专利名称：3-异丁基戊二酸的合成方法
技术领域：
本发明包括合成3-异丁基戊二酸的方法，3-异丁基戊二酸是 合成(S)-普加巴林的中间体。
背景技术：
(S)-普力口巴4木，即(S)國(+ ) -3-(氨甲基)-5國曱基己酸， 具有下列化学结构的化合物
是Y-氨基丁酸或(S) -3-异丁基(GABA)类似物。已经发现，(S)-普 加巴林可以活化GAD (L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普加巴林对于癲痫发 作具有剂量依赖性保护作用，并且是CNS-活性化合物。(S )-普加巴林 可用于抗惊厥治疗，这是由于其可以活化GAD、促进GABA的产生， GABA是脑的主要抑制性神经递质之一，其在30%的脑突触中释放。(S ) -普加巴林具有镇痛、抗惊厥和抗焦虑活性。 ( S )-普加巴林由Pfizer公司以名称LYRICA ,以25、 50、 75、 150、 200和300毫克剂量的片剂形式销售。 (S)-普加巴林可以通过如下方式制备将3-异丁基戊二酸转 变为3-异丁基戊二酸酐，尔后酰胺化，获得相应的3-(氨基甲酰胺基曱 基)-5-曱基己酸(称为CMH)。然后将CMH进行光学拆分，得到(R)
(S )-普加巴林-CMH,通过霍夫曼反应将其转变为(S)-普力。巴林。参见L. Martin等 人"Pregabalm. Antiepileptic, ，， Drugs of the Future, 24 ( 8 ) : 862-870 (1999); U.S.专利号5,616,793。这种方法可以用下列方案1来举例说 明。<formula>formula see original document page 14</formula>方案1: (S)-普加巴林的制备
3-异丁基戊二酸 3-异丁基戊二酸酐 CMH
旋光拆分
(R)"CMH (S)-普加巴林 3-异丁基戊二酸可以如下制备使异戊醛与氰基乙酸乙酯进行 缩合，尔后进行迈克尔加成，并水解。参见Day和Thorpe, J. Chem. Soc, 117: 1465 ( 1920) ; J. Casson等人"支链脂肪酸.XXVII.有关酰胺水 解速率对在酰胺基附近的取代的依赖性的进一步研究。腈水解为酰胺和 酰胺水解为酸的相对速率，，,J. Org. Chem., 18( 9): 1129-1136( 1953 ); P.D. Theisen等人"在3-取代的戊二酸酐与手性仲醇的反应中前手性的 识别，，，J. Org. Chem., 58 ( 1 ) : 142-146 ( 1993 ) ; M.S. Hoekstra等 人"CI-1008, —种对映异构体纯的抗惊厥药的化学发展"，Organic Process Research & Development, 1 ( 1 ): 26-38 ( 1997)。这种方法可以用下 列方案2来举例说明。方案2. 3-异丁基戊二酸的制备
3-异丁基戊二酸该方法也7^开在U.S.专利号5,616,793 ( "，793专利")和其 相应的国际出版物WO 96/38405 ( "WO '405")中。793专利和WO '405 公开了在大约72小时之后水解是完全的。793专利，第6栏第30-32行； WO'405,第11页第17-19行。因此，本领域需要可以在比上述现有技术更短的时间周期内 进行的制备3-异丁基戊二酸的方法。
本发明概述在一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方法， 包括(a )将异戊醛分別与下面式II的化合物
o
R1
II
下面式ni的化合物
15<formula>formula see original document page 16</formula> III
或下面式IV的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>IV
以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，分别获得下面式V的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>V
下面式vni的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>VIII
或下面式X的化合物；<formula>formula see original document page 17</formula>(b)将式IV的化合物分别与式V的化合物、式VIII的化合物或 式X的化合物、极性非质子有机溶剂和第二种碱混合，分别获得下面式 VII的化合物
下面式IX的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>或下面式XII的4t合物;和(c)将式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解，获 得3-异丁基戊二酸，其中R是H、直链或支链d.s烷基或(36-14芳基； R工是H、 CN、 COOH、 COOd—8烷基、COOC6.14芳基或(R60 ) 2P=0; R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或(36-14芳基；R4和R5独立地 是H、直链或支链d-s烷基或Cw4芳基；R6是直链或支链d.s烷基或
C6-14芳基。在另一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方 法，包括(a)将异戊醛与下面式m的化合物
ORg 0 III
以及非极性有机溶剂、有机酸和有机碱混合，获得下面式vm的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
VIII
(b)将式VIII的化合物与式III的化合物、极性非质子有机溶剂和
无机碱混合，获得下面式xm的化合物；和<formula>formula see original document page 19</formula>
XIII
(c)将式XIII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R2和
R3独立地是H、直链或支链d-8烷基或Cw4芳基。在另一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方 法，包括(a)将异戊醛与下面式m的化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>
