专利名称：一种合成邻苯基苯酚的方法
技术领域：
本发明涉及一种重要的有机化工及医药产品及中间体邻苯基苯酚的合成路线，属于精细有机化工(药物合成)领域。
背景技术：
作为一种重要的精细化工产品，邻苯基苯酚(III)广泛应用于医药、染料等行业。邻苯基苯酚(III)目前主要由分离法和合成法合成。分离法是从由磺化法生产苯酚的蒸馏残渣中回收生产，由于受资源限制，产量有限，随着磺化法苯酚工艺的逐渐淘汰，邻苯基苯酚的量将不能满足市场需求；合成法主要涉及环己酮(I)的二聚体2-环己亚烷基环己酮和2-(1-环己烯基)环己酮(II)的催化脱氢，但催化脱氢的催化剂本身价格昂贵，寿命较短导致生产成本较高。且气相脱氢的效率较高，但设备安装成本较大，操作要求严格，液相脱氢的工艺较为简单，缺点是催化剂的回收和再利用比较困难，都不适于规模化生产。
发明内容本发明提供了一种路线新颖、操作简单，成本低廉的制备邻苯基苯酚的新方法。
所述的合成方法包含如下步骤式(IV)化合物或其盐在相转移催化剂的作用下，在酸性条件下与重氮化试剂在相应的偶联试剂中于-20-100℃重氮化反应；重氮盐(V)直接或过滤后再在偶联催化剂的催化下，于0-100℃与偶联试剂生成联苯化合物(VI)；联苯化合物(VI)经碱性或酸性条件水解，即得邻苯基苯酚(III)。
其中式(IV)中R为氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为氯、溴原子；所述偶联试剂Ph-R1中R1为相应的氢原子或甲氧基、乙氧基，优选为甲氧基；所述的联苯化合物(VI)中R2为氟、氯、溴、碘原子或甲氧基、乙氧基。
所述的相应偶联试剂Ph-R1的用量按每1g式(IV)化合物计算为1～5ml。
所述的重氮化及偶联反应中相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)，18冠6(18-C-6)，己酸钾，四丁基硫酸铵等，优选为TEBA和18-C-6，催化剂的用量为反应原料式(IV)化合物质量的0.1-10％，优选为0.5-5％。
所述的重氮化反应中所用的酸性催化剂为下列之一或一种以上的任意组合浓硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸或相应的式(IV)化合物的盐酸盐，优选为化合物(IV)的盐酸盐及浓硫酸。所述酸的用量与式(IV)化合物的当量比为1-10∶1，优选为1-4∶1。
所述的重氮化反应中重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正戊酯，优选为亚硝酸钠。所述重氮化试剂的用量与式(IV)化合物的当量比为0.6-3∶1，优选为0.9-1.5∶1。
上述的式(IV)中若R为氟、氯、溴或碘原子，则选用苯作为偶联试剂，同时为反应的溶剂；重氮化及偶联可采用一锅煮的方法，在偶联催化剂存在下直接得到联苯化合物(VI)，收率60-90％，其中式(VI)中R2为氟、氯、溴或碘原子。联苯化合物(VI)在碱性条件下水解，得到邻苯基苯酚(III)，收率40-60％。
所述重氮化反应酸性催化剂优选为式(IV)的盐酸盐及浓硫酸的混和酸，浓硫酸与式(IV)的盐酸盐的当量比为0.1-0.5∶1，优选为0.2-0.3∶1。
所述重氮化及偶联反应温度为-20-100℃，优选为40-80℃。
所述的偶联催化剂为铜粉、氯化亚铜、氯化铜，优选为铜粉；催化剂的用量为式(IV)化合物质量的2-20％，优选为5-10％。
所述的水解反应在碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠。所述的碱的水溶液浓度为10-50％，优选为35-45％；所述碱的用量为与式(VI)的当量比为2-10∶1，优选为3-5∶1。
所述的水解反应在氧化亚铜、氯化亚铜催化下进行，优选为氧化亚铜；催化剂与卤代联苯的质量比为5-20％，优选为10％。
所述的水解反应在180-250℃进行，优选为230-240℃；压力为15-30atm，优选为20-25atm。
上述的式(IV)中若R为氢原子，则选用苯甲醚，苯乙醚为偶联试剂，优选为苯甲醚。所得的重氮盐可过滤后再次加入到偶联试剂中在催化剂催化下偶联，得到联苯化合物(VI)收率60-80％，其中R2为甲氧基，乙氧基。联苯化合物(VI)在酸性条件下水解，得到邻苯基苯酚(III)收率60-90％。
所述的重氮化反应温度为-20-100℃，优选为0-25℃。
所述的偶联催化剂为醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾，优选为醋酸钾；催化剂与式(IV)的当量比为1-5∶1，优选为2∶1。
所述的偶联反应温度为0-100℃，优选为0-40℃。
所述的水解反应在酸性条件下进行，可选氢溴酸，氢碘酸等水溶液，优选为氢溴酸；浓度为20-60％，优选为45-55％；酸的水溶液用量按每1g式(VI)化合物计算为5-20ml，优选为10-15ml。
所述的水解反应温度为60-100℃，优选为90-100℃。
