专利名称：一种制造奥沙利铂的方法
技术领域：
本发明涉及抗癌药物奥沙利铂的制备方法。
背景技术：
奥沙利铂首次披露是在1978年，美国专利US 4169846 A中要求保护了该化合物，给出了该化合物的制备方法。该方法的基本步骤为(1)二氯环己二氨合铂(II)与硝酸银的溶液进行反应；(2)除去氯化银沉淀；(3)加入草酸等二元酸进行反应。欧洲专利EP 0625523公开了以顺式-二氯环己二胺合铂(II)为原料与草酸银反应制备奥沙利铂的方法。
美国专利US 5290961 A在背景技术中论述了现有技术中包含硝酸银、草酸的合成工艺所存在的问题是银离子存在于产物中。为了克服上述问题，该专利的专利权人提出解决方法，通过添加碘化钠或碘化钾去除过量的银离子。该技术方案的重点是“二氯环己二氨合铂(II)”先与银离子反应，与二氯环己二氨合铂(II)反应的银离子溶液至少是两倍量，目的是使二氯环己二氨合铂(II)尽量反应完全；再加入碘化钠或碘化钾以除去未反应的银离子，最后加入草酸以制备奥沙利铂。可以看出专利US 5290961 A的发明的发明点主要是使用碘化钾或碘化钠除去未参加反应的银离子而提高产物的纯度。
中国专利CN1521161A公开了以顺式-二氯环己二胺合铂(II)或顺式-二碘环己二胺合铂(II)为起始物与草酸银反应一步法制备奥沙利铂的方法。中国专利CN1634945A公开了以顺式-二碘环己二胺合铂(II)为起始物与硝酸银反应然后滤除碘化银再和草酸钾反应制备奥沙利铂的方法。
上述文献公开的奥沙利铂的合成是以顺式-二氯环己二胺合铂(II)或顺式-二碘环己二胺合铂(II)为原料制备奥沙利铂的方法。这些方法存在着不同的缺点；比如对于以顺式-二氯环己二胺合铂(II)或顺式-二碘环己二胺合铂(II)为起始物加入硝酸银水解反应，然后过滤除去氯化银沉淀物，母液中加入草酸钾或草酸钠，反应后生成奥沙利铂水溶液，减压浓缩得奥沙利铂产品的这种方法，其采用多步化学反应，导致工艺流程复杂。而采用和草酸银反应一步制备奥沙利铂的方法中，由于草酸银见光分解变黑，烘烤或撞击有可能引起爆炸，是一种危险而不稳定的化学原料，不能方便地从市场上得到供应，所以必需在生产时自制使用，这从另一方面增加了生产工艺流程的步骤，同时带来了生产的安全隐患。
本发明者通过深入研究，终于找到了一种解决上述问题的理想的制备奥沙利铂方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种简单方便且产品收率高、生产成本低的奥沙利铂制备方法。
本发明的方法的特征在于以顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)为原料，通过下列化学反应式制备 其中，X为Cl或I；M为K、Na或NH4+。
本发明的方法是以顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)为反应物，在避光条件下将其和硝酸银以及草酸盐一起加入到去离子水中，氮气保护下于20℃至100℃搅拌反应，反应完成后，滤除卤化银沉淀，浓缩反应液，便可逐渐析出奥沙利铂的结晶物，经过滤洗涤点活干燥，得到结晶产物。本发明的方法，我们称之为一锅烩法，工艺过程简单，原料易得，适合于工业化生产。
在实施本发明过程中，本发明者通过研究发现，对于原料 其中的X代表卤原子，X可以是氯，也可以是碘，两种情况下均可顺利地实施本发明，但是在本发明中更优选X为碘原子，这主要是由于碘化银有着更小的溶解度，从而使得反应溶液中的银离子更容易被沉淀除去，产物中的银离子的含量更容易达到标准的要求。这一点在实际生产中是重要的，可以省去或减少不必要的去除银离子的精制过程，提高生产收率，降低生产成本。关于原料草酸盐M2C2O4，M代表一价金属离子或铵离子，更优选钾离子、钠离子和铵根离子。
反应原料的配比，理论上， AgNO3和M2C2O4三者的反应摩尔比为 但本发明者通过研究，更优选三者的比例 比例关系中的AgNO3投料量，即在 与AgNO3的反应关系中，AgNO3的投料量可以稍微小于反应式中的理论反应摩尔量。实验结果表明，当AgNO3的投料量稍微小于 的理论反应摩尔比时，有利于得到白色的产物结晶，而AgNO3的投料量如果过量，则导致产物结晶在色泽上发暗。相反的是，K2C2O4的投料量要大于反应式中的理论反应摩尔量，否则不利于得到良好的收率和理想的的色泽。一般控制AgNO3与 的投料摩尔比为 优选1∶1.90～2.O，反应配比过低时就会影响产物的收率； 与K2C2O4的投料摩尔比为1∶1～2，优选1∶1.20～1.60，当K2C2O4的反应配比稍高时有利于提高反应收率，但过高时也会造成原料的浪费。