以及醇、乙酸铵和氨混合，获得下面式XIV的化合物；
和(b)将式XIV的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中112和R3
独立地是H、直链或支链d—8烷基或Cw4芳基。在另一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方 法，包括(a)将异戊醛与下面式II的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，获得下面式V的化合物;
<formula>formula see original document page 20</formula> V
(b)将式V的化合物与下面式III的化合物
<formula>formula see original document page 20</formula> III
以及第二种碱混合，获得下面式VI的化合物;
和(c)将式VI的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R是H、直 链或支链d-s烷基或Cw4芳基；R!是H、 CN、 COOH、 COOd-s烷基、 COOC6—!4芳基或(R6〇)2P=0; 112和Rg独立地是H、直链或支链d-8
烷基或Cw4芳基；R6是直链或支链d—8烷基或〇6-14芳基。在另一个实施方案中，本发明包括下面式IX的3-异丁基戊 二酸中间体化合物其中R2和R3独立地是H、直链或支链d-s烷基或C^4芳基；R4和R5
独立地是H、直链或支链CL8烷基或Cw4芳基。在另一个实施方案中，本发明包括由式IX的中间体化合物 来制备3-异丁基戊二酸。在另一个实施方案中，本发明包括下面式XII的3-异丁基戊 二酸中间体化合物
其中R4和R5独立地是H、直链或支链CL8烷基或(:6-14芳基。在另一个实施方案中，本发明包括由式XII的中间体化合物
来制备3-异丁基戊二酸。在另一个实施方案中，本发明包括下面式XIII的3-异丁基
戊二酸中间体化合物
21其中R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或06—14芳基。在另一个实施方案中，本发明包括由式xm的中间体化合物
来制备3-异丁基戊二酸。在另一个实施方案中，本发明包括下面式XIV的3-异丁基 戊二酸中间体化合物
XIV
其中R2和R3独立地是H、直链或支链d-8烷基或Q^4芳基。在另一个实施方案中，本发明包括由式XIV的中间体化合 物来制备3-异丁基戊二酸。
本发明的i羊细i兌明本发明针对现有技术的上述缺点，提供了普加巴林中间体 3-异丁基戊二酸的一锅合成。这些合成可以在比上述那些合成更短的时 间周期内进行，并因此更适宜用于工业规才莫。在一个实施方案中，本发明包括可以用下面的方案3举例说 明的3-异丁基戊二酸的合成(取名为"方法1")。方案3. 3-异丁基戊二酸的合成-方法1
其中R是H、直链或支链d—8烷基或Cw4芳基；Rt是H、 CN、 COOH、 COOd-8烷基、COOC6-w芳基或(R60) 2P=0; R2和Rg独立地是H、直
链或支链C^烷基或Cw4芳基；R6是直链或支链d—8烷基或C^4芳基。
优选地，R、尺2和R3中的至少一个是乙基。优选地，R!是氰基。优选 地，R6是甲基、乙基或苯基。当R是乙基且W是CN时，式II的化合物是下式的氰基乙 酸乙酯，
<formula>formula see original document page 23</formula>
式V的化合物具有下面的结构
当R2和Rs是乙基时，式m的化合物是下式的丙二酸二乙酉;当R是乙基，R!是CN, R2和Rg是乙基时，式VI的化合物具有下
面的结构该方法包括(a)将式I的异戊醛、式II的化合物、非极 性有机溶剂和第 一种碱混合，获得式V的化合物；(b )将式V的化合 物与式III的化合物和第二种碱混合，获得式VI的化合物；和(c)将 式VI的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。该方法可以在一锅中进行，即不需回收过程期间获得的中间体。优选地，非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6.9烃和
Q-9芳香烃。优选地，直链、支链或环状C6—9烃是己烷、庚烷或环己烷， 且更优选环己烷。优选地，C6-9芳烃是甲苯。更优选地，非极性有机溶 剂是直链、支链或环状C6.9烃，且更优选环己烷。第一种石咸和第二种碱可以相同或不同。优选地，第一和第二 种碱是有机或无机碱。优选的有机碱是二正丙胺、三乙胺、。底咬和二异 丙胺，更优选的有机碱是二正丙胺。优选的无机碱是碳酸钾、碳酸铯和 碳酸钠，更优选的无机碱是碳酸钾。更优选地，第一和第二种碱是有机 石咸，最优选二正丙胺。典型地，将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去 水，以促进式V化合物的形成。优选地，将步骤(a)的混合物加热至 大约2CTC至大约90°C,更优选大约5(TC至大约90°C,最优选大约70 。C至大约80。C的温度。在完全除去水之后，优选除去非极性有机溶剂， 以获得含有式V化合物的浓缩混合物。典型地，将含有式V化合物的浓缩混合物冷却，尔后与式 III的化合物和第二种》咸混合。优选地，将浓缩混合物冷却至大约35°C
24至大约2(TC,且更优选大约30。C至大约25。C的温度。典型地，将步骤(b)的混合物加热，获得含有式VI化合物 的混合物。优选地，将步骤(b)的混合物加热至大约35。C至大约60°C, 更优选大约40'C至大约60°C,最优选大约50。C至大约55。C的温度。优 选地，将混合物加热大约0.5至大约10小时，且更优选大约0.5至大约 5小时。典型地，将含有式VI化合物的混合物冷却，尔后水解。优 选地，将含有式VI化合物的混合物冷却至大约5CTC至大约15°C,更优 选大约4(TC至大约20°C,最优选大约3(TC至大约25。C的温度。典型地，通过将式VI化合物与酸混合并加热来进4于水解。 优选地，所述酸是无一几酸、有纟几酸或其混合物。优选地，无一几酸是HC1、 HBr或硫酸。优选地，有机酸是三氟乙酸。更优选地，所述酸是无机酸， 更加优选HBr、 HC1或;克酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸呈水 溶液形式。