专利名称：一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(4i -Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环斗乙酸叔丁酯 制备方法。
技术背景他汀类药物是目前最畅销的降血脂药物，他汀类药物的调脂作用主要表现为 其对胆固醇生物合成过程中的限速酶(3-羟基-3-甲基辅酶A (HMG-CoA)还原 酶)，它减少细胞内的游离胆固醇，加速循环中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒(IDL) 和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最终降低血清中总胆固醇和LDL的水平。 他汀类药物有个共同的手性Ac5-二羟基羧酸酯或者其闭环内酯的结构。 (4i -Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(9)是他汀药物合成中， 一个重要的手性A^-二羟基羧酸酯类中间体。它可以通过氧化生成(4i -Cis)-6-醛 基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酉旨(Radl， S. Co附附ww'ca"ora 2003， 33， 2275)，或转化成磺酸酯后与腈化钠反应生成另一个重要中间体 (4R-Cis)-6-腈甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(Brower, P. L et al. 化加/^&0"丄饥1992,33,2279)。在已报道的合成方法中，主要采用金属配体钌 不对称催化还原相应的酮(Beck, G. et al. S戸Ae^ 1995, 8, 1014)和以手性的化合 物(Wess, G. et al. r"ra/ ^/raw 1990, 31, 2545)为起始原料两种不同路线，其中 在不对称催化还原路线中，还原产物^值不高；在以问-4-氯-3-羟基丁酸乙酯 (Thottathii, J. K. et al. US5278313, 1994)为手性的起始原料的制备路线中，反应条 件苛刻。另外两种路线都用到了价格高贵、易燃、易爆的三乙基硼或甲氧基二 乙基硼，生产环境不够友好；并且反应需在超低温(小于-60。C)，所以工业化生 产成本高，不利于大规模工业化生产。 发明内容本发明的目的是提供一种(47 -Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。方法的步骤如下1)以消旋环氧氯丙垸为原料，在路易斯酸的催化下，与芳基甲醇反应得到 消旋的l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋环氧氯丙烷与芳基甲醇、路易斯酸的摩 尔比为1: 0.2~10: 0細~0.2，反应温度为50。C 100。C;或者以消旋3-芳甲氧基-l，2-环氧丙烷为原料，在DMF或DMSO极性溶剂中
与氯化铵反应生成消旋的l-(芳甲氧萄-3-氯-2-丙醇，环氧氯丙烷与芳基甲醇的 摩尔比为1:0.1~5，消旋3-芳甲氧基-l,2-环氧丙烷与氯化铵的摩尔比为1:0.8~5， 在反应温度4(TC 100。C;2) 在正己烷、异丙醚或乙腈溶剂中，加入消旋l-芳甲氧基-3-氯-l,2-丙二醇、 乙酸乙烯酯和酶，在反应温度20 °C~50 °C下，搅拌反应0.5 300小时，制得 (R)-H芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋l-芳甲氧基-3-氯-l，2-丙二醇与乙酸乙烯酯的 摩尔比为1:0.5~20，酶的用量为每克酶催化反应0.1 1000 mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；3) (R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在垸基醇的水溶液中，与腈化钠反应得到 (S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈；反应温度2(TC 8(TC，垸基醇与水的体积比为 1:0.01~100， (R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1:0.9 10;或者(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在DMF或DMSO的极性溶剂中与氰化 钠反应生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度40。C 1(KTC， (R)-l-(芳甲氧 基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1:0.9 1:10;4) (S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷反应得到羟基保护的 (S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度在-15 4(TC; (S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁 腈与三甲基氯硅垸的摩尔比为1:0.9 1:2;然后，羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，在反应温度1(M0(TC，与 用酸活化的锌，溴甲基叔丁烷反应，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羟基-3-氧代-已酸叔 丁酯，其中羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与锌的摩尔比为 1:W0:1 10;5) (S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酯在烷基醇或烷基醇的水溶液中与 硼氢化钠反应2 10小时，得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基已酸叔丁酯。