专利名称：手性塞克硝唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种R(-)-塞克硝唑和S(-)-塞克硝唑的合成方法。
背景技术：
塞克硝唑(secnidazole， 1)，化学名1- (2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 [1]，是甲硝唑、替硝唑的同系物，为一新型的抗厌氧菌和抗滴虫药物。最早 由Charles C等人于1965年制备，并且在法国申请了该化合物及其制备的专 利。塞克硝唑首先由法国公司Rhone-Poulene Roror开发，于1980年申请并 获准在瑞士上市，用于治疗厌氧菌的感染，现已在多个国家上市。在塞克 硝唑的分子中存在一个手性碳原子，目前临床上应用的塞克硝唑都是它的 外消旋体。药物的构型直接关系到药物的药理作用、临床效果和毒副作用。 为此，人们对手性塞克硝唑的制备进行了研究。如2003年上海有机所林国 强院士等人成功地用一种酶拆分的方法得到了塞克硝唑的单一对映体。
鉴于手性药物越来越受到人们的重视，把外消旋体开发为手性已成为 研制新药的重要方面之一，所以，开展光学活性塞克硝唑的合成方法的研 究具有较大的理论价值和实际应用意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性塞克硝唑的合成方法，实现光学活性塞 克硝唑的合成。
本发明是这样来实现的，其方法步聚为(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑 与乙酸氯甲酯反应，得到3N被保护的中间体l-乙酰氧甲基-2_甲基-4-硝基 咪唑；(2)由R(-)-1.2-丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫 酸酯,再经氧化后得R(-)-环丙硫酸酯；(3)将1-乙酰氧甲基-2-甲基_4-
硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3~7小时，最后在酸性 条件下水解2~6小时得到R(-)-塞克硝唑(la)。同样方法合成S(-)-塞克 硝唑(lb)。
本发明的优点是1、首次采用手性环丙硫酸酯作为烃基化试剂，合成
了手性塞克硝唑；2、对咪唑环中3-N原子采取了保护措施，减少了副产物 的生成、提高了产率和产物的纯度；3、反应条件温和，适合工业法大生产。
具体实施方式
本发明按照如下方法步骤实现
(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应，得到3N被保护的中
间体1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑；(2)由R(-)-1.2-丙二醇与氯化
亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(-)-环丙硫酸
酯；(3)将l-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机
溶剂中回流反应3~7小时，最后在酸性条件下水解2~6小时得到R(-)-塞
克硝唑(la)。同样方法合成S(-)-塞克硝唑(lb)。
实验方法
(1) 乙酸氯甲酯的合成
在三颈瓶中加入多聚甲醛(42.0 g， 1.4 mol)和无水氯化锌(3.0 g)，滴加乙 酰氯(152.0g， 1.4moD，控制反应温度50。C 56。C。滴完后，加热，保持 反应液的温度为50。C 56。C，反应6h。停止反应冷却至室温，将反应液 用H2O(100mLx3)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，分馏，收集115"C 116 'C馏分，产物为无色透明液体(112.4g，74yo)。
(2) l-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(3):
将2-甲基-5-硝基咪唑(2.0 g, 16.0 mmol)，研细的无水碳酸钾(3.2 g,
23.0 mmol), TBAB(O.l g， 0.3 mmol)，丙酮(30 mL)加入到三颈瓶中，将2 (4.3 g, 55.0 mmol)与丙酮(20 mL)混合均匀后，在常温、搅拌条件下缓慢滴加到 反应瓶中。滴加完毕后，加热保持反应液温度为30 70"C，反应10 50h。 冷却后，滤去白色碳酸钾粉末，得清亮的淡黄色溶液，蒸去溶剂，得黄色 粘稠物。用乙醚作溶剂重结晶，得到白色固体(产率60 85%)。
(3) R (-)-环丙亚硫酸酯(4a)的合成
于冰盐浴、搅拌条件下将二氯亚砜(40.0 g， 0.3mol)和二氯甲烷(40mL) 滴加至R(-)-l ， 2—丙二醇(20.0 g, 0.3 mol)和二氯甲烷(72 mL)混合液中。控 制滴加速度以保持反应液温度0 "C以下。滴加完毕后在冰盐浴条件下继续 反应30min后，撤去冰盐浴，加热使反应液回流40 min左右(尽量赶出反 应过程中产生的HC1)。待冷却至室温后，分别用150mLH20、 150 mL饱 和NaHC03水溶液、150mLH2O洗涤反应液。用无水MgS04干燥。过滤， 旋去溶剂，减压蒸馏，收集4(TC(5mmHg)馏分，产物为无色透明液体(25.3 g， 80.0%)。
(4) R (-) -环丙硫酸酯(5a)的合成
