用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂的制作方法

专利名称：：用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinicreceptors)的激动剂。本发明还提介导的疾病的方法。具体地说，本发明涉及可有效治疗疼痛、阿尔茨海默病和/或精神分裂症的化合物。
背景技术：
：神经递质乙酰胆碱两种类型的胆碱能受体结合烟碱性受体的离子型家力矣(ionotropicfamiliy)和毒蕈石烕性受体的亲代i射型家族(metabotropicfamily)。毒蕈碱性受体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈44性受体主导性地表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参与各种生理功能，包4舌心率、唤醒(arousal)、"i人知、感觉力口工(sensoryprocessing)和运动4空制。已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp,N.等人，"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem,"J.Med.Chem.,43(23)，第4333-4353页(2000);Hulme，E.C.等人，"MuscarinicReceptorsSubtypes,"Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol"30,第633-673页(1990);Caulfield,M.P.等人，"MuscarinicReceptors-CharacterizationCoupling,andFunction",Pharmacol.Ther.,58,第319-379页(1993);Caulfield,M.P.等人,InternationalUnionofPharmacology.XVII.ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors,"Pharmacol.Rev.，50,第279-290页(1998)。毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用耙标，所述的药理试剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂)和疼痛的前导药物(leadingdrug)。例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive)(BartoliniA.，GhelardiniC.,FantettiL,MalcangioM.，Malmberg-AielloP.,GiottiA.RoleofMuscarinicReceptorsubtypesincentralantinociception.Br.J.Pharmacol.105:77-82，1992.;CaponeF.,AloisiA.M.,CarliG"SacerdoteP.，PavoneF.Oxotremorine-inducedmodificationsofthebehavioralandneuroendocrineresponsestoformalinpaininmalerats.BrainRes.830:292-300,1999.)。几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergictone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(HwangJ.-H.,HwangK,S.,LeemJ.-K.,ParkP,H,HanS.誦M.,LeeD.陽M.Theantiallodyniceffectsofintrathecalcholinesteraseinhibitorsinaratmodelofneuropathicpain.Anesthesiology90:492-494,1999;LeeE.J.，SimJ.Y，ParkJ.Y.,HwangJ.H.，ParkRH.,HanS.M.Intrathecalcarbacholandclonidineproduceasynergisticantiallodyniceffectinratswithanerveligationinjury.CanJAnaesth49:178-84,2002.)。因此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎症(excessivesalivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过緩等不利事件。这些副作用与毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitousexpression)有关。
发明内容迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它们进行了测序，它们在体内微分分布(differentialdistribution)。因此，需要提供可以选择性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的毒蕈碱性受体的分子。也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。还需要对亚型Ml-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。术语"Cm-n"或"C翻基团"是指任何具有m至n个碳原子的基团。术语"烷基，，指含有1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的说明性实例包括但不限于d-6烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、2—曱基小丙基、2-曱基-2-丙基、2-曱基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-曱基-3-丁基、2,2-二曱基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二曱基-1-丁基、3,3-二曱基-l-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长链烷基例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。术语"烯基"是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的，或者与另一不饱和基团共轭。适宜的烯基包括但不限于C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-曱基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。术语"环烷基"是指含有至少3个、至多约12个碳原子的饱和单价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于Cw环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环状和二环辟。环烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。优选，环烷基是单环或二环。术语"环烯基，，是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的单价含环烃基。术语"芳基"是指具有一个或多个具芳香特性(例如4n+2个离域电子)的多元不饱和碳环且含有5个、至多约14个碳原子的单价烃基。术语"杂环"是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，且环中包括至少3个、至多约20个原子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。术语"杂芳族"是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，且环中包括至少3个、至多约20个碳原子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。术语"杂环基团(heterocyclicgroup)"、"杂环部分(heterocyclicmoiety)"、"杂环(heterocyclic)，，或"杂环并(heterocyclo)，，是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。术语"杂环基"是指由杂环除去一个氢得到的一价基团。术语"亚杂环基"是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。术语"杂芳基，，是指具有芳香性的杂环基。术语"杂环烷基，，是指包含碳和氢原子以及至少一个、优选13个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者取代有一或两个合适的取代基。优选地，所述杂环烷基为单环或二环，更优选为单环，其中该环包括36个碳原子以及1~3个杂原子，在本文中称之为C3-6杂环烷基。术语"亚杂芳基"是指具有芳香性的亚杂环基。术语"亚杂环烷基，，是指不具有芳香性的亚杂环基。术语"六元"是指具有含有六个环原子的环的基团。术语"五元"是指具有含有五个环原子的环的基团。五元环杂芳基是具有含有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的五元环杂芳基为蓬吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异碌'唑基、1,2，3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2，3-。恶二唑基、1,2，4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-。恶二唑基、1,3,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基和1，3，4-碌'二唑基。六元环杂芳基是具有含有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡溱基、嘧啶基、三。秦基和哒。秦基。杂环包括例如单环杂环如氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、石克杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、29吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2,5-二氬呋喃、四氬呋喃、四氢漆吩、哌啶、1，2,3,6-四氢-p比啶、哌口秦、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高艰咬(homopyridine)、2,3，4,7-四氢-lH-氮杂蕈(2,3，4，7-tetrahydro-lH-azepine)、高艰口秦(homopiperazine)、1,3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4,7-二氢-1,3-二氧杂？(4,7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，杂环包括芳族杂环，例如吡咬、吡漆、嘧啶、哒溱、p塞吩、吹喃、呋咱、p比咯、咪唑、p塞p坐、噁唑、p比峻、异p塞唑、异。