反应温 度在-10°C~20°C， (S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酯与硼氢化钠的摩尔比 为l:0.5 3,0;6) (5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羟基已酸叔丁酯，与二甲氧基丙垸反应2~24小时， 生成(4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；反应温度0 °C~50 °C， (5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羟基已酸叔丁酯与二甲氧基丙烷的摩尔比为 1:0.5 10;7) (4/0-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在有机溶剂中， 0.2~3 mol/L有机酸水溶液或无机酸水溶液，搅拌1 100小时，得到高对映体和 非对映体过量的(4/ -Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，反
应温度在0 °c 50 °c;有机溶剂与有机酸水溶液或无机酸水溶液的体积比为1:0.1 5;8)高对映体和非对映体过量的(4及-Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六 环-4-乙酸叔丁酯，在反应温度20 °C 50 。C， 8atm 30atm压力下，Pb/C催化加 氢，反应2~40小时，得到(4及-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。所述的步骤l)中芳基甲醇为对甲基苯甲醇或苯甲醇；3-芳甲氧基-l,2-环氧丙 烷为3-苯甲氧基-l,2-环氧丙烷或3-(4-甲基苯甲氧基)-l，2-环氧丙烷。所述的步骤2)中消旋l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇为消旋l-苯甲氧基-3-氯-2-丙 醇或消旋l-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇。所述的步骤3沖(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇为(R)-l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇 或(r)- 1 _(4-甲基苯甲氧基)-3 -氯-2-丙醇。所述的步骤4)中(S)斗(芳甲氧基)-3-羟基丁腈为(S)-4-苯甲氧基-3-羟基丁腈 或(S)-4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羟基丁腈。所述的步骤5)中的烷基醇的水溶液的比例为，烷基醇:水二l:O.l ~4;烷基 醇为甲醇、乙醇、异丙醇，丙醇和丁醇；(S)-6-芳甲氧基-5-羟基-3-氧代-已酸叔 丁酯为(S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯或(S)-6-(4-甲基苯甲氧基)-5-羟 基-3-氧代-已酸叔丁酯。所述的步骤6)中(5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羟基已酸叔丁酯为(5S)-6-苯甲氧基 -3，5-二羟基已酸叔丁酯或(5S)-6-(4-对甲基苯甲氧基)-3,5-二羟基已酸叔丁酯。所述的步骤7)中的酸为乙酸，盐酸，对甲苯磺酸；(4i )-6-芳甲氧基-2，2-二 甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为(4及>6-苯甲氧基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯或(4i )-6-4-(甲基苯甲氧基)-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。所述的步骤8)中的有机溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯、丙酮。本发明采用廉价消旋的环氧氯丙烷为起始原料，经过两步反应得到消旋 l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇。然后用脂肪酶催化转酯化拆分1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇得到高光学纯度的(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，再经过羟基保护，与溴乙 酸叔丁酯縮合，生成(S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV)。 (S)-6-芳甲基 -5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV)在硼氢化钠作用下不对称还原得到(5S)-6-芳甲氧 基-3,5-二羟基已酸叔丁酯(V); (5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基已酸叔丁酯(V)与二甲 氧基丙烷反应生成(4R)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI) 后，在酸作用下，不对称水解得到高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧
基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII);最后(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII)脱苄得到高对映体和非对映体过量的 (4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(Vin)。整个反应过程中C5的手性中心通过酶拆分的方法引入，反应条件温和，对 映体选择性高。第二个C3上的手性中心通过在醇溶液中硼氢化钠作用下不对称 还原得到高非对映体过量值的(5S)-6-芳甲氧基-3,5二羟基已酸叔丁酯(V)，然后 通过酸作用下，不对称水解得到高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基 -2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(￥11)。这种硼氢化钠诱导，酸水解方法 制备第二个中心的方法，没有涉及低温和高贵、易燃、易爆的三乙基硼或甲氧 基二乙基硼。本发明提供了一种合成(47 -Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l，3-二氧六环 -4-乙酸叔丁酯，该方法反应条件温和，对设备要求低，环境友好，成本低，适 合大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明所述的酶为商品酶比如来源于Candida rugoso,Candida cylindracea, pseudomonas cepacia, Pseudomonas SP. (sigma 公司 )、 Rhizopus delemar,Chromobacterium viscosum， Rhizopus niveus, Arthrobacter sp. Aspergillus niger，Aspergillus oryzae,Candida Antarctica, Candida lipolytica, Candida utilis, Mucor javanicus, Rhizopus miehei (Fluka公司),Alcaligenes sp., Pseduomonas stutzeri (meito sangyo公司)以及Phizopus arrhizus (Roche Mol. Biochemical公司) 等具有高选择性催化能力的纯酶或固定化酶。操作流程如下<formula>formula see original document page 8</formula>
实施例11) l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(I-a)向100 mL的三口烧瓶,依次加入108 g (1 mol)苯甲醇,2.0三乙基硼.乙醚，加热 到55。C,缓慢滴加23.0 g (0.25 mol)消旋环氧氯丙垸，30 min后滴加结束，继 续搅拌7小时，气相检测环氧氯丙垸反应完成后，15mL饱和碳酸氢钠中和，加 入水20mL，然后用50x2mL乙酸乙酯萃取。有机层分离，无水硫酸钠干燥，减 压蒸馏后，得到40.0g无色油状物l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(I-a)，收率80%。 & 丽R (400 MHz, CDC13):S 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 4.07 (m, 1H)， 3.48 3.57 (m， 2H), 2.52~2.63 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);2) l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(n-a)向500 mL异丙醚中，先后加入30.0 g (150 mmol) l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇 (I-a)， 0.1 g脂肪酶Artgribacter sp.和300 mmol乙酸乙烯酯，放入40 。C摇床 搅拌48h。酶过滤，用乙酸乙酯清洗两次，滤液减压蒸馏。得到的油状物用硅胶 柱分离，洗脱液用乙酸乙酯-正己烷(1:4)，得到目标产物13.8g，产率46.0%。 ee值大于98.0%， [ag^2.0 (c 2.0, CHC13)。3) (5>3-羟基-4-苄氧基丁腈(ni-a)向250mL的三口烧瓶中，加入19.0g(80mmol)(i )-l-苄氧基-3-氯-2-丙醇2, 40mL无水乙醇，缓慢滴加15.6g30。/。的氰化钠溶液，30min后滴加结束。反应 混合物在25。C下，搅拌10h。 TLC检测反应结束后,减压蒸馏，蒸去乙醇，然后加 入30 g水和100 mL乙醚。有机层分离，无水硫酸镁干燥，蒸馏脱去溶剂后得到15.4 g无色液体CS)-3-羟基4-苄氧基丁腈(m-a)，产率91%。 iHNMR (400 MHz， CDC13) & 7.26~7.35 (m， 5H)， 4.62 (dd, 7=23.2， 12.0 Hz, 2H), 3.78 (dd, J^11.6 Hz, 3.2 Hz， 1H), 3.46 (dd, /=11,6， 6.0 Hz, 1H), 3.16~3.20 (m， 1H), 2.78 2.80 (m, 1H); 2.62 (dd， ■7=4.8， 2.4 Hz， 1H).4) (S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV-a)向250 mL的三口烧瓶，加入30mL四氢呋喃，9.5 g (50 mmol) 3-羟基-4-节 氧基丁腈(m-a)， 6.1g(60mmol)三乙胺，冰浴冷却，在0 10 。C下滴加5.8 g (55 mmol)三甲基氯硅烷和10 mL四氢呋喃，40min后滴完。反应混合物缓慢升至室 温，继续搅拌12 h。 TLC检测反应结束后，滴加10%氯化铵水溶液20 mL。 加入100 mL乙酸乙酯萃取，有机层分离，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后得 到12.9g(S)-3-三甲基硅氧基-4-苄氧基丁腈，产率96%。常温下，向250mL的三口烧瓶，加入60mL四氢呋喃，7.8 g(120mmol)