优选地，将式VI化合物和酸的混合物加热至大约8(TC至大 约140。C的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约9CTC至大约130 °C,最优选大约IOO'C至大约125°C。当酸是HBr时，根据所使用的酸 的量，优选地，将混合物加热大约6至大约20小时，更优选大约6至 大约16小时。可以如下回收由此获得的3-异丁基戊二酸将得到的双相混 合物冷却至大约30。C至大约25。C的温度，用曱苯从混合物中提取3-异 丁基戊二酸，除去曱苯，回收3-异丁基戊二酸。优选地，蒸馏除去曱苯。任选地，方法1可以分为两步而不是三步进行，即可以在一 步中混合式I的异戊醛、式n的化合物和式in的化合物。该方法包括 (a)将式I的异戊醛、式n的化合物、式m的化合物、非极性有机溶 剂和碱混合，获得式VI的化合物；和(b)将式VI的化合物水解，获 得3-异丁基戊二酸。优选地，非才及性有一几溶剂、^咸和水解条件如上所述。典型地，将式I的化合物、式II的化合物和式III的化合物 与碱和非极性有机溶剂混合，获得第一种混合物。然后加热第一种混合 物，在反应期间共沸除去水。优选地，将第一种混合物加热至大约40 。C至大约9CrC,且更优选大约40。C至大约45。C的温度。在完全除去水之后，优选加入额外量的碱，形成第二种混合物。然后加热第二种混合
物，获得式VI的化合物。优选地，将第二种混合物加热至大约35。C至 大约60°C,更优选大约4(TC至大约60°C，最优选大约5(TC至大约55 。C的温度。优选地，将第二种混合物加热大约0.5至大约6小时，且更 优选大约2至大约5小时。优选地，在加热期间除去非极性有机溶剂， 提供浓缩的第二种混合物。然后冷却浓缩的第二种混合物，尔后水解。 优选地，将第二种混合物冷却至大约35。C至大约0°C,且更优选大约35 。C至大约3(TC的温度。典型地，通过将浓缩的第二种混合物与酸混合并加热来进4亍 水解。优选地，将混合物加热至大约8CTC至大约14CTC,更优选大约90 。C至大约13(TC,最优选大约IO(TC至大约125。C的温度。在HBr的情 况下，优选地，将混合物加热大约2至大约20小时，更优选大约6至 大约20小时，最优选大约6至大约10小时。在另一个实施方案中，本发明包括可以通过在下面的方案4 中所描述的三个方法之一来举例说明的3-异丁基戊二酸的合成(统称为 "方法2")。
方案4. 3-异丁基戊二酸的合成-方法2 路线(i)<formula>formula see original document page 26</formula>路线(11 )
3-异丁基戊二酸
路线(iii)
x" 3-异丁基戊二酸
其中R是H、直链或支链d-s烷基或(36-14芳基；R!是H、 CN、 COOH、 COOd-8烷基、COOCw4芳基或(R60) 2P=0; R2和R3独立地是H、直 链或支链d—8烷基或Cw4芳基；R4和R5独立地是H、直链或支链d—8 烷基或Cw4芳基；R6是直链或支链d.s烷基或Qm4芳基。优选地，R、
27R2和R3中的至少一个是乙基。优选地，R4是氰基。优选地，R4和、R5 中的至少一个是曱基。优选地，R6是曱基、乙基或苯基。当R4和R5是曱基时，式IV的化合物是下式的2,2-二曱基 -1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮。
当R是Et， R4是CN, R4和R5是甲基时，式VII的化合物具有下 面的结构。
当R2和R3是乙基时，式VIII的化合物具有下面的结构。
COOEt
当R4和R5是曱基时，式x的化合物具有下面的结构。
当R4和R5是曱基时，式XI的化合物具有下面的结构。
该方法包括(a)将式I的异戊醛分别与式II的化合物、 式IV的化合物或式IV的化合物以及非极性有才几溶剂和第一种石咸混合， 分别获得式v的化合物、式vm的化合物或式X的化合物；(b)将式 IV的化合物分别与式V的化合物、式XIII的化合物或式X的化合物以
及极性非质子有机溶剂和第二种碱混合，分别获得式vn的化合物、式 ix的化合物或式xn的化合物；和(c)将式vn的化合物、式ix的化
合物或式XII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。该方法可以在一锅中进行，即不需回收过程期间获得的中间体。优选地，非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和
C6-9芳香烃。优选地，直链、支链或环状C6.9烃是己烷、庚烷或环己烷， 且更优选环己烷。优选地，C6-9芳烃是甲苯。更优选地，非极性有机溶 剂是直链、支链或环状C6—9烃，且更优选环己烷。第一种石成和第二种石咸可以相同或不同，并且优选不同。优选 地，第一和第二种碱是有机或无机碱。优选的有机碱是二正丙胺、三乙 胺、艰咬和二异丙胺，更优选的有机碱是二正丙胺。优选的无机碱是碳 酸钾、碳酸铯和碳酸钠，更优选的无机碱是碳酸钾。更优选地，第一种 碱是有机碱，最优选二正丙胺。更优选地，第二种碱是无机碱，最优选 碳酸钾。优选地，极性非质子有机溶剂是二曱基亚砜("DMSO")、 N-N-二甲基甲酰胺("DMF")或二甲基乙酰胺("DMA")。更优 选地，极性非质子有才几溶剂是DMSO。典型地，将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去 水，以促进式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的形成。优选地， 将步骤(a)的混合物加热至大约40。C至大约9CTC,更优选大约50。C至 大约90。C,最优选大约7(TC至大约8CTC的温度。在完全除去水之后， 优选除去非极性有机溶剂，以获得含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的浓缩混合物。典型地，将含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物
的浓缩混合物冷却，尔后与极性非质子有机溶剂和第二种碱混合。优选