恶峻、1，2，3-三唑、四唑、1,2,3-p塞二峻、1，2,3-。恶二峻、1，2,4-三唑、1,2，4-p塞二峻、1,2,4-碌'二峻、1,3,4-三唑、1,3,4-p塞二唑和1,3，4-。恶二唑。此外，杂环还包括多环杂环，例如巧l咮、二氬吲咮、异二氬"l咮、会啉、四氢会啉、异喹啉、四氢异会啉、1，4-苯并二碌、烷(l,4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、咕p屯、吩噻。恶、噻蒽、p引溱、异吲哚、吲唑、。票呤、酞。秦、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1,2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并。恶唑、苯并p塞唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、。卡唑、吵淋、吖咬、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和p奎诺里西啶(quinolizidine)。除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括查宁环(quinuclidine)、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。杂环基包括例如单环杂环基，例如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2,3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢谨吩基、哌啶基、1,2，3,6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2,3-二氬吡喃基、四氬吡喃基、1,4-二氢吡啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2,3,4，7-四氢-lH-氮杂蕈基、高哌。秦基、1，3-二氧杂环庚烷基、4,7-二氢-1,3-二氧杂萆基和氧杂环庚烷基。30此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、。恶唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2，3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2，4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1，3,4-噁二唑基。此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲味基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2,3-二氢笨并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、咭p屯基、吩噻。恶基、噻蒽基、"l,基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、*喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩。恶。秦基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并。恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的4建和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。术语"烷氧基"是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘。"RT"或"rt"是指室温。一方面，本发明的一个实施方案提供式I的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物31oI其中A'和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-;G1、G2和G3独立地选自氢、鹵素、C,-6烷基、C,-6烷氧基、羟基-Cw烷基、-CH2-OR、卣代Cu6烷基和-CONR2;或者G1、62和03中的任何两个连接在一起形成C,—4亚烷基桥，而G1、G和GS中的另一个如上所定义；R'独立地选自氢、卣素、C,-6烷基、(:2.6烯基、-CN、-C(=0)-OR、-C(=0)-NR2、羟基和Cw烷氧基；R2选自氢、Cw烷基、<:2_6烯基、Cw烷氧基、d—6烷基氨基、二Cw烷基氨基、C6—,。芳基、C6-,o芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、Cw杂环烷基、Cwo芳基-d.3烷氧基、C6-,o芳基-C,-3烷基、C2.9杂芳基-d.3烷氧基、C2.9杂芳基-d.3烷基、C3.5杂环烷基-C,—3烷氧基、C3—5杂环烷基-C,.3烷基、(:3.6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3.6环烷基-C卜3烷基和C3-6环烷基-C,.3烷氧基，其中所述Cu6烷基、(32.6烯基、CL6烷基-羰基、C"6烷基氨基羰基、C^。芳基、Cw杂芳基、C3—5杂环烷基、C6.,。芳基-Cw烷基、C2.9杂芳基-Cw烷基、Cw杂环烷基-Cu3烷基、C^环烷基和C3-6环烷基-d.3烷基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(K))-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-(CH2)PNR2和-C^O)-NR2中的一个或多个基团取代；p为l、2、3或4;m是0、1或2;n为1或2;X、Y和Z独立地选自C(=0)、NH、N-R、N、C、CH2和CH,其中X、Y和Z中的至少一个选自NH、N-R和N;其中X、Y和Z中的至多一个是C(=0);并且其中Z不是C(O);和32每个R独立地为氬、CL6烷基、C2.6烯基或卣代d.6烷基。在另一个实施方案中，A'和A^虫立地选自-CH2-和-N(R)-,其中每个R独立地为氢或Cw烷基。在另一个实施方案中，A'和AZ之一为-CHr;和A'和A中的另一个为-N(R)-。在另一个实施方案中，A'和A"是-CH2-。在另一个实施方案中，G1、G"和G"独立地选自氢、卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、羟基-C,-6烷基、-CH2-OR、卣代Ci.6烷基和-CONR2;其中每个R独立地为氬或C^烷基。尤其是，G1、G"和GS独立地选自氢、氟、Cw烷基、C,—6烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氬或C,.3烷基。在另一个实施方案中，G1、G"和GS中的任意两个连接在一起形成C,.4亚烷基桥，而G1、02和^中的另一个选自氢、卤素、C,-6烷基、C"6烷氧基、羟基-C,-6烷基、-CH2-OR、卣代d-6烷基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氩或C^烷基。尤其是，G'和^连接在一起形成C2.4亚烷基桥；和G选自氬、氟、C卜6烷基、Cw烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氬或d—3烷基。在另一个实施方案中，G'和G"连接在一起形成Cw亚烷基桥；和G3选自氢、氟、Cw烷基、Ci-6烷氧基、羟曱基、-CH2-0R、三氟曱基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氢或C,.3烷基。在另一个具体实施方案中，W选自氢、C卜6烷基、<:3.6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-Cw烷氧基、C2-5杂环烷基、C,.s烷氧基、6烷基氨基、二C"6烷基氨基和千基氧基，其中所述C,—6烷基、C3，6环烷基、Cw环烷基氧基、C3-6环烷基-C,-3烷氧基、C2.5杂环烷基、C,-6烷氧基、CL6烷基氨基、二C,，6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卣素、羟基、C,—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个实施方案中，W选自氢、CM烷基、Q—4烷氧基、CM烷基氨基、二CM烷基氨基、<:3.6环烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基。在另一个实施方案中，R"选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、2-曱基-l-丙基、苄基、苯基、噻吩基、曱氧基、乙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、曱基氨基和乙基氨基。在另一个实施方案中，W选自氢、鹵素、曱基、乙基、-CN、-C(=0)-NH:-C02CH3、-C02H、羟基和曱氧基。在另一个实施方案中，W是氢。在另一个实施方案中，p是l。在另一个实施方案中，m和n为1。在另一个实施方案中，m是1且n为2。在另一个实施方案中，Z选自N、C和CH。在另一个实施方案中，Y选自N和C(=0)。在另一个实施方案中，X选自NH和N-R，其中R是氢或C,—3烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物或其可药用盐、非对映异构体.对映异构体或它们的混合物A'和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-;G'、gs和d独立地选自氢、卤素、C,—6烷基、C,—6烷氧基、羟基-C,.6烷基、-CH2-OR、卣代C,-6烷基和-C(0)NR2;或者G1、G"和gS中的任何两个连接在一起形成CM亚烷基桥，而G1、G2和G3中的另一个如上所定义;R'独立地选自氢、卣素、d—6烷基、(:2.6烯基、-CN、-C(=0)-OR、-C(=0)-NR2、羟基和CK烷氧基；R2选自氢、C"6烷基、C2—6烯基、C^烷氧基、C,-6烷基氨基、二C,.6其中烷基氨基、C^。芳基、a,。芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、C3.5杂环烷基、Cwo芳基-C,.3烷氧基、C6,芳基-C,.3烷基、C2.9杂芳基-C,.3烷氧基、C2—9杂芳基-d-3烷基、C3.5杂环烷基-d.3烷氧基、C3—5杂环烷基-C,.3烷基、C3-6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3—6环烷基-C,.3烷基和C3-6环烷基-c,.3烷氧基，其中所述CL6烷基、<:2.6烯基、C,，6烷基-羰基、C卜6烷基氨基羰基、C6-,。芳基、Cw杂芳基、C3.5杂环烷基、C6.1Q芳基-C,—3烷基、Cw杂芳基-d-3烷基、C3-5杂环烷基-d.3烷基、<:3-6环烷基和<:3.6环烷基-C,—3烷基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-(CH2)PNR2和-C^O)-NR2中的一个或多个基团取代；m是O、1或2;n为1或2;和每个R独立地为氬、C"烷基、C2.6烯基或卤代C,.6烷基。在另一个实施方案中，A'和A^虫立地选自-CH2-和-N(R)-，其中每个R独立地为氢或(3,.6烷基。在另一个实施方案中，A'和八2之一为-092-;和A'和八z中的另一个为-N(R)-。在另一个实施方案中，A'和八z是-CH2-。在另一个实施方案中，G1、G"和GS独立地选自氢、卤素、C,—6烷基、d—6烷氧基、羟基-Cw烷基、-CHrOR、卣代Q-6烷基和-CONR2;其中每个R独立地为氬或d—6烷基。