本发明所述的合成方法通过重氮化试剂在有机偶联试剂中与苯胺类化合物(IV)在酸催化下的重氮化及偶联反应生成联苯类化合物(VI)，之后水解生成邻苯基苯酚(III)。本发明所提供的方法具有路线新颖，成本低、且操作简单——可省去分离干燥步骤，减小重氮盐干燥过程中的危险因素等特点。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05gTEBA(苄基三乙基氯化铵)，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应24h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应12h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.6g，收率76.16％。
实施例2将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入2.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05gTEBA，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应30h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应15h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.3g，收率72.11％。
实施例3将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.5g铜粉，0.05gTEBA，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应20h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应12h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.7g，收率77.55％。
实施例4将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应48h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应24h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯4.5g，收率61.22％。
实施例5将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g氯化亚铜，0.05gTEBA，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应24h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应12h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.5g，收率74.83％。
实施例6将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05g 18-C-6，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应24h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应12h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.9g％，收率80.27％。
实施例7将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05gTEBA，之后加入4.0g亚硝酸钠，加热至60℃反应24h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应12h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.6g，收率76.16％。
实施例8将6.4g邻氯苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05gTEBA，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至40℃反应30h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应15h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯5.1g，69.39％。
实施例9将8.3g邻溴苯胺盐酸盐加入到含有30mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05gTEBA，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应24h，之后补加1.5g浓硫酸，继续反应12h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻氯联苯7.9g，收率85.22％。
实施例10将8.3g邻溴苯胺盐酸盐加入到含有40mL苯的三口瓶中，室温(25℃)加入3.0g无水硫酸镁及0.1g铜粉，0.05g 18-C-6，之后加入3.3g亚硝酸钠，加热至60℃反应20h，之后补加1.0g浓硫酸，继续反应5h。反应液过滤，固体用苯洗两次，滤液用水洗三次，回收苯，得邻溴联苯8.3g，收率89.54％。