锌粉，76mg， (0.8mmol)甲基磺酸，加热回流15 min。 缓慢滴加14.5 g (80 mmol)溴乙酸叔丁酯，然后滴加9.8 g (37.1 mmol) 3-三甲基硅氧基-4-苄氧基丁腈 和150 mL四氢呋喃的混合液，1 h后滴加结束,继续搅拌40 min。 TLC检测反 应结束后，冷却到0 。C，滴加10% HC1 (40 mL)，搅拌1 h。加入100 mL乙酸乙 酯萃取，分离有机层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂得10 g油状物(S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酉旨(IV-a)，产率81%， ee值98.0%。 & NMR (400 MHz, CDC13) J: 7.27~7.36 (m, 5 H)， 4.54 (s, 2 H), 4.27-4.29 (m, 1 H)， 3.43 3.51(m, 2 H)， 3.38 (s, 2 H)， 2.卯(br， s， 1 H), 2.75(d， J=5.6 Hz， 2 H), 1.46 (s, 9 H)。5) (5S)-6-苯甲氧基-3，5-二羟基已酸叔丁酯(V-a)向250 mL的三口烧瓶中分别加入60 mL乙醇水溶液溶液(Me0H/H2O3:l)， (S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-羰基-已酸叔丁酯(IV-a)10 g (32.5 mmol)。控制温度-5 。C，缓慢滴加含1.33 g (34.0 mm0l)NaBH4的水溶液，滴加结束后，反应3h后， 滴加稀盐酸至弱酸性，加入NaHC03中和。加入乙酸乙酯萃取，有机相分离， 无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂后得到9.6 g油状物(5S)-6-苯甲氧基-3,5-二羟 基已酸叔丁酯(V-a)，收率95%，两个非对映体比例drs^3.1:l。6) (4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI-a)向100 mL的三口烧瓶中分别加入9 g (29.0 mmol) (5S)-6-苯甲氧基-3,5-二羟 基已酸叔厂酯(V-a), 20 mL 2，2-二甲氧基丙垸。常温下，搅拌4小时。加入饱 和NaHC03水溶液中和。加入50 mL乙酸乙酯萃取次，有机相分离，无水硫酸 钠干燥，减压蒸去溶剂后得到油状物9.7 g (4i )-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l，3-二氧 六环-4-乙酸叔丁酯(VII-a)，收率95%， drs:a=3.1:l。7) (4i -Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII曙a)向100 mL的三口烧瓶中分别加入7,0 g (20. mmol) (4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲 基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI-a)， 10mL3MHCl水溶液，15 mL 二氯甲烷。 控制温度40。C，搅拌20小时。加入NaHC03中和，50ml二氯甲烷萃取，有 机相分离，合并，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，乙酸乙酯/正己垸(l:4)过 柱，得到油状物4.2g(4i -Cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 (VII-a)，收率60.0 % ， de值97%。 NMR (400 MHz, CDC13) 3 7.26~7.38 (m, 5H), 4.58 (m, 2H), 4.25~4.30 (m, 1H)， 4.08~4.13 (m， 1H)， 3.51 (dd, J=15.0 Hz， 6.0 Hz， 1H)， 3.38 (dd, J=15.0 Hz， 4.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=15.6 Hz, 7.2 Hz， 1H), 2.31 (dd， J=16.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.61(dt, J=12.8 Hz， 2.8 Hz, 1H)， 1.46 (s， 3H), 1.43 (s, 9H)， 1.38 (s, 3H)， 1.25 (m, 1H).8) (4及-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VIII-a)向250 mL的高压釜中分别加入4.0 g (11.4 mmol) (4/ -(^)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(Vn-a)1 gPb/C(10%)， 50 mL乙酸乙酯。控 制温度3(TC，氢气压力9atm搅拌35小时。过滤，减压蒸去溶剂后，得到油状 物2.9 g(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(Vni-a)，收率 95 %， de值为97%。 9.0 (c 2, CHC13); IR (film): 1731， 1154;H NMR (400MHz, CDC13): S 4.23~4.30 (m, 1 H), 3,96~4.01 (m， 1H), 3.60 (dd, J=11.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=11.6 Hz, 6.4 Hz, IH)， 2.45 (dd， J=15.2 Hz, 6.8 Hz, IH)， 2.32 (dd， J=15.2 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 2.02 (brs, IH), 1.45~1.49 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 9H): 1.36 (s， 3 H), 1.31 (d， J=12.4 Hz, IH). 