尤其是，G1、G"和G、虫立地选自氢、氟、C,—6烷基、C卜6烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(二0)NR2;其中每个R独立地为氢或Cw烷基。在另一个实施方案中，G1、G"和tf中的任意两个连接在一起形成d.4亚烷基桥，而G1、GZ和^中的另一个选自氢、卤素、C,-6烷基、d—6烷氧基、羟基-C,-6烷基、-CH2-OR、卤代d-6烷基和-C(-0)NR2;其中每个R独立地为氢或Cw烷基。尤其是，G'和GS连接在一起形成C2.4亚烷基桥；和G"选自氢、氟、C"6烷基、Cw烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-CONR2;其中每个R独立地为氬或d.3烷基。在另一个实施方案中，G'和GZ连接在一起形成Ci.3亚烷基桥；和G3选自氢、氟、Cw烷基、d-6烷氧基、羟甲基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(二0)NR2;其中每个R独立地为氢或Cw烷基。在另一个具体实施方案中，式ll中的ie选自氢、d，6烷基、C3，6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-C,-3烷氧基、Cw杂环烷基、C,—6烷氧基、C卜6烷基氨基、二d—6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C^烷基、<33.6环烷基、Cs-6环烷基氧基、C3-6环烷基-d.3烷氧基、C2.5杂环烷基、C,.6烷氧基、CL6烷基氨基、二CL6烷基氨基和千基氧基任选地被选自氨基、囟素、羟基、Cw烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个实施方案中，式II中的R"选自氢、CM烷基、C卜4烷氧基、C,4烷基氨基、二Cu4烷基氨基、C^环烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基和节基氧基。在另一个实施方案中，式11中的112选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、2-曱基^-丙基、苄基、苯基、噻吩基、曱氧基、乙氧基、千基氧基、叔丁氧基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、曱基氨基和乙基氨基。在另一个实施方案中，式II中的R'选自氢、卣素、曱基、乙基、-CN、-C(=0)-NH2、-C02CH3、-C02H、羟基和曱氧基。在另一个实施方案中，W是氢。在另一个实施方案中，m和n为l。在另一个实施方案中，m是l且n为2。在另一个实施方案中，本发明提供式IA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物IA其中36R2选自氢、CL6烷基、C2-6烯基、d—6烷氧基、Cw烷基氨基、二C,.6烷基氨基、Q.,o芳基、Q.,o芳基氧基、Cw杂芳基、C2—9杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、Cw杂环烷基、Cwo芳基-d-3烷氧基、Cwo芳基-d-3烷基、C2-9杂芳基-C,-3烷氧基、C2.9杂芳基-d—3烷基、C3.5杂环烷基-C,.3烷氧基、Cw杂环烷基-C,-3烷基、C3—6环烷基、Cw环烷基氧基、C3-6环烷基-Cw烷基和C3.6环烷基-Q.3烷氧基，其中所述Cw烷基、(32.6烯基、C,—6烷基-羰基、C^烷基氨基羰基、Q.K)芳基、Cw杂芳基、Cw杂环烷基、C6-K)芳基-C,.3烷基、C2.9杂芳基-C,—3烷基、C3-5杂环烷基-C,.3烷基、Q-6环烷基和C3-6环烷基-C,.3烷基任选地被选自苯基、(33.6环烷基、C2.5杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卤素、-N02、-NR2、-((3^)1^112和-(:(=0)^112中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;X独立地选自NH、N-R、CH2CHR和CRR，；和R和R，各自独立地为氬、Cw烷基、C2.6烯基或卣代C,.6烷基。在具体实施方案中，式IA中的R"选自氢、Cw烷基、(:3-6环烷基、C3_6环烷基氧基、C3-6环烷基-C，—3烷氧基、Cw杂环烷基、C2.5杂环烷基-C,.3烷基、笨基、千基、C2—9杂芳基、Cw烷氧基、C,-6烷基氨基、二C,—6烷基氨基和苄基氧基，其中所述CL6烷基、C3-6环烷基、(:3.6环烷基氧基、Cw环烷基-C,.3烷氧基、C2—5杂环烷基、C2—5杂环烷基-Cw烷基、苯基、苄基、C2-9杂芳基、C,—6烷氧基、Cw烷基氨基、二C,—6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、Cw环烷基、C,—6烷基、羟基、C,—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个具体实施方案中，式IA中的W选自氢、C,-6烷基、C，-4烷氧基、Cu4烷基氨基、二C,-4烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C卜3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述C,-6烷基、C)-4烷氧基、CK4烷基氨基、二d—4烷基氨基、C3-6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-Cw烷基、苯基、苄基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3_6环烷基、C,.e烷基、羟基、Cw烷氧基和-CN中的一个或多个基团fU戈。在另一个实施方案中，式IA中的W选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、4-庚基、2-曱基-l-丙基、千基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、千基氧基、叔丁氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、Q-6环烷基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、卤素、苯基、吗啉基、cf3、-c(-o)d.6烷基、<:3.6环烷基、Cw烷基、羟基、Cw烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个实施方案中，式IA中的n为I。在另一个实施方案中，式IA中的n为2。在另一个实施方案中，式IA中的X选自NH和N-R，其中R是氢、(22-3烯基或Q.3烷基。在另一个实施方案中，本发明提供式IIA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物R2选自氢、C^烷基、Cw烯基、Cw烷氧基、Cw烷基氨基、二C,.6烷基氨基、C^o芳基、C^芳基氧基、C2—9杂芳基、C2.9杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、Cw杂环烷基、C6—,o芳基-C,.3烷氧基、C^q芳基-Q.3烷基、C2.9杂芳基-Cw烷氧基、C2.9杂芳基-C,—3烷基、C3.5杂环烷基-C,.3烷氧基、C3.5杂环烷基-Cw烷基、C3—6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3.6环烷基-C,.3烷基和C3.6环烷基-Cw烷氧基，其中所述Cl6坑基、<:2.6烯基、C,—6烷基-羰基、C,—6烷基氨基羰基、C6—jo芳基、Cw杂芳基、Cw杂环烷基、Cw。芳基-C卜3烷基、C2.9杂芳基-C卜3烷基、C3.5杂环烷基-d.3烷基、C3-6环烷基和C3-6环其中烷基-d.3烷基任选地被选自苯基、C3一6环烷基、C^杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-(CH2)pNR2和-C(二0)-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;和R各自独立地为氢、C,-6烷基、C2-6烯基或卤代C,—6烷基。在具体实施方案中，式IIA中的R"选自氢、Q—6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C卜3烷氧基、C2.5杂环烷基、C2.5杂环烷基-C,.3烷基、苯基、苄基、C2—9杂芳基、d—6烷氧基、Cu6烷基氨基、二Cw烷基氨基和苄基氧基，其中所述Cw烷基、<:3.6环烷基、(:3.6环烷基氧基、Cw环烷基-Cw烷氧基、C2.5杂环烷基、C2—5杂环烷基-d.3烷基、苯基、千基、C2.9杂芳基、C卜6烷氧基、C^烷基氨基、二C,—6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、苯基、吗啉基、C^环烷基、C,-6烷基、羟基、6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在具体实施方案中，式IIA中的R"选自氢、C,—6烷基、CM烷氧基、CM烷基氨基、二CM烷基氨基、(:3.6环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氬苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,—3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述C,-6烷基、C,4烷氧基、CM烷基氨基、二CM烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氳苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-Cw烷基、笨基、苄基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、c3_6环烷基、C,—6烷基、羟基、C'—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在具体实施方案中，式IIA中的R2选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、4-庚基、2-甲基-l-丙基、苄基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、C3，6环烷基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、CF3、-C(K))Cw烷基、C^环烷基、d—6烷基、羟基、C,—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个具体实施方案中，式IIA中的n为l。在另一个具体实施方案中，式IIA中的n为2。39在另一个实施方案中，本发明提供式X的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物R2选自氢、C卜6烷基、Cw烯基、Cw烷氧基、C"6烷基氨基、二Q-6烷基氨基、C^。