实施例11将邻氯联苯31.3g加入到40％的NaOH水溶液(67g+100mL)中，加入3.0g氧化亚铜，加热240℃反应，自身压力达到20-25atm，反应72h。过滤，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取三次(100mL*3)，合并甲苯层，用NaOH水溶液萃取，合并碱层，用甲苯洗两次，碱层用浓盐酸酸化，再次用甲苯萃取(50mL*3)，合并，干燥，浓缩，得产品11.5g，收率40.48％。
实施例12将邻氯联苯31.3g加入到50％的NaOH水溶液(100g+100mL)中，加入3.0g氧化亚铜，加热240℃反应，自身压力达到20-25atm，反应72h。过滤，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取三次(100mL*3)，合并甲苯层，用NaOH水溶液萃取，合并碱层，用甲苯洗两次，碱层用浓盐酸酸化，再次用甲苯萃取(50mL*3)，合并，干燥，浓缩，得产品15.2g，收率53.50％。
实施例13将邻溴联苯11.6g加入到40％的NaOH水溶液(67g+100mL)中，加入1.0g氧化亚铜，加热240℃反应，自身压力达到20-25atm，反应72h。过滤，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取三次(100mL*3)，合并甲苯层，用NaOH水溶液萃取，合并碱层，用甲苯洗两次，碱层用浓盐酸酸化，再次用甲苯萃取(50mL*3)，合并，干燥，浓缩，得产品4.9g，收率57.92％。
实施例14将邻溴联苯11.6g加入到40％的NaOH水溶液(67g+100mL)中，加入1.0g氧化亚铜，加热200℃反应，自身压力达到20-25atm，反应72h。过滤，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取三次(100mL*3)，合并甲苯层，用NaOH水溶液萃取，合并碱层，用甲苯洗两次，碱层用浓盐酸酸化，再次用甲苯萃取(50mL*3)，合并，干燥，浓缩，得产品4.5g，收率53.19％。
实施例15将邻溴联苯11.6g加入到40％的NaOH水溶液(67g+100mL)中，加入2.0g氧化亚铜，加热240℃反应，自身压力达到20-25atm，反应72h。过滤，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取三次(100mL*3)，合并甲苯层，用NaOH水溶液萃取，合并碱层，用甲苯洗两次，碱层用浓盐酸酸化，再次用甲苯萃取(50mL*3)，合并，干燥，浓缩，得产品5.0g，收率59.10％。
实施例16将5.0g苯胺、30ml苯甲醚加入到三口瓶中，冰浴降温至5℃以下，缓慢滴加8.0g浓硫酸，之后加入0.05gTEBA，4.5g亚硝酸钠，25℃搅拌2h，过滤，固体用苯甲醚洗两次，回收苯甲醚。固体加入到含有30ml苯甲醚的三口瓶中，加入12.0g醋酸钾，常温搅拌20h，过滤，浓缩回收苯甲醚，得2-甲氧基联苯7.6g，收率76％。
实施例17将5.0g苯胺、30ml苯甲醚加入到三口瓶中，冰浴降温至5℃以下，缓慢滴加12.0g浓硫酸，之后加入0.05gTEBA，4.5g亚硝酸钠，25℃搅拌2h，过滤，固体用苯甲醚洗两次，回收苯甲醚。固体加入到含有30ml苯甲醚的三口瓶中，加入12.0g醋酸钾，常温搅拌20h，过滤，浓缩回收苯甲醚，得2-甲氧基联苯7.8g，收率78％。
实施例18将5.0g苯胺、30ml苯甲醚加入到三口瓶中，冰浴降温至5℃以下，缓慢滴加8.0g浓硫酸，之后加入0.05gTEBA，5.6g亚硝酸钠，25℃搅拌2h，过滤，固体用苯甲醚洗两次，回收苯甲醚。固体加入到含有30ml苯甲醚的三口瓶中，加入12.0g醋酸钾，常温搅拌20h，过滤，浓缩回收苯甲醚，得2-甲氧基联苯7.3g，收率73％。
实施例19将5.0g苯胺、30ml苯甲醚加入到三口瓶中，冰浴降温至5℃以下，缓慢滴加8.0g浓硫酸，之后加入0.05gTEBA，5.6g亚硝酸钠，40℃搅拌2h，过滤，固体用苯甲醚洗两次，回收苯甲醚。固体加入到含有30ml苯甲醚的三口瓶中，加入12.0g醋酸钾，常温搅拌20h，过滤，浓缩回收苯甲醚，得2-甲氧基联苯6.8g，收率68％。
实施例20将2-甲氧基联苯0.40g加入到含有20ml HBr(含量≥40％)的三口瓶中，加热回流15h，冷却，反应液用40ml水稀释，用甲苯萃取10ml*3，合并甲苯层，用40％NaOH水溶液萃取，5ml*4，合并碱层，用甲苯洗两次5ml*2，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取5ml*4，甲苯层用无水硫酸镁干燥。过滤，回收甲苯，得邻苯基苯酚0.19g，收率51.41％。
实施例21将2-甲氧基联苯0.40g加入到含有20ml HBr(含量≥55％)的三口瓶中，加热回流7h，冷却，反应液用40ml水稀释，用甲苯萃取10ml*3，合并甲苯层，用40％NaOH水溶液萃取，5ml*4，合并碱层，用甲苯洗两次5ml*2，之后用浓盐酸酸化，用甲苯萃取5ml*4，甲苯层用无水硫酸镁干燥。过滤，回收甲苯，得邻苯基苯酚0.32g，收率86.49％。
权利要求