地，将浓缩混合物冷却至大约35。C至大约20°C,且更优选大约30。C至 大约25。C的温度。典型地，将步骤(b)的混合物加热，获得式VII化合物、 式IX化合物或式XII化合物。优选地，将步骤(b)的混合物加热至大 约35。C至大约60°C,更优选大约4(TC至大约6(TC,最优选大约5(TC至 大约55。C的温度。优选地，将混合物加热大约0.5至大约10小时，且 更优选大约0.5至大约5小时。典型地，通过与酸混合并加热来水解式VII的化合物、式IX 的化合物或式XII的化合物。优选地，所述酸是无机酸、有机酸或其混 合物。优选地，无机酸是HC1、 HBr或硫酸。优选地，有机酸是三氟乙 酸。更优选地，所述酸是无一几酸，更加优选HBr、 HC1或;危酸，最优选 HBr或HCl。优选地，所述酸呈水溶液形式。优选地，将式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物与 酸的混合物加热至大约8(TC至大约14(TC的温度，以获得3-异丁基戊二 酸，更优选大约90。C至大约130°C,最优选大约IO(TC至大约125°C。 优选地，将混合物加热大约12至大约24小时，且更优选大约12至大 约15小时。可以如下回收由此获得的3-异丁基戊二酸将得到的双相混 合物冷却至大约30。C至大约25。C的温度，用曱苯从混合物中提取3-异 丁基戊二酸，除去曱苯，回收3-异丁基戊二酸。优选地，蒸馏除去曱苯。本发明进一步包括下面式IX的3-异丁基戊二酸中间体化合
物其中R2和Rg独立地是H、直链或支链d-8烷基或Cw4芳基；R4和R5
独立地是H、直链或支链d—8烷基或(36-14芳基。优选地，R2和R3中的
至少一个是乙基，R4和R5中的至少一个是甲基。当R2和Rg是乙基， R4和R5是曱基时，式IX的化合物具有下面的结构。
COOEt本发明进一步包括下面式XII的3-异丁基戊二酸中间体化合
物:
其中R4和R5独立地是H、直链或支链d—8烷基或(36-14芳基。优选地， R4和R5中的至少一个是甲基。当R4和R5是甲基时，式XII的化合物具
有下面的结构。在另一个实施方案中，本发明包括3-异丁基戊二酸的合成 (命名为"方法3"),它可以用下面的方案5举例说明。
31方案5. 3-异丁基戊二酸的合成-方法<formula>formula see original document page 32</formula>3-异丁基戊二酸
其中R2和Rg独立地是H、直链或支链Cu烷基或Qm4芳基。优选地，
R2和R3中的至少一个是乙基。该方法包括(a)将式I的异戊醛、式III的化合物、非极 性有4几溶剂、有才几酸和有才几》咸混合，获得式Vin的化合物；(b)将式 VIII的化合物与式III的化合物、极性非质子有机溶剂和无机碱混合，获 得式XIII的化合物；和(c)将式XIII的化合物水解，获得3-异丁基戊 二酸。该方法可以在一锅中进4亍，即不用回收过程期间获得的中间体。优选地，非极性有机溶剂选自直链、支链或环状Q—9烃和
Q;-9芳香烃。优选地，直链、支链或环状C6.9烃是己烷、庚烷或环己烷， 且更优选环己烷。优选地，C6-9芳烃是曱苯。更优选地，非极性有机溶 剂是直链、支链或环状C6—9烃，且更优选环己烷。优选地，有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌咬或二异丙胺，且
更优选二正丙胺。
优选地，无^U威是^友酸钾、-灰酸铯或-友酸钠，且更优选石灰酸钟。优选地，极性非质子有机溶剂是二曱基亚砜("DMSO")、 N-N-二曱基曱酰胺("DMF，，)或二曱基乙酰胺("DMA")。更优 选地，极性非质子有机溶剂是DMSO。典型地，将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去 水，以促进式VIII化合物的形成。优选地，将步骤(a)的混合物加热
至大约20。c至大约9crc,更优选大约4crc至大约卯。c,更加优选大约
50'C至大约90°C,最优选大约70。C至大约8CTC的温度。典型地，将含有式vm化合物的浓缩混合物冷却，尔后与极 性非质子有才几溶剂、式III的化合物和无枳"喊混合。优选地，将浓缩混
合物冷却至大约35。C至大约2(TC的温度，且更优选大约30。C至大约25。C。典型地，将步骤(b)的混合物加热，获得含有式xm化合
物的混合物。优选地，将步骤(b)的混合物加热至大约2(TC至大约45 。C,且更优选大约25。C至大约3(TC的温度。优选地，将混合物加热大 约2至大约IO小时，且且更优选大约4至大约6小时。任选地，在水解之前，该方法可以进一步包括下列步骤(a) 将含有式XIII化合物的混合物冷却；(b )将含有式XIII化合物的混合 物与醇和氲氧化钠混合，获得具有碱性pH值的混合物；(c)将具有碱 性pH值的混合物冷却；(d)将具有石咸性pH值的混合物与水醋酸和HC1 混合，获得具有酸性pH值的混合物；和(e)除去醇。优选地，将含有式XIII化合物的混合物冷却至大约-5。C至大 约-20。C,且更优选大约-5。C至大约-l(TC的温度。优选地，碱性pH值大 约是7至大约10,且更优选大约8。优选地，将具有碱性pH值的混合 物冷却大约1至大约5小时，且更优选大约2至大约3小时。优选地， 酸性pH值大约是3至大约6,且更优选大约5至大约6。优选地，醇是
Cw醇。更优选地，d—4醇是曱醇、乙醇、异丙醇或丁醇，更优选乙醇。典型地，通过与酸混合并加热来水解式XIII化合物。优选地， 所述酸是无纟几酸、有一几酸或其混合物。优选地，无机酸是HC1、 HBr或 石克酸。优选地，有才几酸是三氟乙酸、乙酸、曱酸或丙酸。更优选地，酸 是无机酸，更加优选HBr、 HCl或錄u酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸是水溶液形式。更优选地，有机酸是乙酸。优选地，将式XIII化合物和酸的混合物加热至大约8(TC至 大约140。C的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约9(TC至大约130 。C,最优选大约IO(TC至大约125°C。优选地，将混合物加热大约12至 大约24小时，且更优选大约20至大约24小时。可以如下回收由此获得的3-异丁基戊二酸将得到的双相混 合物冷却至大约30。C至大约25。C的温度，用甲苯从混合物中提取3-异 丁基戊二酸，除去曱苯，回收3-异丁基戊二酸。优选地，蒸馏除去甲苯。任选地，方法3可以分为两步而不是三步进行，即异戊醛与 大约两个摩尔当量的式III化合物在一步中进行反应。该方法包括(a) 将式I的异戊醛、式III的化合物、醇、乙酸铵和氨混合，获得式XIV 的化合物；和(b)将式XIV的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。这 种方法可以用下列方案6来举例it明。
方案6.