芳基、C^芳基氧基、C2-9杂芳基、C2.9杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、Cw杂环烷基、C6—K)芳基-d—3烷氧基、C6-H)芳基-C,.3烷基、C2—9杂芳基-C,.3烷氧基、C2.9杂芳基-Q.3烷基、C3.5杂环烷基-C,.3烷氧基、C3—5杂环烷基-d.3烷基、(:3.6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3.6环烷基-C,.3烷基和C3-6环烷基-C,.3烷氧基，其中所述C,—6烷基、C2—6烯基、C,-6烷基-羰基、Cw烷基氨基羰基、Cwo芳基、C2.9杂芳基、Cw杂环烷基、Cwo芳基-C,.3烷基、C2.9杂芳基-C,.3烷基、C3.5杂环烷基-C，.3烷基、C3-6环烷基和C3—6环烷基-C,.3烷基任选地被选自苯基、(33.6环烷基、C2.5杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-(CH2)pNR2和-C(二0)-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;和R各自独立地为氢、Q—6烷基、C2.6烯基或面代C,-6烷基。在另一个具体实施方案中，式X中的W选自氢、d—6烷基、C3—6环烷基、(33.6环烷基氧基、C3—6环烷基-d-3烷氧基、Cw杂环烷基、C2.5杂环烷基-Cw烷基、苯基、苄基、Cw杂芳基、d—6烷氧基、C,—6烷基氨基、二Cw烷基氨基和千基氧基，其中所述Cu6烷基、C3—6环烷基、(33.6环烷基氧基、C3-6环烷基-C,-3烷氧基、Cw杂环烷基、C2-5杂环烷基-C,—3烷基、苯基、千基、Cw杂芳基、Cw烷氧基、C,—6烷基氨基、二C卜6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3—6环烷基、6烷基、羟基、X其中C,—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个具体实施方案中，式X中的R2选自氢、C,-6烷基、C卜4烷氧基、C,4烷基氨基、二CM烷基氨基、(33.6环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,.3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述Q-6烷基、C,-4烷氧基、CM烷基氨基、二d—4烷基氨基、(33.6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-d.3烷基、苯基、节基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3.6环烷基、Q—6烷基、羟基、C，-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个具体实施方案中，式X中的W选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、4-庚基、2-曱基-l-丙基、千基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氬苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、C3—6环烷基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、cf3、-(:(=0)<:1_6烷基、c3—6环烷基、c卜6烷基、羟基、C,—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。在另一个实施方案中，式X中的n为l。在另一个实施方案中，式X中的n为2。应该理解，当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在或以外消旋混合物的形式存在，并且可被分离成对映异构体或非对映异构体的形式或分离成外消旋混合物的形式。本发明包括式i或ii化合物的任意可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以如下制备例如对外消旋物进行手性色语分离、由具有旋光活性的起始原料合成或基于下面所述方法来进行不对称合成。还应该理解，本发明的某些化合物可以以几何异构体例如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I或II化合物的任何几何异构体。还应该理解，本发明包括式i或n化合物的互变异构体。还应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化物的形式例如水合物的形式存在，以及以非溶剂化物的形式存在。还应该理解，本发明包括式i或II化合物的上述所有溶剂化物的形式。式I或II化合物的盐同样落入本发明的范围内。一般来说，本发明化合物的可药用盐可以使用本领域已知的标准操作来得到，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与适宜的酸(例如HC1或乙酸)反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以在含水介质中用1当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或曱醇盐)或者适宜碱性的有机胺(例如胆碱或曱葡胺(meglumine))处理具有适宜酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术来处理，由此得到相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。在一个实施方案中，可将上述式I或II化合物转化成其可药用盐或溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。发明人现已发现本发明化合物具有作为药物特别是作为Ml受体激动剂的活性。更具体地说，本发明化合物呈现出作为Ml受体激动剂的选择性活性，因而可用于治疗，特别是用于緩解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceralpain)等。但是上述列举不应该被解释为穷举性的。此外，本发明化合物还可用于存在或牵涉M1受体功能障碍的其它疾病状态。此外，本发明化合物还可以用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁、肥胖、胃肠道障碍和心血管障碍。在具体实施方案中，所述化合物可用于治疗精神分裂症或阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，所述化合物可用于治疗疼痛。在另一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。节炎、皮肤移植、器官移植和类似的外科需要、胶原疾病、各种变态反应)，以及可用作抗胂瘤剂和抗病毒剂。本发明化合物可用于其中存在或牵涉M1受体变性或功能障碍的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用例如正电子成像术(PET)中使用本42发明化合物的同位素标记的变体。本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关障碍(stress-relateddisorder)(例^口创伤后应;敫障石寻(post-traumaticstressdisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder),广泛性焦虑症、社交恐惧症(socialphobia)和强迫症(obsessivecompulsivedisorder))、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道障碍(例如便秘、功能性胃肠道障碍例如肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞(miocardialinfarction)后的心脏保护(cardi叩rotection)、肥胖、脊推伤损和药物成瘾(包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用)以及交感神经系统紊乱(例如高血压)。本发明的化合物可在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesiacare)中用作止痛剂。不同性质的物质的组合通常用于使保持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需要的作用达到平衡。上述组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblocker)和阿片样物质。也落入本发明范围内的还有任意上述式I或II化合物在制备用于治疗上述任意一种病症的药物中的用途。本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I或II化合物给予需要所述治疗的患者。因此，本发明提供了上述式I或II化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。在另一方面，本发明提供了上述式I或II化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。除非另有相反的说明，在本说明书的上下文中，术语"治疗"还包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"也应该相应地理解。在本发明的上下文中，术语"治疗"还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状态或复发的病症。上述定义还包括用于防止病症复发的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。在更具体的实施方43案中，所述化合物可用于治疗慢性神经性疼痛。在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径来给药，包括口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹腔内给药、胸内(intrathoracially)给药、静脉内给药、硬膜外给药、鞘内给药、经皮给药、胸室内(intracerebroventricularly)给药和注入关节内。在本发明的一个实施方案中，所述给药途径可以是口服给药、静脉内给药和肌内给药。当针对具体的患者确定最适合的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常所考虑的其它因素。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂(tabledisintegratingagents),其也可以是包封材谇牛(encapsulatingmaterial)。在粉剂中，载体是微细分散的固体，其可以是与微细分散的本发明化合物或者活性组分在一起的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的匀质混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和固化。合适的载体可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"组合物"还意在包括活性组分与作为载体提供胶嚢的包封材料的本发明还包括扁嚢剂。片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢剂可以用作适于口服给药的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或水/丙二醇溶液可以是适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合44物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。