1.一种如式(III)邻苯基苯酚的制备方法，其特征在于它包括如下步骤 式(IV)化合物或其盐在相转移催化剂的作用下，在酸性条件下与重氮化试剂在相应的偶联试剂Ph-R1中20-100℃重氮化；重氮盐(V)直接或过滤后再在偶联催化剂的催化下，0-100℃下与偶联试剂生成联苯化合物(VI)；联苯化合物(VI)在一定温度及压力下经碱性或酸性条件水解，即得邻苯基苯酚(III)；其中式(IV)中R为氢、氟、氯、溴或碘原子；所述偶联试剂中R1为相应的氢原子或甲氧基、乙氧基；所述的联苯化合物(VI)中R2为氟、氯、溴、碘原子或甲氧基、乙氧基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的偶联试剂用量为每克式(IV)化合物用偶联试剂1～5ml；所述的重氮化及偶联反应中相转移催化剂为卞基三乙基氯化铵(TEBA)、18冠6(18-C-6)、己酸钾或四丁基硫酸铵，催化剂与反应原料式(IV)化合物的质量比为0.005-0.05∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于重氮化反应中所用的酸性催化剂为下列之一的酸或一种以上的任意组合浓硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸或相应的式(IV)化合物的盐酸盐；重氮化反应中酸与式(IV)化合物的当量比为1-10∶1；所述的重氮化反应中重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正戊酯；所述的重氮化反应中重氮化试剂与式(IV)化合物的当量比为0.6-3∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式(IV)中若R为氟、氯、溴或碘原子，化合物(III)由下述步骤制备而得选用苯作为偶联试剂，同时为反应的溶剂；重氮化及偶联可采用一锅煮的方法，反应温度为40-80℃，在酸性催化剂及偶联催化剂催化下直接得到联苯化合物(VI)，其中式(VI)中R2为氟、氯、溴或碘原子；联苯化合物(VI)在碱性条件下水解，水解反应温度为180-250℃，反应压力为15-30atm，得到邻苯基苯酚(III)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的酸性催化剂为盐酸盐及浓硫酸混酸，所述的浓硫酸与式(IV)的盐酸盐的当量比为0.1-0.5∶1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的偶联催化剂为铜粉、氯化亚铜、氯化铜，所述的偶联催化剂与式(IV)化合物的质量比为0.02-0.2∶1。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的水解反应在碱性条件下进行，其中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，碱的水溶液质量百分比浓度为10-50％；碱与式(VI)当量比为2-10∶1。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的水解反应所用的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜，催化剂与卤代联苯的质量比为5-20∶100。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式(IV)中若R为氢原子，化合物(III)由下述步骤制备而得在相应偶联试剂中式(IV)与重氮化试剂重氮化，重氮化反应温度为-20-100℃，所得的重氮盐过滤后再次加入到偶联试剂中在偶联催化剂作用下发生偶联反应，偶联反应温度为0-100℃，得到联苯化合物(VI)；联苯化合物(VI)在酸性条件下水解，水解反应的反应温度为60-100℃，得到邻苯基苯酚(III)。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的相应偶联试剂为苯甲醚、苯乙醚。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的偶联催化剂为醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾，所述的催化剂与式(IV)化合物的当量比为1-5∶1。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的水解反应在酸性条件下进行，可选氢溴酸，氢碘酸水溶液，其中酸的质量百分比浓度为20-60％，酸的水溶液用量按每1g式(VI)化合物计算为5-20ml。
全文摘要
本发明涉及一种用苯胺类化合物合成邻苯基苯酚的方法。其主要步骤为以苯胺类化合物为原料，经重氮化、偶联生成联苯类化合物，再水解得到邻苯基苯酚。本发明方法采用新路线合成邻苯基苯酚。具有操作简单，生产成本低，收率高等特点。
文档编号C07C37/02GK101062887SQ20071010366
公开日2007年10月31日 申请日期2007年4月29日 优先权日2006年4月30日
发明者王立新, 潘士印, 蔡泽贵, 王文 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司