其中R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或Cw4芳基。优选地，
R2和R3中的至少一个是乙基。优选地，在大约5。C至大约2(TC,更优选大约8。C至大约10 。C的温度下，将式m的化合物与乙酸铵、式I的化合物和氨混合，提供 反应混合物。优选地，然后将反应混合物保持大约30至大约35分钟。 然后将反应混合物在此温度下保持大约20至大约60分钟，优选大约30 至35分钟，尔后升温至大约2CTC至大约4(TC的温度，保持大约20至 大约24小时。优选地，将反应混合物加热至大约25。C至大约3(TC的温 度。然后，除去醇，加入酸，尔后加热至大约8CTC至大约14(TC的温度， 保持大约2至大约12小时，优选大约IO至大约12小时。[OO"]优选地，所述醇是Cm醇。更优选地，d-4醇是曱醇、乙醇、 异丙醇或丁醇，且更优选甲醇。典型地，通过与酸混合并加热来水解式XIV化合物。优选
地，所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。优选地，无机酸是HC1、 HBr 或石克酸。优选地，有才几酸是三氟乙酸。更优选地，所述酸是无才几酸，更 加优选HBr、 HCl或辟u酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸是水溶 液形式。优选地，将式XIV化合物和酸的混合物加热至大约80。C至 大约140。C的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约90。C至大约130 。C,最优选大约IO(TC至大约125°C。根据所使用的酸量，优选地，将 混合物加热大约6至大约20小时，更优选大约6至大约16小时。可以利用如上所述方法来回收由此获得的3-异丁基戊二酸。随后可以将利用任何上述方法制备的3-异丁基戊二酸转变 为(S)-普加巴林。该转化可以利用公开在U.S.专利号5,616,793中的 方法进行，在此引入作为参考。本发明进一步包括下面式XIII的3-异丁基戊二酸中间体化 合物
其中R2和Rg独立地是H、直链或支链d.8烷基或Cw4芳基。优选地， R2和Rg中的至少一个是乙基。本发明进一步包括下面式XIV的3-异丁基戊二酸中间体化 合物
35<formula>formula see original document page 36</formula>
其中R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或06-14芳基。优选地，
R2和R3中的至少一个是乙基。已经参考具体优选实施方案描述了本发明，由说明书的讨 论，其它实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。参考下列所描述 的实施例来进一步解释本发明。列出下列实施例是为了帮助理解本发 明，但不应该将其^L为以任何方式对其范围的限制。实施例没有包括常 规方法的详细说明。对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明 范围的条件下，可以对于原料和方法进行许多改进。
实施例 实施例1:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圓底烧瓶中加 入异戊醛(l.O千克，11.61摩尔)、环己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯 (1.28千克，11.38摩尔)和二正丙胺(11.74克)。将反应物质加热至 回流，共沸除去水。在完全脱除水(~208毫升)之后，/人反应物质中 蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35。C, 加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩尔)，尔后加入二正丙胺(106.91 克)。将反应物质加热至50-55°C,保持3-5小时，尔后冷却至25-30。C。 然后加入氬溴酸(47%, 23.76升)，将物质在100-125。C回流6-10小时。 将反应物质冷却至25-30°C,用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基 戊二酸，产率为1.54千克(71%),具有93.59%的GC纯度。
实施例2:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加 入异戊醛(l.O千克，11.61摩尔)、环己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯 (1.28千克，11.38摩尔)和二正丙胺(11.74克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水(~208毫升)之后，从反应物质中 蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35°C, 加入丙二酸二乙酉旨(2.027千克，12.67摩尔)，尔后加入二正丙胺(106.91 克)。将反应物质加热至50-55°C,保持3-5小时，尔后冷却至25-30。C。 然后加入盐酸水溶液(35%盐酸，19.79升，在3.95升水中)，将物质 在100-125。C回流50-100小时。将反应物质冷却至25-30°C,用甲苯提 取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为1.66千克(76.14%), 具有93.64%的GC纯度。
实施例3:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加 入异戊醛(25克，0.290摩尔)、环己烷(34毫升)、氰基乙酸乙酯(32.19 克，0.284摩尔)和二正丙胺(0.29克)。将反应物质加热至回流，共 沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空 除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35°C,加入二甲基亚砜(20毫 升)，尔后加入2,2-二曱基-l,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(41.86克，0.290 摩尔)和碳酸钾(19克，0.137摩尔)。将反应物质在45-50。C搅拌1-2 小时。然后，加入盐酸(6N, 300毫升)，并将物质在温度100-125°C 回流15-20小时。将反应物质冷却至25-30。C,用二氯曱烷提取。蒸馏出 二氯曱烷，获得3-异丁基戊二酸，产率为34.4克(66%),具有70.88% 的GC纯度。
