专利名称：(s)-4-溴-1,3-丁二醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物(S)-4-溴-l，3-丁二醇的制备方法。
背景技术：
(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯(n)是合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂 药物阿托伐他汀4丐(Atorvastatin, Lipitor)的关4建手性合成原料 (WO02096915, 2002-12-05)，而其还原产物(S)-4-溴-l,3-丁 二醇(I )作为
(s)-i,2,4-丁三醇作为i性合成子[比如;元菌口素灰绿链霉素和马杜霉素
(Griseoviridin and Madumycin)的合成J. Org. Chem. 1986, 51, 5111-5123] 时往往需要用丙酮、环己酮或3-戊酮等将其1，2-位的两个羟基进行选择性 保护成l,2-缩酮，再将4-位的羟基进行衍生化，而在这一选择性保护1,2-位羟基的过程中不同程度地产生区域选择性异构体2,4-缩酮(Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4883-4886; Can. J. Chem. 1984, 62, 2146-2147; J. Org. Chem. 1984,49,2834-2837),而2,4-缩酮异构体很难从产物中除去，给后继反应 带来不便。由于(S)4-溴-l,3-丁二醇(I )的4-位溴原子的存在，在其羟基衍 生化过程中避免了如(S)-l,2,4-丁三醇产生异构体的问题，大大提高了选择 性及实用性，为手性合成提供了一种新颖与实用的手性合成子。但是通过 系统文献检索只见(S)4-溴-l,孓丁二醇(I )的CAS号而未见有文献报道I 的合成方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种(S)-4-溴-l,3-丁二醇的制备方法。
本发明所提供的用于制备(S)-4-溴-l,3-丁二醇的技术方案如下。
以式II所示的(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯为原料，在MgCl2存在下用KBH 对其进行还原而制得式I所示的(S)-4-溴-l,3-丁二醇，该化学反应式为<formula>formula see original document page 4</formula>
式II中的R为曱基或乙基。
在上述本发明中，(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯(II)与KBH4的投料摩尔比为 l:卜2;(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯(II)与MgCh的投料摩尔比为1:1 2。当KBH4 与MgCl2的投料量小于一倍量时，易造成原料反应不完全，当其用量大于 两倍量时则造成不必要的浪费。
本发明是在有机溶剂中进行的，适合本发明的有才几溶剂选自四氢呋 喊、乙醚、叔丁基曱醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甘醇二曱醚、二曱亚 砜、曱苯或上述溶剂的混合物，优选四氢呋喃。
本发明中的反应温度可以为0。C到66。C之间。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任
何限制。
装有电磁搅拌、温度计及回流冷凝管的15 Oml三颈瓶中依次加入4Oml 四氢呋喃、1.35g KBH4、 2.25g氯化《美，氮气保护下油浴加热回流2小时 后冷至室温，滴加入5.0g(S)-4-溴-3-轻基丁酸乙酉旨(n , 11=乙基)，约5分 钟滴完，继续反应40分钟后换水水浴冷至内温5 1(TC,小心加入30ml 饱和食盐水淬灭反应，用3x50ml乙酸乙酯萃取，有机层合并后经无水 MgS04干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析得到5.68g浅黄色油状产物 I [[a]2D4=-18.40, (c=2，曱基OH); 1H-NMR(CDC13, 400MHZ): 1.80(2H， m), 2國98(2H， s), 3.48(2H, dd), 3.88(2H， m), 4.05(1H, m); ESI-MS m/z: [m+2]+ 171]。
实施例1
实施例2
在装有电》兹搅拌、温度计及回流冷凑是管的250ml三颈弁瓦中依次加入 80ml四氬呔喃、3.23g KBH4、 5.40g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流2 小时后冷至室温，滴加入lO.Og (S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯(n , 11=乙基)， 约5分钟滴完，继续反应40分钟后换冰水浴冷至内温5 10°C,小心加入 50ml饱和食盐水淬灭反应，用3 x 100ml乙酸乙酯萃取，有机层合并后经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂得到7.40g无色透明油状产物I 。
实施例3
在装有电》兹搅拌、温度计及回流冷,疑管的250ml三颈并瓦中依次加入 120ml四氢呋喃、4.04gKBH4、 6.75g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流2 小时后冷至室温，滴加入lO.Og (S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯(n , 11=乙基)， 约5分钟滴完，继续反应40分钟后换冰水浴冷至内温5 10°C,小心加入 70ml饱和食盐水淬灭反应，用3 x 120ml乙酸乙酯萃取，有机层合并后经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂得到7.20g无色透明油状产物I 。
实施例4
在装有电^f兹搅拌、溫度计及回流冷卩疑管的250ml三颈j瓶中依次加入 80ml四氢呋喃、2.69gKBH4、 4.50g氯化镁及5.0g (S)-4-澳-3-羟基丁酸乙 酯(II， 11=乙基)，氮气保护下油浴加热至66°C , 2小时后换冰水浴冷至内 温5 10。C,小心加入50ml饱和食盐水淬灭反应，用3xl00ml乙酸乙酯 萃取，有机层合并后经无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂得到3.44g无色透 明油状产物I。
实施例5
在装有电》兹搅拌、温度计及回流冷凝管的150ml三颈瓶中依次加入 60ml四氲呋喃、1.95g KBH4、 3.26g氯化^:,氮气保护下油浴加热回流2 小时后冷至10。C,滴加入4.50g (S)-4-溴-3-羟基丁酸甲酯(H , R^曱基)， 约3分钟滴完，继续反应30分钟后小心加入70ml饱和食盐水淬灭反应，
用3 x 120ml乙酸乙酯萃取，有机层合并后经无水MgS04干燥，减压蒸除 溶剂后经硅胶柱层析得2.74g无色透明油状产物I 。
权利要求
1. (S)-4-溴-1，3-丁二醇的制备方法，其特征在于，在MgCl2的存在下，用KBH4还原(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯，制得(S)-4-溴-1，3-丁二醇；其中:R＝甲基或乙基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述的(S)-4-溴-3-羟基丁酸 酯与KBH4的投料摩尔比为1:1~2。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯(n) 与MgCl2的投料摩尔比为1:1 2。
4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述的还原反 应在有机溶剂中进行，该有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、；k丁基曱醚、 异丙醚、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、二曱亚砜、曱苯或上述任意种溶 剂的混合物。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述的有机溶剂是四氢呋喃。
6. 根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述还原反应 的温度控制在(TC到66°C。
全文摘要
本发明提供一种(S)-4-溴-1，3-丁二醇的制备方法，(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯在MgCl<sub>2</sub>的存在下，用KBH<sub>4</sub>进行还原，制得(S)-4-溴-1，3-丁二醇。
文档编号C07C29/00GK101381281SQ20071004555
公开日2009年3月11日 申请日期2007年9月3日 优先权日2007年9月3日
发明者张椿年, 张福利, 邱友春 申请人:上海医药工业研究院