上述技术方案中，所选择的反应温度一般为20℃至100℃，所选择的反应时间2～24小时，该反应条件下反应可以顺利进行，产物可以顺利得到。但本发明者通过研究发现，更优选的反应温度为25℃至60℃，优选的反应时间为4～10小时，从而能得到最佳的反应收率，同时不至于因反应时间的不必要的延长而造成劳动资源的浪费。
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的范围。
实施例参考实施例1将四氯铂酸钾125g(0.301mol)溶于835ml去离子水中，搅拌溶解得深褐色溶液，然后在避光通氮气条件下，于45℃左右恒速滴加环己二胺34.3g(0.301mol)的190ml水溶液，滴加时间为1.5小时，滴完后再搅拌2小时.过滤出沉淀，水洗，乙醇洗，乙醚洗，真空下60℃干燥过夜得土黄色固体二氯二胺合铂(II)110.3g，收率为96.4％。
参考实施例2将四氯合铂酸钾100g(0.241mol)溶于1000ml水中，过滤，然后加至搅拌的溶解有240gKI(1.446mol)的500ml水溶液中，在氮气氛保护下于30℃避光搅拌60分钟得黑色的四碘合铂酸钾溶液。然后将环己二胺32.7g(0.286mol)溶于800ml水中，于50℃左右恒速滴加入反应瓶中，滴加时间为2小时，滴完后再继续避光搅拌60分钟，过滤。水洗至滤液为中性，然后用无水乙醇、无水乙醚洗涤。抽干。真空下60℃干燥过夜，得二碘二胺合铂(II)土黄色固体131.9g，收率97.2％。
实施例1将二氯二胺合铂10g(0.0263mol)；硝酸银8.49g(0.0500mol)；草酸钠5.28g(0.0394mol)，去离子水0.85L投入反应瓶中，在氮气氛保护下于50℃避光反应6小时，滤除不溶物，滤饼用去离子水洗涤3次，滤液用旋转蒸发器浓缩至大量晶体析出，过滤，滤饼依次用纯化水、无水乙醇、无水乙醚洗涤，然后用真空干燥箱60℃干燥过夜，即得奥沙利铂成品8.98g，收率86.0％，HPLC检测纯度为98.92％。
实施例2将二碘二胺合铂(II)10g(0.0178mol)；硝酸银5.75g(0.0339mol)；草酸钾7.26g(0.0437mol)，去离子水0.95L投入反应瓶中，在氮气氛保护下于60℃避光反应4小时，滤除不溶物，滤饼用纯化水洗涤3次，滤液用旋转蒸发器浓缩至大量晶体析出，过滤，滤饼依次用纯化水、无水乙醇、无水乙醚洗涤，然后用真空干燥箱50℃干燥过夜，即得奥沙利铂成品6.29g，收率88.9％。HPLC检测纯度99.78％。
实施例3将二碘二胺合铂(II)10g(0.0178mol)；硝酸银6.04g(0.0356mol)；草酸铵3.63g(0.0293mol)，去离子水0.8L投入反应瓶中，在氮气氛保护下于40℃避光反应8小时，滤除不溶物，滤饼用纯化水洗涤，滤液用旋转蒸发器浓缩至大量晶体析出，过滤，滤饼依次用纯化水、无水乙醇、无水乙醚洗涤，然后用真空干燥箱60℃干燥过夜，即得类白色奥沙利铂结晶5.80g，收率82.0％，HPLC检测纯度98.7％。
权利要求
1.抗肿瘤药物奥沙利铂的制备方法，所述奥沙利铂的结构式如下 所述方法的特征在于以顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)为原料，通过下列化学反应制备 在充氮气和避光条件下将 硝酸银，草酸盐以及去离子水混合后于反应温度20℃～100℃搅拌反应2～24小时，过滤，将滤液浓缩析晶得产物，其中X＝Cl或I；M＝K，Na，或NH4+。
2.根据权利要求1所述的奥沙利铂的制备方法，该方法的反应温度为25℃～60℃，反应时间为4～10小时。
3.根据权利要求1所述的奥沙利铂的制备方法，其中 ∶AgNO3∶MoC2O4的摩尔比＝1∶1.8～2∶1～3。
4.根据权利要求3所述的奥沙利铂的制备方法，其中 ∶AgNO3∶M2C2O4的摩尔比＝1∶1.9～2∶1.2～1.6。
全文摘要
本发明涉及抗癌药奥沙利铂的制备方法。该方法包括将原料顺式－二卤(反式－(－)－1，2－环己二胺)合铂(II)，硝酸银，一价金属离子或铵的草酸盐以及无氧去离子水以一锅烩的方法一步制得奥沙利铂。本方法工艺过程简单，产物色泽好，原料易得，适合于工业化生产。
文档编号C07F15/00GK101054396SQ200710104669
公开日2007年10月17日 申请日期2007年5月28日 优先权日2007年5月28日
发明者孙飘扬, 陈永江, 陈建 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司