实施例4:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圓底烧瓶中加 入异戊醛(IO克，0.16摩尔)、环己烷(13.6毫升)、2,2-二曱基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(22.57克，0.156摩尔)和二正丙胺(0.2毫升)。 将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，/人反应物质 中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35 。C,加入二甲基亚砜(13毫升)，尔后加入2,2-二甲基-l,3-二氧杂环己 烷-4,6-二酮(22.57克，0.156摩尔)和碳酸钾(10.76克)。将反应物 质在45-50。C搅拌1-2小时，获得式XI的化合物。然后，加入HC1(6N, 300毫升)，并将物质在100-125。C的温度下回流12-15小时。将反应物
37质冷却至25-3(TC,用二氯甲烷提取。蒸馏出二氯甲烷，获得3-异丁基 戊二酸，产率为14.32克(65.5%)，具有75。/o的GC纯度。
实施例5:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加 入异戊醛(25克，0.290摩尔)、环己烷(34毫升)、丙二酸二乙酯(45.58 克，0.285摩尔)和二正丙胺(0.4毫升)。将反应物质加热至回流，共 沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空 除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35°C,加入二甲基亚砜(13毫 升)，尔后加入2,2-二甲基-l,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(41.46克，0.288 摩尔)和碳酸钾(23.72克)。将反应物质在45-50。C搅拌1-2小时，获 得式IX的化合物。然后，加入HCl( 6N， 650毫升)，并将物质在100-125 。C的温度下回流12-15小时。将反应物质冷却至25-3(TC,用二氯曱烷提 取。蒸馏出二氯甲烷，得到3-异丁基戊二酸，产率为34.4克(63.1%), 具有90.7%的GC纯度。
实施例6:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加 入异戊酪(18.85克，0.219摩尔)、环己烷(52毫升)、冰醋酸(1.24 克)、丙二酸二乙酯(32.32克，0.202摩尔)和二正丙胺(1.04克)。 将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，,人反应物质 中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35 。C,加入二甲基亚砜(25毫升)，尔后加入丙二酸二乙酯(35.0克，0.219 摩尔)和碳酸钾(16.67克)。将反应物质在25-3CTC搅拌4-6小时，获 得式IV的化合物。然后，加入HCl( 6N, 400毫升)，并将物质在100-125 。C的温度下回流20-24小时。将反应物质冷却至25-30°C,用甲苯提取。 蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为27.8克(67.57%),具有 93.81%的GC纯度。
实施例7:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圓底烧瓶中加 入异戊醛(18.85克，0.218摩尔)、环己烷(52毫升)、丙二酸二乙酯(33.32克，0.208摩尔)、水醋酸(1.24克)和二正丙胺(1.04克)。 将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，/人反应物质 中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35 °C,加入二曱基亚砜(25毫升)，尔后加入丙二酸二乙酯(35克，0.218 摩尔)和碳酸钾(16.67克，0.12摩尔)，在25-30。C搅拌3-4小时，获 得式IV的化合物。将物质冷却至-5至-10。C,尔后加入乙醇(100毫升) 和氢氧化钠溶液，将pH值增高至碱性pH值。将物质在-5至-10。C搅拌 2-3小时。使用冰醋酸/盐酸，将反应物质的pH值降低至5-6,尔后蒸馏 出乙醇。除去乙醇之后，加入盐酸(35%, l.O升)，并将物质在100-125 。C的温度下回流20-24小时。将反应物质冷却至25-30°C,用曱苯提取。 蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为30克(72.9%),具有96.4% 的GC纯度。
实施例8:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圓底烧瓶中加 入丙二酸二乙酯(232.8克，1.45摩尔)和甲醇(50毫升)。将反应物 质冷却至8-l(TC,尔后在8-10。C加入异戊醛(50克，0.58摩尔)、乙酸 铵(4克)和氨水(25%, 99克)。将反应物质在8-10。C搅拌30-35分 钟，尔后在25-30。C搅拌20-24小时。然后，蒸馏出曱醇，尔后加入6N 盐酸(1.5升)。将物质在110-115。C温度下回流10-12小时。将反应物 质冷却至25-3(TC,用曱苯提取。蒸馏出曱苯，获得3-异丁基戊二酸， 产率为27.2克(24.9%),具有60.5%的GC纯度。
实施例9:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圓底烧瓶中加 入异戊醛(50克，0.58摩尔)、环己烷(67.5毫升)、氰基乙酸乙酯(64.4 克，0.57摩尔)、丙二酸二乙酯(100.4克，0.62摩尔)和二正丙胺(0.76 毫升)。将反应物质加热至40-45。C，分离水，进一步加入二正丙胺(4.0 毫升，0.029摩尔)。将反应物质加热至50-55°C,保持2-5小时，从反 应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至 30-35°C,尔后加入氢溴酸(47%, 800毫升)，并将物质在100-125°C 回流6-10小时。将反应物质冷却至25-3CTC,用曱苯提取。蒸馏出曱苯，得到3-异丁基戊二酸，产率77.2克(70%),具有96.06%的GC纯度。 实施例10:向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加 入异戊醛(l.O千克，11.61摩尔)、环己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯 (1.28千克，U.38摩尔)和二正丙胺(11.74克)。将反应物质加热至 回流，共沸除去水。在完全脱除水(~208毫升)之后，从反应物质中 蒸镏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35°C, 加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩尔)，尔后加入二正丙胺(106.91 克)。将反应物质加热至50-55°C,保持3-5小时，尔后冷却至25-30。C。 然后加入盐酸水溶液(35%盐酸，19.79升，在3.95升水中)，将物质 在100-125。C回流20-25小时。蒸馏出 一部分4氐沸点的物质，尔后加入盐 酸水溶液(35%盐酸，1-1.25升，在1-1.25升水中)。将物质回流50-100 小时。将反应物质冷却至25-30°C,用甲苯提取。蒸馏出曱苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为1.7千克(77.9%),具有95.2%的GC纯度。