实施例21) l-对甲基苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(I-b)向500 mL的三口烧瓶，依次加入61.0 g (0.5 mol)对甲基苯甲醇，30 % w/w 氢氧化钠水溶液(200 mL)， 3.0 g (9.4 mmol)四丁基溴化铵，在常温下搅拌10 min。 冷却到到5 °C，缓慢滴加92.0 g (1 mol)环氧氯丙烷，滴加50 min。反应混合物在 5~10°C下搅拌24小时。气相检测对甲基苯甲醇反应完全后，加入二氯甲烷 (2x100 mL)萃取。有机层合并，滴加烯盐酸，饱和碳酸氢钠中和后，有机层分 离，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后，得到76.5§无色液体3-对甲基苯甲氧基-1,2-环氧丙垸，产率86%。向250 mL的三口烧瓶，依次加入71.2 g (400 mmol) 3-对甲基苯甲氧基-1,2-环氧丙垸，60mL二甲基亚砜，42.8 g (800 mmol)无水氯化铵。反应混合物在 90。C下，搅拌6h。 TLC跟踪检测反应结束后，加入60mL水，乙酸乙酯(2x100 mL)萃取。有机相合并，无水硫酸镁干燥，馏去溶剂后得到77.04 gl-对甲基苯甲 氧基-3-氯-2-丙醇(I-b),产率90%。2) (R)-l-对甲基苯甲氧基-3-氯-l，2-丙二醇(II-b)向500 mL乙腈中，先后加入43.0 g (200 mmol) l-对甲基苯甲氧基-3-氯-2-丙 醇(I-b)， 0.8 g脂肪酶Alcaligenes和200 mmol乙酸乙烯酯，放入20 。C摇床搅 拌2h。酶过滤，用乙酸乙酯清洗两次，滤液减压蒸馏。得到的油状物用硅胶柱 分离，洗脱液用乙酸乙酯-正己垸(1:4)，得到20.6 g (11)-1-对甲基苯甲氧基-3-氯隱l，2-丙二醇(II-b)，产率48.0%。 ee值大于989.0%， [^°=1.8 (c 2.0, CHC13)。 &画R (400 Hz， CDC13): S 7.25 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 6.89 (d， J= 8.4 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H)， 3.96 3.99 (m， IH), 3.57 3.65 (m, 2 H), 3.55 (d, J=5.2 Hz， 2 H), 3.00 (s, 3
H)， 2.56 (br s， 1H)。3) (S)-4-甲基苯甲氧基-3-羟基-丁腈(III-b)将200 mL乙醇水溶液(EtOH/H204:l)与25.7 g (120 mmol) (R)-l-对甲基苯甲 氧基-3-氯-l,2-丙二醇(n-b)， l.Og四丁基溴化铵混合搅拌。然后缓慢滴加23.5 mL， 30%NaCN ，控制反应温度2(TC，搅拌24小时，反应结束后，用乙酸乙 酯(2x100 mL)萃取，有机相合并，水洗至中性，有机层用硫酸镁干燥，减压蒸 馏，得到22.0g油状的产物(S)-4-甲基苯甲氧基-3-羟基-丁腈(m-b)，产率90%。 ee值99.0 %。 -2.7 (c 3.0, CHC13); IR (film): 3445, 2920, 2253, 1745 cm-1; !HNMR (400 MHz, CDC13):S 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz), 4.52 (s, 2H), 4.07 (m, 1 H), 3.48 3.57 (m, 2 H)， 2.52~2.63 (m, 2 H)， 2.35 (s, 3H)。4) (S)-6-对甲基苄氧基-5-羟基-3-氧代-已酸叔丁酯(IV-b) 向250mL的三口烧瓶，加入lOOmL四氢呋喃，16.4 g (80 mmol) (S)-4-甲基苯甲氧基-3-羟基-丁腈(III-b)， 9.0 g (90 mmol)三乙胺，冰浴冷却，控制温度20。C， 滴力B9.2g(84mmol)三甲基氯硅烷和50mL四氢呋喃混合液，50min后滴完。缓 慢升至室温，继续搅拌12小时。TLC检测显示反应结束后，滴加10n/。40mL氯化 铵溶液中和。150mL乙酸乙酯萃取，有机层分离，干燥，减压蒸去溶剂，得到 21.0 g无色油状物(S)-3-三甲基硅氧基-4-对甲基苄氧基丁腈，产率95%。常温下，向250mL的三口烧瓶，加入60mL四氢呋喃，11.7 g (180 mmol)锌 粉，8 mg (0.8 mmol)甲基磺酸。加热回流，15 min。缓慢滴加18.0g (100 mmol) 溴乙酸叔丁酯，13.8g (50 mmol) 3-三甲基硅氧基-4-对甲基苯甲氧基丁腈和60 mL 四氢呋喃的混合液lh后滴加结束，继续搅拌4 h。 TLC检测显示反应结束后，冷 却到20。C，滴加3MHCl(100ml)，搅拌1小时。加入乙酸乙酯(100x2 mL)萃取， 饱和碳酸氢钠中和后，有机层分离，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，过柱(乙酸乙 酯-正己烷，l:4)得至Ul9.6 g无色油状物(S)-6-对甲基苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔 丁酯(IV國b)，收率80 %。 IR (film): 3442, 3063， 2978, 2926, 1733; & NMR (400 画z， CDC13): 5 7.23 (d, J= 8.0 Hz， 2H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.41 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.97 (brs， 1H), 2.75 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)， 1.47 (s, 9H);5) (3R,5S)-6-对甲基苄氧基-3，5-二羟基已酸叔丁酯(V-b)向250 mL的三口烧瓶中分别加入60 mL异丙醇水溶液0Pr0H/H2O6:l), 原料10 g (30.9 mmol).控制温度-10 °C， 缓慢滴加含1.33 g (34 mmol) NaBH4的水溶液，滴加结束后，反应3h后，滴加稀盐酸至弱酸性，加入NaHC03中和。