用于口服给药的水性溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服的含水混悬剂可以通过将微细分散的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如为天然胶或合成胶、树脂、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99。/。wt(重量n/。)更优选为0.10至50%wt的本发明化合物，所有重量百分比都是基于总组合物。本领域技术人员可以利用已知的标准来确定用于本发明实践的治疗有效量，所述标准包括个体患者的年龄、体重和应答，并可以根据所治疗或预防的疾病来解释。本发明的范围还包括以上定义的任何式I或II化合物在制备药物中的用途。本发明的范围还包括以上定义的任何式I或II化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。的药物中的用途，所述疼痛病症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I或II化合物给予需要这种治疗的患者。此外，本发明提供一种药物组合物，其包含式i或n的化合物或其可药用盐以及可药用载体。特别是，本发明提供用于治疗更具体是用于治疗疼痛的药物组合物，其包含式I或II的化合物或其可药用盐以及可药用载体。此外，本发明提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包含式I或n的化合物或其可药用盐以及可药用载体。在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种具有药物活性的化合物一并、同时、先后或分开给药，所述具有药物活性的化合物选自(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、P可莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西肽普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕45明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉咪隆(gepirone)、丙米。秦(imipramine)、<尹沙匹隆(ipsapirone)、马普替才木(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唾酉同(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙耕(phenelzine)、普罗替才木(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、石危尼索西；丁(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲哇酮(trazodone)、曲米巾白明(trimipramine)、文4立法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(ii)非典型抗精神病药物，包括例如查硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物、氨石黄必利(amisulpride)、阿立派唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙漆(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌咬醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三。秦(lamotrigine)、锂剂(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索达。秦(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、巾白潘立酉同(paliperidone)、口底拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、喻蓬口秦(phenothiazine)、苯基丁基p底口定(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐对争(pimozide)、丙氯4立口秦(prochlorperazine)、利i咅酉同(risperidone)、p奎石危平(quetiapine)、舍p引口呆(sertindole)、4于必利(sulpiride),省亍普罗酮(suproclone)、省亍立克隆(suriclone)、石危利达口秦(thioridazine)、三IU立口秦(trifluoperazine)、曲美才乇唤(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酉吏(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐^,平(zotepine)、齐^立西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物；(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿莫沙平、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙口秦、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍。引哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗓、三氟拉嗪、曲美托嗓、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、笨并二氮萆类(benzodiazepine)、巴比妥类(barbiturate)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普口坐仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、5臭西5半(bromazepam)、；^臭替口坐仓(brotizolam)、丁虫累玉不酉同(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸4甲(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cypmzepam)、i也西泮(diazepam)、苯海才立明(diphenhydramine)、艾司峻仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯曱西泮(lormetazepam)、曱丙氨酉旨(meprobamate)、口米达哇仑(midazolam)、；肖西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡口坐酉旨(tracazolate)、曲匹洋(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三峻仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三。秦、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代i射物；(vi)治疗阿尔茨海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制齐寸(comPinhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopaminereuptakeinhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDAantagonist)、烟碱激动剂(Nicotineagonists)、多巴胺激动齐寸(Dopamineagonist)和一申经元氧IU匕物合酶承卩制剂(inhibitorofneuronalnitricoxidesynthase)以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比4木(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、4予马普:l旦(sumatriptan)、佐米曲i旦(zolmitriptan)、佐米曲普JS(zomitriptan)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；47(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(x)治疗膀胱活动过度尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯旅p奎酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡查醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟口秦(hydroxyzine)、曱氯p奎酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、曱苯比妥(mephobarbital)、曱p套酉同(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酉旨(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital),扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；和(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、力口巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。上述联用中使用的本发明化合物的量在本发明说明书中公开的剂量范围内，并且上述联用中使用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开参考文献所记载的剂量范围内。在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种具有药物活性的化合物一并、同时、先后或分开给药，所述具有药物活性的化合物选自丁丙诺啡(buprenorphine)、地佐辛(dezocine)、海洛因(diacetylmorphine)、芬太尼(fentanyl)、左旋乙酰美沙酮(levomethadylacetate)、美普他酚(meptazinol)、吗啡、轻考酮(oxycodone)、夹玄口马p非l同(oxymorphone)、5乾芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和曲马多(tramadol)。在具体实施方案中，尤其有效的是给予含有本发明化合物和第二活性化合物的组合来治疗慢性伤害性疼痛(nociceptivepain),所述第二活性化合物选自丁丙诺啡、地佐辛、海洛因、芬太尼、左旋乙酰美沙酮、美普他酚、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲马多。可使用下述大鼠FCA诱导的热性痛觉过敏(heathyperalgesia)模型来证实上述治疗的效力。另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供制备式I的化合物的方法I所述方法包括使式III的化合物与式IV的化合物反应:IIIIV49其中A1、A2、G1、G2、G3、R1、R2、m、n、p、X、Y和Z如上所定义。