权利要求
1. 下面式IX的化合物其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基，R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
2. 权利要求1的化合物，其中R2和R3中的至少一个是乙基，R4和R5中的至少一个是甲基。
3. 下面式XII的4t合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R4和R5独立地是H、直《连或支链d-8烷基或C6—m芳基。
4. 权利要求3的化合物，其中R4和R5中的至少一个是曱基。
5. 下面式XIII的4t合物其中R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或(36-14芳基。
6. 权利要求5的化合物，其中R2和Rg中的至少一个是乙基。
7. 下面式XIV的4t合物其中R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或C6—14芳基。
8. 权利要求7的化合物，其中R2和Rg中的至少一个是乙基,
9. 制备3-异丁基戊二酸的方法，包括 (a)将异戊醛分别与下面式II的化合物下面式III的化合物<formula>formula see original document page 3</formula> III或下面式IV的4b合物<formula>formula see original document page 4</formula>IV以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，分别获得下面式V的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>V下面式VIII的化合物或下面式X的化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>X(b )将式IV的化合物分别与式V的化合物、式VIII的化合物或式X的化合物、极性非质子有机溶剂和第二种碱混合，分别获得下面式 VII的化合物IX或下面式xn的〗t合物；XII和(c )将式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解,获得3-异丁基戊二酸，其中R是H、直链或支链d-8烷基或C6.14芳基；Ri是H、CN、COOH、 COOd-8烷基、COOCw4芳基或(R60) 2P=〇；R2和Rg独立地是H、直链或支链d—8烷基或Cw4芳基；R4和Rs独立地是H、直链或支链d-8 烷基或(36-14芳基；R6是直链或支链d-8烷基或Cw4芳基。
10. 权利要求9的方法，其中所述方法是一锅法。
11. 权利要求9或10的方法，其中R、 R2和R3中的至少一个是乙基。
12. 权利要求9至11中的任一项的方法，其中Ri是氰基。
13. 权利要求9至12中的任一项的方法，其中R4和R5中的至少一 个是甲基。
14. 权利要求9至13中的任一项的方法，其中R6是曱基、乙基或苯基。
15. 权利要求9至14中的任一项的方法，其中非极性有机溶剂选自直链、支链或环状Q^烃和C6-9芳香烃。
16. 权利要求15的方法，其中直链、支链或环状C6.9烃是己烷、庚烷或环己烷。
17. 权利要求15的方法，其中C6—9芳烃是甲苯。
18. 权利要求9至17中的任一项的方法，其中第一种碱是有机碱。
19. 权利要求18的方法，其中有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌啶或 二异丙胺。
20. 权利要求9至19的任一项的方法，其中第二种碱是无机碱。
21. 权利要求20的方法，其中无机碱是碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
22. 权利要求9至21中的任一项的方法，其中极性非质子有机溶剂 是二曱基亚砜、N-N-二甲基曱酰胺或二曱基乙酰胺。
23. 权利要求9至22中的任一项的方法，其中将步骤(a)的混合 物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式V化合物、式VIII化合物或 式X化合物的形成。
24. 权利要求23的方法，其中在除去水之后，除去非极性有机溶剂， 以获得含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的浓缩混合物。
25. 权利要求24的方法，其中将浓缩混合物冷却，尔后与极性非质 子有机溶剂和第二种碱混合。
26. 权利要求9至25中的任一项的方法，其中将步骤(b)的混合 物加热，获得式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物。
27. 权利要求9至26中的任一项的方法，其中通过与酸混合并加热 来水解式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物。
28. 权利要求27的方法，其中所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。
29. 权利要求28的方法，其中无机酸是HC1、 HBr或硫酸。
30. 权利要求28的方法，其中有机酸是三氟乙酸。
31. 权利要求27的方法，其中将式VII化合物、式IX化合物或式xn化合物与酸的混合物加热至大约8crc至大约14crc的温度。
32. 制备(S)-普加巴林的方法，包括(a) 利用权利要求9至31中的任一项方法制备3-异丁基戊二酸；和(b) 将3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。