加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得 到油状物9.70g，收率95 %，非对映体比例^:&=4.5:1。 IR(film):3445， 1731, 1153;丽R (400 MHz, CDC13): 3 7.23 (d， J=8.4 Hz， 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 2H)， 4.51 (s, 2H), 4,23 4.29 (m， 1H)， 4.06~4.12 (m, 1H), 3.61， 3.90 (brs, 1H), 3.46~3.51 (m, 1H), 3.37~3.43 (m, 1H), 2.11， 3.05 (brs, 1H), 2.42 (d， J=6.4 Hz, 2H), 2.35 (s， 3H)， 1,64 (dt, J=16.0， 4.8 Hz)， 1.46 (s， 9H)。6) (4/ )-6-对甲基苄氧基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI-b)100 mL的三口烧瓶中分别加入6.5g (20 mmol) (5S)-6-对甲基苄氧基-3，5-二羟基 已酸叔丁酯(V-b)， 20mL2,2-二甲氧基丙垸，0.3g樟脑磺酸。常温下，搅拌4h。 加入饱和5mLNaHC03水溶液中和。加入50 mL乙酸乙酯萃取，有机相分离， 无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得到6.9 g油状物(4i )-6-对甲基苄氧基-2,2-二 甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI-b)，收率95.0%， drs:a=4.5:l。7) (4i -Cis)-6-对甲基苄氧基-2,2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII-b)向100 mL的三口烧瓶中分别加入8§(21.91!111101)(4/ )-6-对甲基苄氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI-b)，10mL0.20M对甲基苯磺酸水溶液， 15 mL甲苯。常温下，搅拌10小时。加入NaHC03中和。加入50mL二氯甲 烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯/正己烷(l:4) 过柱，得到5.6 g油状物(4i -Cis)-6-对甲基苄氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙 酸叔丁酯(Vn-b)，收率70%， de值98%。 -6.5 (c 2, CHC13); & NMR (400MHz, CDC13): 5 7.24 (d， J=7.6 Hz, 2H), 7.16 (d， J=7.6 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=23.6 Hz, 12.8 Hz, 2H), 4.25~4.32 (m, 1H)， 4.08~4.14 (m, IH), 3.51 (dd, J=10.0 Hz, 6.0 Hz， IH), 3.38 (dd, J=10.0 Hz， 4.8 Hz, IH)， 2.47 (dd, J=15.6 Hz， 7.2 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2.34 (dd, J=15.2 Hz, 6.0 Hz, IH)， 1.63 (dt， J=12.8 Hz, 2.8 Hz， IH), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (dd， J=24.0 Hz, 12.0 Hz, IH)8) (4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VIII-b)向500mL的高压釜中分别加入5.7g(16mmo1) ， 0.3 gPb/C(10%)， lOOmL 乙酸乙酯。控制温度32X:，氢气压力30atm，搅拌15h。过滤Pb/C，减压蒸去 溶剂，得到3.9 g油状物(4i -Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁 酯(VIII-b)，收率95 %， 98% &。 9.1 (c 2, CHC13); IR (film): 1731， 1154; &NMR (400 MHz, CDC13): 5 4.23 4.30 (m, 1 H), 3.96~4.01 (m, IH), 3.60 (dd, J=11.6 Hz, 3.2 Hz, IH), 3.50 (dd， J=11.6 Hz， 6.4 Hz, IH), 2.45 (dd, J=15.2 Hz， 6.8 Hz, IH), 2,32 (dd, J=15.2 Hz， 6.0 Hz, 1 H)， 2.02 (brs， IH), 1.45~1.49 (m， IH), 1.45 (s, 3H)，1.42 (s, 9H), 1.36 (s， 3 H)， 1.31 (d， J=12.4 Hz， 1H).实施例30S)-3-羟基-4-苄氧基丁腈(ni-a)向250 mL的三口烧瓶中，加入19.0g(80mmol)(/ )-l-苄氧基-3-氯-2-丙醇2， 40 mL 二甲基亚砜，缓慢加入3.9g(80mmo1)固体氰化钠。反应混合物在100。C 下，搅拌10h。 TLC检测反应结束后，减压蒸馏，然后加入30g水和100mL甲苯。 有机层分离，无水硫酸镁干燥，蒸馏脱去溶剂后得到13.8§无色液体(5)-3-羟基-4-苄氧基丁腈(ni-a)，产率90%。 实施例4(4i -cis)-6-芳甲氧基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII-a)向IOO mL的三口烧瓶中分别加入7.0 g (20 mmol) (4i )-6-芳甲氧基-2,2-二甲 基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI-a)(30。