任选地，使式III的化合物与式IV的化合物反应的步骤在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4或其等价物的存在下进行。在另一个实施方案中，本发明提供制备式I的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>所述方法包括使式V的化合物与化合物Q-C(K))-W反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>V其中A1、A2、G1、G2、G3、R1、R2、m、n、p、X、Y和Z如上所定义；和Q是卤素或OH。任选地，使式V的化合物与化合物Q-C一0)-I^反应的步骤在碱例如二异丙基乙胺、三乙胺或其等价物的存在下进行。在另一个实施方案中，本发明提供制备式IA的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>所述方法包括使式niA的化合物与式iv的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R2、n、X和Q如上所定义。任选地，使式IIIA的化合物与式IV的化合物反应的步骤在还原剂如NaBH(OAc)3、NaBH4或其等价物的存在下进行。在另一个实施方案中，本发明提供制备式IA的化合物的方法N,:cH2)nk乂0IA所述方法包括使式VA的化合物与化合物Q-C(K))-I^反应51其中R2、n、X和Q如上所定义。任选地，使式VA的化合物与化合物(>(:(=0)-112反应的步骤在碱例如二异丙基乙胺、三乙胺或其等价物的存在下进行。在另一个实施方案中，本发明提供式VA的中间体或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中n为1或2;X独立地选自NH、N-R、CH2CHR和CRR';和R和R，各自独立地为氢、Cw烷基、C2-6烯基或卤代CL6烷基。本发明的化合物也可根据方案1-7中所述的合成途径来制备。方案1(中间体1和2):NaBH(OAc)3、No人方案2(实施例l-7、14-18、60和61):O>=〇、.[CH2nN"2ON顺式或反式方案3(实施例8-13、19-59、63-68和75-86):、,[CH2]nNo夂2方案5(实施例69-74):、N'H顺式或反式NH，方案4(实施例62):,o'NH，(Boc)20'NHBocMsCINaN,、N，10%Pd/C,H,'NHBocN-CBzNH，^^NHBoc'NHTFANHBocNaBH(OAc)3叫Grc.p54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>R2=Ot已uHCl/二魂烷方案7(实施例90和91):PG'顺式或反式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>生物学评价人Ml、大鼠Ml、人M3和人M5钙动员FLIPR测定本发明中的化合物活性(ECso或ICm))使用基于384孔板的成像测定来测量，所述测定监测全细胞中药物诱导的细胞内Ca"释放。在MolecularDevicesFLIPRII装置中，将表达在CHO细胞(中国仓鼠卯巢细胞，ATCC)中的hMl(人毒蕈碱性受体亚型1，GeneBank登录号NMJ)00738)、rMl(大鼠毒蕈碱性受体亚型1，GeneBank登录号NM—080773)、hM3(人毒蕈碱性受体亚型3，GeneBank登录号NMJ)00740)和hM5(人毒蕈碱性受体亚型5,GeneBank登录号NM—0121258)受体的激活作用量化为荧光信号的增强。化合物对hM3和hM5的抑制作用通过荧光信号响应20nM氨曱酰胆碱激活作用的降低而确定。在增湿的培养箱(5%(:02和37。C)中，于无选择性试剂(selectionagent)的DMEM/F12培养基中，将CHO细胞以8000细胞/孔/5(Vl铺板在384-黑色聚赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上24小时或者以4000细胞/孔铺板在384-黑色聚赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上48小时。在实验之前，通过倒转(inversion)从培养板中除去细胞培养基。向各孔中加入含有30jalHank's平衡盐溶液、10mMHepes和2.5mM丙磺舒的载样溶液(目录号311-520-VL，Wisent)(Ph为7.4且含有2|aM钙指示剂染料(FLUO-3AM,MolecularProbesF14202))。将板在37。C培养60分钟后，开始实验。通过将细胞在测定緩沖液中洗涤4次而终止培养，每孔中留下残余的25]ul緩冲液。随后将细胞培养板转移至FLIPR,准备添加化合物。实验当天，将氨曱酰胆碱和化合物以3倍浓度范围连续稀释(10点连续稀释)以通过FLIPR装置加入。对于全部4丐测定而言，进行基线读数30秒，然后加入12.5^1化合物(对于hMl和rMl而言为25^1)，得到总的孔体积为37.5pl(对于hMl和rMl而言为50(il)。每1.6秒收集一次数据，持续300秒。对于hM3和hM5而言，在第300秒时再加入12.5pl氨曱酰胆碱(最终20nM)。加入氨曱酰胆石威(得到最后体积为50nl)后，FLIPR继续收集数据，每2秒收集一次，持续240秒。使用滤光片l(在520-545nm发射)通过FLIPR自带的CCD相机(onboardCCDcamera)读取荧光发射。将钙动员输出数据计算为最大相对荧光单位(RFU，relativefluorescenceunit)减去化合物和激动剂读数框(readingframe)的最小值的差值(hMl和rMl除外，仅使用最大RFU)。使用非线性曲线拟合程序(XLflt5.0.6版，IDBusinessSolutionsLimited,Guildford,UK)的S形拟合对数据进行分析。将所有EC50和IC50值报告为，n，次独立实验的算术平均士平均值的标准偏差。使用上述测定，测得化合物对人hMl、大鼠Ml、hM3和hM5受体的IC50和EC50在1->30000nM的范围内。测得化合物对人hMl、大鼠M1、hM3和hM5受体的EmJ最大效应、激动作用或拮抗抑制作用)在0-110%的范围内。hM2受体GTPyS结合由表达克隆的人M2受体(人毒蕈碱性受体亚型2,GeneBank登录号NMJ)00739)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制得的细胞膜(RBHM2M)获自Perkin-Elmer(RBHM2M)。在37。C解冻细胞膜，通过23-号钝头针3次，在GTPyS结合緩冲液(50mMHepes,20mMNaOH,100mMNaCl，1mMEDTA,5mMMgCl2,pH7.4,100pMDTT)中稀释。从10-点剂量响应曲线(3倍浓度范围)评价本发明化合物的EC5o、ICso和Emax,所述剂量响应曲线是在384-孔非特异性结合表面培养板(surfaceplate)(Corning)中以60^1的体积完成的。由剂量响应曲线培养板转移10微升(5X浓度)至含有下述物质的另一384孔培养板中10jaghM2细胞膜、500jigFlashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP,体积为25jul。向各孔中再加入15|ul含有3.3X(55000dpm)GTP^S(最终为0.4nM)的["S]GTPYS结合緩冲液，使得总的孔体积为50nl。在不存在和存在30pM乙酰胆碱激动剂的情况下测量基线GTP5S结合和最大剌激的GTP5S结合。将细胞膜/珠混合物在室溫与25pMGDP预先培养15分钟，然后分布在培养板中(最终为12.5|iM)。逆转["S]GTPYS结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为2pM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(ICso)。将培养板在室温通过振摇培养60分钟，然后以2000rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射活性(cpm)进行计算。使用非线性曲线拟合程序(XLfit5.0.6版本，IDBusinessSolutionsLimited,Guildford,UK)对刺激["S]GTPYS结合百分数与log(配体的摩尔浓度)(log(molarligand))的关系进行S形拟合，得到EC,ICso和E画值。将所有EC50和IC50值表示为，n，次独立实验的算术平均±平均值的标准偏差。根据上述测定，测得本发明化合物对人M2受体的EC5o在大约200至〉30000nM的范围内。测得本发明化合物对人M2受体的EmJ最大效应，激动或拮抗抑制作用)在大约0-120%的范围内。ICso是指在观察到乙酰胆石威["S]GTPyS结合刺激产生50%抑制作用时本发明化合物的浓度。测得本发明化合物对人M2受体的ICso在40至〉90000nM的范围内。hM4受体GTPyS结合由表达克隆人类M4受体(人毒蕈碱性受体亚型4,GeneBank登录号NM—000741)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制得的细胞膜获自Perkin-Elmer(RBHM4M)。在37。C解冻细胞膜，通过23-号钝头针3次，在GTPyS结合緩沖液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4,IOOjiMDTT)中稀释。从10-点剂量响应曲线(3倍浓度范围)评价本发明化合物的EC5o、IC5o和Emax,所述剂量响应曲线是在384-孔非特异性结合表面培养板(Corning)中以60|il的体积完成的。由剂量响应曲线培养板转移10微升(5X浓度)至含有下述物质的另一384孔培养板中1(VghM4细胞膜、500i!gFlashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，体积为25(^1。向各孔中再加入15pl含有3.3X(55000dpm)GTP5S(最终为0.4nM)的GTPyS结合缓冲液，使得总的孔体积为50pl。在不存在和存在30^M乙酰胆碱激动剂的情况下测量基线["S]GTPYS结合和最大刺激的["S]GTPyS结合。将细胞膜/珠混合物在室温使用40pMGDP预先培养15分钟，然后分布在培养板(最终为^(iM)中。逆转["S]GTPyS结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为lO(iM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(ICso)。将培养板在室温通过振摇培养60分钟，然后以2000rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射活性(cpm)进行计算。使用非线性曲线拟合程序(XLfit5.0.6版本，IDBusinessSolutionsLimited,Guildford,UK)对所刺激的["S]GTPyS结合百分数与log(配体的摩尔浓度)进行S形拟合，得到ECso、IC50和Emax值。将所有EC5o和ICso值表示为，n，次独立实验的算术平均士平均值的标准偏差。根据上述测定，测得本发明的大多数化合物对人M4受体的ECso在大约300至〉30000nM的范围内。测得本发明的大多数化合物对人M4受体的EmJ最大效应即做大激动作用或拮抗剂抑制作用)在大约0-120%的范围内。ICso是指在观察到对乙耽胆械["S]GTPyS结合刺激产生50%抑制作用时本发明化合物的浓度。测得本发明的大多数化合物对人M4受体的ICso在3000至〉30000nM的范围内。使用上述一种或多种测定来测量的本发明某些化合物的某些生物学性质列于下表1中。