将RuCl3.3H20(130.0 mg， 0.5 mmol)在搅拌下加入到4a(12.2 g, 0.1 mol) 和CCU(IOO mL)、 CH3CN(100 mLl)的混合液中，在10 40。C的温度下，滴 加NaI04(42.8 g， 0.2mol)和150mL水的溶液，滴完后，再反应0.5~2 h。 用400 mL乙醚萃取，有机层分别用400 mL水、400 mL饱和NaHC03水溶 液、400mL饱和NaCl水溶液依次洗涤，无水MgS04干燥，过滤后，常压 蒸去有机溶剂，再减压蒸馏，收集50 °C (lmmHg)馏分，产物为无色液 体(产率70~85%)。
(5) S (+)-环丙亚硫酸酯(4b)的合成
于冰盐浴、搅拌条件下将二氯亚砜(40.0 g， 0.3mol)和二氯甲烷(40mL) 滴加至S(-)-l, 2—丙二醇(20.0 g， 0.3 mol)和二氯甲垸(72 mL)混合液中。控制 滴加速度以保持反应液温度0 'C以下。滴加完毕后在冰盐浴条件下继续反 应30min后，撤去冰盐浴，加热使反应液回流40 min左右(尽量赶出反应 过程中产生的HC1)。待冷却至室温后，分别用150mLH20、 150mL饱和 NaHC03水溶液、150mLH2O洗涤反应液。用无水MgS04干燥。过滤，旋 去溶剂，减压蒸馏，收集40 'C(5mmHg)馏分，产物为无色透明液体(13.0 g， 82.0%)。
(6) S (+)-环丙硫酸酯(5b)的合成
将RuCl3'3H20(130.0 mg， 0.5 mmol)在搅拌下加入到4b(12.2 g, 0.1 mol) 和CC14(100 mL)、 CH3CN(100 mLl)的混合液中，在10 40。C的温度下，滴 加NaI04(42.8 g， 0.2mol)和150mL水的溶液，滴完后，再反应0.5 2h。 用400 mL乙醚萃取，有机层分别用400 mL水、400 mL饱和NaHC03水溶 液、400mL饱和NaCl水溶液依次洗涤，无水MgS04干燥，过滤后，常压 蒸去有机溶剂，再减压蒸馏，收集50 °C (lmmHg)馏分，产物为无色液 体(产率70~86%)。
(7) R-(-)-塞克硝唑(la)的合成
将3(8.0 g， 40.0mmo1)溶解于甲苯(20mL)中，搅拌，加热至110 °C 时(甲苯回流)，开始滴加5a(6.6g, 48.0mmol)和甲苯(10mL)混合液，加完 后，回流条件下继续反应2~8 h。冷却后，加入100 mL水和一定量的缓冲 液，保持温度为10~40 。C的状态下，水解2 5h。用乙酸乙酯(100mLx3) 萃取水溶液中的2-甲基-5-硝基咪唑，然后将水解液用氨水调节pH值为 7~10，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并酯层，无水MgS04干燥，过滤后，
常压蒸去有机溶剂，得到粗产物，用有机溶剂重结晶，得到白色晶体(产率
30~45 %)
(8) S-(+)-塞克硝唑(lb)的合成
将3(8.0 g， 40.0mmo1)溶解于甲苯(20mL)中，搅拌，加热至110 °C 时(甲苯回流)，开始滴加5b(6.6g, 48.0mmol)和甲苯(10mL)混合液，加完 后，回流条件下继续反应2~8 h。冷却后，加入100mL水和一定量的缓冲 液，保持温度为10~40 。C的状态下，水解2 5h。用乙酸乙酯(100m!X3) 萃取水溶液中的2_甲基-5-硝基咪唑，然后将水解液用氨水调节pH值为 7~10，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并酯层，无水MgS04干燥，过滤后， 常压蒸去有机溶剂，得到粗产物，用有机溶剂重结晶，得到白色晶体(产率 30~45 %),
权利要求
1、一种手性塞克硝唑的合成方法，其特征是方法步骤如下(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应，得到3N被保护的中间体1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑；(2)由R(-)-1.2-丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(-)-环丙硫酸酯；(3)将1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3～7小时，最后在酸性条件下水解2～6小时得到R(-)-塞克硝唑。
全文摘要
一种手性塞克硝唑的合成方法，方法步骤如下(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应；(2)由R(-)-1，2-丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(-)-环丙硫酸酯；(3)将1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3～7小时，最后在酸性条件下水解2～6小时得到R(-)-塞克硝唑。其优点是1.首次采用手性环丙硫酸酯作为烃基化试剂，合成了手性塞克硝唑；2.对咪唑环中3-N原子采取了保护措施，减少了副产物的生成、提高了产率和产物的纯度；3.反应条件温和，适合工业法大生产。
文档编号C07D233/00GK101108828SQ20071007026
公开日2008年1月23日 申请日期2007年7月30日 优先权日2007年7月30日
发明者于俊杰, 李小松, 森 林, 贾蕗路 申请人:南昌大学