/。de)， 10 mL 3 M乙酸水溶液，30 mL 丙酮。控制温度1(TC，搅拌30小时。加入NaHC03中和，50ml二氯甲垸萃取， 有机相分离，合并，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，乙酸乙酯/正己垸(l:4) 过柱，得到油状物4.2g光学纯的(4i -Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII-a)，收率63.0 %, de值97。/0。 实施例5(3R, 5S)-6-对甲基节氧基-3,5-二羟基己酸叔丁酯(V-b)向250 mL的三口烧瓶中分别加入100mL甲醇中，原料20 g (61.8 mmol).控 制温度-10 。C， 缓慢滴加含1.33 g (34 mmol) NaBH4的水溶液，滴加结束后，反 应5h后，滴加稀盐酸至弱酸性，加入NaHC03中和。加入100mL乙酸乙酯萃取， 有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得到油状物19.4g，收率95%， 非对映体比例dr,^3.5:l。
权利要求
1.一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，方法的步骤如下1)以消旋环氧氯丙烷为原料，在路易斯酸的催化下，与芳基甲醇反应得到消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋环氧氯丙烷与芳基甲醇、路易斯酸的摩尔比为1∶0.2～10∶0.001～0.2，反应温度为50℃～100℃；或者以消旋3-芳甲氧基-1，2-环氧丙烷为原料，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜极性溶剂中与氯化铵反应生成消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，环氧氯丙烷与芳基甲醇的摩尔比为1∶0.1～5，消旋3-芳甲氧基-1，2-环氧丙烷与氯化铵的摩尔比为1∶0.8～5，在反应温度40℃～100℃；2)在正己烷、异丙醚或乙腈溶剂中，加入消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇、乙酸乙烯酯和酶，在反应温度20℃～50℃下，搅拌反应0.5～300小时，制得(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇与乙酸乙烯酯的摩尔比为1∶0.5～20，酶的用量为每克酶催化反应0.1～1000mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；3)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇的水溶液中，与腈化钠反应得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈；反应温度20℃～80℃，烷基醇与水的体积比为1∶0.01～100，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1∶0.9～10；或者(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的极性溶剂中与氰化钠反应生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度40℃～100℃，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1∶0.9～1∶10；4)(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷反应得到羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度在-15～40℃；(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶0.9～1∶2；然后，羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，在反应温度10～100℃，与用酸活化的锌，溴甲基叔丁烷反应，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与锌的摩尔比为1∶1～10∶1～10；5)(S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-己酸叔丁酯在烷基醇或烷基醇的水溶液中与硼氢化钠反应2～10小时，得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯。反应温度在-10℃～20℃，(S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-己酸叔丁酯与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～3.0；6)(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯，与二甲氧基丙烷反应2～24小时，生成(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；反应温度0℃～50℃，(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯与二甲氧基丙烷的摩尔比为1∶0.5～10；7)(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在有机溶剂中，0.2～3mol/L有机酸水溶液或无机酸水溶液，搅拌1～100小时，得到高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，反应温度在0℃～50℃；有机溶剂与有机酸水溶液或无机酸水溶液的体积比为1∶0.1～5；8)高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，在反应温度20℃～50℃，8atm～30atm压力下，Pb/C催化加氢，反应2～40小时，得到(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