表l:本发明某些化合物的某些生物学性质化合物结构hMlEC50(nM)hM2EC50(nM)hM3EC50(nM)hM4EC50(nM)hM5ECS0(nM)1000O3=相对混合物手性。人0"CH312025003302207300>4000094003卯0o59书第35/100页dp)a=1:1、300HC]手性N600HCO"0手性N0'CH3200>30000>40000>30000>40000H(^)手性NCH3o人。人叭4.6760>4000013003660<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>大鼠FCA诱导的热性痛觉过敏(heathyperalgesia)模型在试验前24小时，将大鼠带到实验室。将大鼠置于有机玻璃室中，以0.8-lL/hr的流速向室中通入含有2。/。异氟烷的氧气，持续约60-90秒，直至达到轻度-中度麻醉(light-mediumdepthofanesthesia)。将体积为25|il的FCA注射到左后爪背侧的皮下空间即趾垫的中心中。这引起炎症，并伴有水肺和发红以及痛觉过敏，这些在24小时内完全形成，并在数周内保持稳定。为了评价痛觉过敏的程度，将动物置于玻璃表面上，并将热源集中于接受处理的爪的趾面(plantarsurface)。记录从开始加热到动物招t回爪的时间。爪撤回反应时间(PawWithdrawalLatency,PWL)相对于未处理的动物出现缩短，这表明处于痛觉过敏状态。通常，实验由5组构成。"""组是未处理的，用作基线对照(baselinecontrol)。其它4组接受FCA注射。所述4组中的一组用作媒介对照，而其它组接受药物治疗。在接种FCA后24小时给予药物或媒介。将大鼠放回它们居住的笼中30分钟，然后将其再置于趾设备(plantarapparatus)上30分钟以适应。给予药物后的试验总时间取决于Tmax。通过药物使其回到正常水平(未处理的PWL)的能力来测量逆转效果(reversaleffect)(热性痛觉过敏)的程度。统计学显著性如下确定对原始数据进行单向方差分析(one-wayANOVA),接着进行因果Holm-Sidakt-检验(post-hocHolm-Sidakt-test)。统计学显著性的水平设置为p幼.05。使用下式将原始数据归一化。/。抗痛觉过敏二(PWL(药物)-PWL(媒介))/(PWL(未处理)-PWL(媒介))x100。数据表示为平均值士SEM。含有预定比例(例如0.64:1)的本发明化合物和吗啡的组合可使用这种即时模型(instantmodel)来测试。所述组合药物可经由皮下、口服或其组合而同时或者先后对大鼠进行给药。可将所述组合的结果(以EDso表示)与单独使用相同或类似剂量范围的本发明化合物和吗啡而得到的结果进行比较。如果所述组合的ED5。显著低于基于单独使用本发明化合物和吗啡测得的EDso而计算的理论ED5Q，那么证明所述组合存在协同作用。实施例通过以下实施例来进一步更详细地描述本发明，在以下实施例中描述了可以用来制备、纯化、分析和生物测试本发明化合物的方法，但是这些实施例不应该被解释为限制本发明。64实施例1:4-[(顺式(+/-))-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基j-l，4，-联哌啶-l，-曱酸乙酯向外消旋的(顺式)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮TFA盐(130mg,0.40mmol)在二氯曱烷(4mL)中的溶液中添加乙酸(120iiL)，接着添加4-氧代哌啶-l-曱酸乙酯(120^L)和NaBH(OAc)3(250mg)，并将混合物在45。C搅拌过夜。然后将混合物用饱和NaHC03溶液淬灭，然后在二氯曱烷中稀释。添加lNNaOH,并用二氯曱烷将水相萃取几次。将合并的有机相干燥并真空浓缩。所述化合物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(25mg)。'HNMR(400MHz，氯仿-D):Sppm1.09-U9(m,1H)，1.23(t，J=7.16Hz,3H)，1.29-1.46(m,3H)，1.45-1.91(m,12H),2.13-2.32(m,2H)，2.33-2.46(m，1H)，2.62-2.77(m,2H),2.88(d)J=12.69Hz,1H),2.93(d，J=11.13Hz,1H)，3.45-3.60(m，2H)，3.60-3.74(m，1H),4.09(q,J=7.16Hz，2H),4.12-4.30(m,2H)。13CNMR(101MHz,氯仿-D):Sppm14.57(s，1C)，19.63(s，1C),20.56(s,1C),26.26(s,1C),27.30(s,1C),42.38(s,1C)，48.43(s,1C),51.86(s,1C),61.77(s,1C)，63.92(s，1C),154.92(s，1C)，162.48(s,1C)。MS:(M+1)379.3。中间体l:(3aR，7aR)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮步骤A:制备4-([(lR，2R)-2-氨基环己基氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯NHNo人o向(lR，2R)-环己二胺(20g,175醒ol)和三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydriede)(25g，120mmol)在二氯曱烷(550mL)中的混合物中历时45分钟逐滴添加4-氧代哌啶-l-曱酸叔丁酯(18.4g,92mmol)在二氯曱烷(800mL)中的溶液，并在室温搅拌过夜。将碳酸氢钠的水溶液(5%,200mL)加到反应混合物中，将各层分离，并用二氯曱烷(2xl50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgS04干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过干柱真空色i普(drycolumnvacuumchromatography)纯化，4寻到标题化合物，为浅黄色油状物(18.0g，660/。)。'H丽R(300MHz，曱醇-D4):5ppm3.99(td，J=13.3，3.3Hz，2H),2.95-2.70(m，3H)，2唇2.15(m,2H)，2.05(m，1H),1.95-1.85(m,2H),1.85-L65(m,3H),1.44(s，9H)，1.95-l,35(m,6H)。步骤B:制备4-[(3aR，7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基哌啶-l-甲酸叔丁酯向三光气(7.2g,24.2mmol)在二氯曱烷(300mL)中的溶液中历时一小时逐滴添加4-([(lR，2R)-2-氨基环己基]氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(18g,60mmo1)和三乙胺在二氯曱烷(600mL)中的溶液，并在室温搅拌22h。添加额外量的三光气(8g)和三乙胺(13mL)，并在室温继续搅拌22小时。将氢氧化钠水溶液(0.5N200mL)添加到反应混合物中，将各层分离，并用二氯甲烷(2x100mL)对水层进行萃取。合并的有机层经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，用乙醚(80mL)对其进行研磨，得到标题化合物，为白色固体(ll.lg,6656%)。'HNMR(300MHz，曱醇-D4):Sppm4.25画4,05(m，2H)，3.80-3.65(m,1H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.20-1.90(m，2H),1.90-1.55(m，4H),1.55-1.30(m，IIH)。步骤C:制备(3aR，7aR)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在室温将(3aR，7aR)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(ll.lg，34.3mmol)在盐酸(70mL，5N的异丙醇溶液)和曱醇(150ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(8.9g,100%)。'HNMR(300MHz,曱醇-D4):5ppm3.73(tt,J=12.3,4.1Hz,1H)，3.55-3.40(m，2H),3.15-2.95(m,4H)，2.40隱1.70(m,8H)，1.50-1.30(m，4H)。中间体2:(3aS，7aS)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步骤A:制备4-U(lS，2S)-2-氨基环己基]氨基}哌啶-1-曱酸叔丁酯o向(lS,2S)-环己烷-l，2-二胺(4g,35.08mmol)在二氯曱烷(80mL)中的溶液中添加4-氧代哌咬-l-曱酸叔丁酯(3.49g,17.54mmo1),接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(11.15g，52.60mmo1)，并在室温搅拌5小时。然后添加々包和石友酸氬钠溶液(10mL),并将反应混合物在二氯曱烷(100mL)中稀释。分离各相，并用二氯曱烷(2x60mL)对水相进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。粗化合物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(3.5g)。步骤B:制备4-(2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯凰NH:00N0、o丄o、向4-([(lS,2S)-2-氨基环己基]氨基)哌咬.-l-曱酸叔丁酯(3.5g，11.78mmo1)在乙腈(70mL)中的溶液中添加1,l-羰基二咪唑(2.2g,13.58mmo1),并在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，吸收到二氯曱烷(200mL)中并用1NNaOH(10mL)洗涤。将有机相干燥并真空浓缩。残余物用乙醚(15mL)洗涤，干燥，并直接用于下一步而不进行进一步的纯化(3.3g)。MS(M+1):324.24。步骤C:制备(3aS，7aS)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮H'NN:0H'N:00:NH0、向4-(2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(lg)在二氯曱烷(20mL)中的溶液中添加TFA(5mL),并在室温搅拌l小时。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为其TFA盐。然后通过MP碳酸S旨(MP-carbonate)将所述盐转化成游离碱，并直接使用而不进行任何纯化。MS(M+1):224.25。表1:通过类似于实施例1的还原性胺化反应从相应的顺式或反式-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(来自外消旋或对映异构体纯的中间体即中间体1和中间体2)开始来制备实施例2-7。结构(实施例)名称数据68乂(+/-)3-{4-[(顺式(+/-))-2-氧代八氢-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-卜曱酸乙酷(混合物)'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.22(t,J=7.13Hz,3H),1.10-1.30(m,1H),1.29-1.43(m,H),1.44-1.95(m,10H),1.95-2.19(m,3H),2.63-2.95(m,2H),2.93-3.15(m,2H),3.20-3.35(m'1H),3.40-3.74(m,5H),4.09(q,J=7.10Hz,2H),4.13-4.20(m,1H),4.20-4.35(m,1H)。