33. 制备3-异丁基戊二酸的方法，包括 (a)将异戊醛与下面式III的化合物<formula>formula see original document page 7</formula> III以及非极性有机溶剂、有机酸和有机碱混合，获得下面式VIII的化合物；<formula>formula see original document page 7</formula>VIII(b)将式vm的化合物与式m的化合物、极性非质子有机溶剂和 无机碱混合，获得下面式xm的化合物；和<formula>formula see original document page 8</formula>(c)将式xm的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R2和Rg独立地是H、直链或支链d-8烷基或06_14芳基。
34. 权利要求33的方法，其中所述方法是一锅法。
35. 权利要求33或34的方法，其中R2和R3中的至少一个是乙基。
36. 权利要求33至35中的任一项的方法，其中所述非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和C6—9芳香烃。
37. 权利要求36的方法，其中所述直链、支链或环状C6.9烃是己烷、 庚烷或环己烷。
38. 权利要求36的方法，其中C6-9芳烃是曱苯。
39. 权利要求33至38中的任一项的方法，其中有机碱是二正丙胺、 三乙胺、p底咬或二异丙胺。
40. 权利要求33至39中的任一项的方法，其中无机碱是碳酸钾、 碳酸铯或碳酸钠。
41. 权利要求33至40中的任一项的方法，其中极性非质子有机溶 剂是二曱基亚砜、N-N-二甲基曱酰胺或二甲基乙酰胺。
42. 权利要求33至41中的任一项的方法，其中将步骤(a)的混合 物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式VIII化合物的形成。
43. 权利要求42的方法，其中在除去水之后，除去非极性有机溶剂， 以获得含有式VIII化合物的浓缩混合物。
44. 权利要求43的方法，其中将浓缩混合物冷却，尔后与极性非质 子有才几溶剂、式ni的化合物和无积J威混合。
45. 权利要求33至44中的任一项的方法，其中将步骤(b)的混合 物加热，获得式XIII的化合物。
46. 权利要求33至45中的任一项的方法，在水解之前，进一步包 括下列步骤(1 )将式XIII的化合物冷却；(ii)将式xni的化合物与醇和氲氧化钠混合，获得具有碱性pH值的混合物；冷却混合物；(iv) 将混合物与水醋酸和HC1混合，获得具有酸性pH值的混合 物；和(v) 除去醇。
47. 权利要求46的方法，其中将式XIII的化合物冷却至大约-5。C至 大约-20'C的温度。
48. 权利要求46或47的方法，其中碱性pH值是大约7至大约10。
49. 权利要求46至48中的任一项的方法，其中酸性pH值是大约3 至大约6。
50. 权利要求46至49中的任一项的方法，其中所述醇是d—4醇。
51. 权利要求50的方法，其中d-4醇是曱醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
52. 权利要求33至51中的任一项的方法，其中通过与酸混合并加 热来水解式XIII化合物。
53. 权利要求52的方法，其中酸是无机酸、有机酸或其混合物。
54. 权利要求53的方法，其中无机酸是HC1、 HBr或硫酸。
55. 权利要求53的方法，其中有机酸是三氟乙酸、乙酸、曱酸或丙酸。
56. 4又利要求53或55的方法，其中有才几酸是乙酸。
57. 权利要求52至56中的任一项的方法，其中将式XIII化合物与 酸的混合物加热至大约8(TC至大约14(TC的温度。
58. 制备(S)-普加巴林的方法，包括(a) 利用权利要求33至57中的任一项的方法制备3-异丁基戊二 酉t 和(b) 将3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。
59. 制备3-异丁基戊二酸的方法，包括 (a)将异戊醛与下面式III的化合物 <formula>formula see original document page 9</formula>以及醇、乙酸铵和氨混合，获得下面式XIV的化合物;<formula>formula see original document page 10</formula> XIV和(b)将式XIV的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R2和R3独立地是H、直链或支链d—8烷基或Cw4芳基。
60. 权利要求59的方法，其中所述方法是一锅法。
61. 权利要求59或60的方法，其中R2和R3中的至少一个是乙基。
62. 权利要求59至61中的任一项的方法，其中将异戊醛、式III 的化合物、醇、乙酸铵和氨在大约5。C至大约2CTC的温度下进行混合。
63. 权利要求62的方法，其中将步骤(a)的混合物在大约5。C至 大约20。C的温度下保持大约20至大约60分钟。
64. 权利要求62或63的方法，其中随后将步骤(a)的混合物加热 至大约20。C至大约4(TC的温度。
65. ;〖又利要求64的方法，其中在步骤(b)之前除去醇。
66. 权利要求59至65中的任一项的方法，其中所述醇是d—4醇。
67. 权利要求59至66中的任一项的方法，其中所述醇是曱醇、乙 醇、异丙醇或丁醇。
68. ;K利要求59至66中的任一项的方法，其中通过与酸混合并加 热来水解式XIV化合物。
69. 权利要求68的方法，其中所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。
70. 权利要求69的方法，其中无机酸是HC1、 HBr或石克酸。
71. 权利要求68至70中的任一项的方法，其中将式XIV化合物与 酸的混合物加热至大约80。C至大约14(TC的温度。
72. 制备(S)-普加巴林的方法，包括(a)利用权利要求59至71中的任一项的方法制备3-异丁基戊二 酸；和(b)将3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。
73.制备3-异丁基戊二酸的方法，包括 (a)将异戊醛与下面式II的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>(C)将式VI的化合物与酸混合并加热，获得3-异丁基戊二酸。其中R是H、直链或支链d—8烷基或C6.14芳基；Ri是H、CN、COOH、 COOd-s烷基、COOC6—14芳基或(R60 ) 2P=〇；R2和Rg独立地是H、直链或支链d—8烷基或(36—14芳基；R6是直链或支链d—8烷基或C6_14芳基。
74.权利要求1至8中的任一项所定义的式IX、 XII、 XIII或XIV 的化合物在制备(S)-普加巴林的方法中的用途。
全文摘要
提供的是合成3-异丁基戊二酸的方法，3-异丁基戊二酸是合成(S)-普加巴林的中间体。
文档编号C07D407/06GK101426787SQ200780014620
公开日2009年5月6日 申请日期2007年4月24日 优先权日2006年4月24日
发明者B·P·乔拉西亚, H·K·佩特尔, S·H·舍尔克, V·K·肯萨尔, Y·P·莫尔 申请人:特瓦制药工业有限公司