2. 如权利要求1所述的一种(47 -(^3)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤l)中芳基甲醇为对甲基苯甲 醇或苯甲醇；3-芳甲氧基-l,2-环氧丙烷为3-苯甲氧基-l,2-环氧丙垸或3-(4-甲基 苯甲氧基)-l，2-环氧丙烷。
3. 如权利要求1所述的一种(4/ -Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中消旋1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇为消旋l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇或消旋l-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇。
4. 如权利要求1所述的一种(4及-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙 酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中(R)-l-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙 醇为(R)-l-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇或(R)-l-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇。
5. 如权利要求1所述的一种(4及-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙 酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁 腈为(S)-4-苯甲氧基-3-羟基丁腈或(S)-4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羟基丁腈。
6. 如权利要求1所述的一种(47 )-6-羟甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤5)中的垸基醇的水溶液的比例为，烷基醇冰=1:0.1-4;烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇，丙醇和丁醇；(S)-6-芳甲氧基-5-羟基-3-氧代-已酸叔丁酯为(S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯或 (S)-6_(4—甲基苯甲氧基)_5_羟基_3_氧代_已酸叔丁酯。
7. 如权利要求1所述的一种(47 -(^)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤6)中(5S)-6-芳甲氧基-3,5-二羟 基已酸叔丁酯为(5S)-6-苯甲氧基-3，5-二羟基已酸叔丁酯或(5S)-6-(4-对甲基苯甲 氧基)-3，5-二羟基巳酸叔丁酯。
8. 如权利要求1所述的一禾中(4^03)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤7)中的酸为乙酸，盐酸，对 甲苯磺酸；(4i -Cis)-6-芳甲氧基-2,2- 二甲基-1 ，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯为 (4i -Cis)-6-苯甲氧基-2，2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯或(4R-Cis)-6-4-(甲基 苯甲氧基)-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
9. 如权利要求1所述的一种(4及-(^)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤8)中的有机溶剂为二氯甲烷、 苯、甲苯、丙酮。
全文摘要
本发明公开了一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。其主要合成途径为芳基甲醇与消旋的环氧氯丙烷反应生成1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(I)，经过酶转酯化拆分生成手性(R)-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)；(S)-6-芳甲基-5-羟基-3-羰基-己酸叔丁酯(IV)在硼氢化钠作用下不对称还原得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯(V)；(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VI)，在酸作用下，不对称水解得到高对映体和非对映体过量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII)；最后(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(VII)脱苄即可。该方法反应条件温和，没有涉及低温操作，对设备要求低，原料成本低，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D319/06GK101130538SQ200710070239
公开日2008年2月27日 申请日期2007年7月27日 优先权日2007年7月27日
发明者吴坚平, 孙丰来, 刚 徐, 杨立荣 申请人:浙江大学