MS:365.3(M+1)。3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-11"1-笨并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-卜甲酸乙酯(混合物)OEt'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.23(t,J=7.03Hz，3H),1.28-1.49(m，4H),1.58-1.89(m'7H),1.90-1.99(m,1H),1.99-2.14(m，3H),2.23-2'33(m,1H),2.65-3.16(m,6H)'3.20-3.36(m，1H),3.45-3.86(m,3H),4.10(q,J=7.03Hz,2H),4.44-4.60(m，1H)。MS:365車+1)。3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-114-苯并咪唑-1-基]哌咬-1-基}吡咯烷-卜曱酸千酯(混合物)'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.08-1.28(m，1H),1.3卜1.45(m,1H),1.30-1.73(m,10H),1.73-1.88(m，3H),1.88-2.08(m,2H),2.09-2.33(m,2H)，3.28-3.89(m,6H),4.14(bs,1H),楊-4.24(m,1H),5.12(s,2H)，7.24-7.44(m,5H)MS:(M+)427.2,OBn4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-1H-苯并咪峻-卜基]-1,4'-联哌咬-r-曱酸千酯'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.07-1.26(m,1H),1.29-1.47(m,3H),1.46-1.92(m，12H),2.15-2.33(m,2H)，2.35-2.49(m,1H),2.66-2.82(m'2H)，2.91(dd，J=20.41，11.23Hz,2H),3.52-3.60(m,2H),3.52-3.70(m,1H),4.10-4.35(m，2H)，4.12(s，1H)，5.10(bs,2H)7.27-7.38(m,5H)。MS:(M+1)441.3。4-[(3aR,7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4'-联哌啶-l'-曱酸乙酯'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppm1.25(t,J=7.13Hz,3H).32-1.50(m,4H)1.74-2.03(m,5H)2.13(d，J-11.72Hz，2H)2.19-2.35(m,1H)2.36-2.51(m,1H)2.77-2.94(m,2H)2.93-3.07(m,2H)3.06-3.22(m,2H)3.35-3.49(m,1H)3.53-3.69(m,4H)3.60-3.67(m，1H)3.69陽3.85(m,1H)4.11(q,风16Hz,2H)4.29(d,J=13.28Hz,2H)'MS:(M+1)379.3。69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>o、(7)4-[(3aS,7aS)-2-氧代八氬-lH-苯并咪唑-1-基]-1,4'-联哌啶-1'-曱酸乙酯'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppm1.25(t，J=7.13Hz,3H)1.32-1.50(m，4H)1.74-2.03(m,5H)2.13(d,J=11.72Hz,2H)2.19-2.35(m,〗H)2.36-2.51(m,1H)2.77-2.94(m,2H)2.93-3.07(m,2H)3.06-3.22(m,2H)3.35-3.49(m,1H)3.53-3.69(m,4H)3.60-3.67(m，1H)3.69-3.85(m,1H)4.11(q，J=7.16Hz,2H)4.29(d,J=13.28Hz,2H)。MS:(M十1)379.3。实施例8:(反式(+/-))-1-{1-[1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基哌啶-4-基}八氢-211-苯并咪唑-2-酮步骤1:制备3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氲-111-苯并咪唑-1-基哌啶-1.基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-N〇、非对映异构体的混合物0〇按照与实施例1中所述类似的方法，制备3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-1H-苯并咪唑-l-基]哌啶-l-基〉吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(2.40g)，为非对映异构体的混合物。步骤2:制备3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]哌啶-l-基J吡咯烷1.TFA2.MP-碳酸酯0N、，0\^UMH\非对映异构体的混合物非对映异构体的混合物将得自步骤i的粗中间体(2.4g)溶于二氯曱烷(10mL)中，并加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂和过量的TFA,得到标题化合物的TFA盐(4.2g)。通过MP碳酸酯将TFA盐转化成它的游离碱，并在快速色谱(MeOH/二氯曱烷)上纯化，得到标题化合物(0.70g)。步骤3:制备(反式(+/-))-1-{1-[1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基1哌啶-4-基}八氢-2H-苯并咪唑-2-酮非对映异构体的混合物非对映异构体的混合物在室温向3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-1^苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷(非对映异构体的混合物)(100mg，0.34mmol)在DMF中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.16mmol)和环戊基甲酰氯(50ixL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物溶于二氯曱烷中，并用盐水洗涤。除去溶剂，得到粗产物，将其在高pH制备型HPLC上纯化，并转化成盐酸盐，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(36mg)。'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppm1.27-1.52(m,4H),1.55-2.05(m,13H),2.23-2.38(m，3H),2.38-2.61(m，71.08-3.26(m，2H),3.32-3.37(m，1H)，3.52-4.02(m，6H),3.65(s,1H)，4.08-4.23(m，1H)。MS:(M+1)389.3。表2:通过类似于实施例8步骤3中所述的方法来制备实施例9-13结构(实施例)名称数据N6"。0(9)(反式(+/-))-卜{1-[1-('比咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(非对映异构体的混合物)'HNMR(400MHz,甲醇-D4):Sppm1.28-1.50(m,4H)1.68-2.06(m，10H)2.U-2.35(m,3H)2.36-2.53(m,2H)2.92-3.08(m,2H)3.12-3.25(m,2H)3.32-3.75(m，12H)3.65(s,1H)3.76-3.91(m,3H)。MS:(M+1)。(+/-)^N0(10)3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-出-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-1-曱酸甲酯(非对映异构体的混合物)'HNMR(400MHz,曱醇-D4)HCl盐5ppm1.29-1.52(m,4H),1.58-2.07(m,8H)'2.10-2.35(m,4H)，2.87-3.06(m，4H),3.07-3.21(m,2H),3.23-3.40(m，1H),3.57(t,J=9.77Hz,1H),3.59-3.75(m,2H),3.67(s,3H)。MS:(M+1)。厂V-NN(仏)N0N-乙基-3-[4-((反式(+/-))-2-氧代八氢-1H-笨并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-卜曱酰胺(非对映异构体的混合物)'HNMR(400MHz,甲醇-D4):Sppm1.13(t,J=7,13Hz,3H),Ul-1.52(m,4H)，1.73-2.06(m,5H),2.24-2.41(m,3H),2.40-2.57(m,2H)，2.93-3.10(m,2H),3.12陽3.28(m,2H),3.22(q，J=7.23Hz,2H),3.33-3.46(m,1H),3.50-3.77(m,5H)，3.77-4.03(m,3H)'MS:(M+1)364.3。(11)厂u>。(+/-)[^lN0(12)(反式(+/-))-1-{卜[1-(3-甲基丁酰基)吡略烷-3-基]哌咬-4-基}八氩JH-笨并咪唑-2-酮(非对映异构体的混合物)1HNMR(400MHz,甲醇-D4)HCl盐Sppm0.87-1.03(m,6H),1.25-1.51(m'4H),1.69-2.04(m,5H),2.02-2.18(m，1H),2.17-2.40(m，5H),2.38-2.58(m,2H),2.89-3,07(m,2H),3.08-3.25(m,2H),3.34(s,1H),3.51-3.92(m,4H),3.65(s,1H),3.93-4.14(m，1H)。MS:(M+1)377.3。(+。N(反式(+/-))-1-n-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-S同(非对映异构体的混合物)'HNMR(400MHz,甲醇-D4):Sppm0.81-1.05(m,3H),1.27國1.5(m,4H),1.55-1.71(m,2H)'1.73-2.06(m,5H),2.17-2.64(m,6H),2.卯-3.10(m,2H),3.09-3.28(m,2H),3.52-4.16(m,9H),3.65(s,m)。MS(M+1):363.3。0(13)72步骤A:制备3-4-[(3aR，7aR)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基-1-哌^^吡咯烷-1-曱酸乙酯o向搅拌着的(3aR，7aR)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酉同TFA盐(400mg,1.24mmol)在二氯甲烷(1OmL)中的溶液中添加乙酸(0.35mL,6.12mmol)和3-氧代吡咯烷-l-曱酸乙酯(0.35mL，2.23mmo1)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，3.77mmo1)，并将所述混合物在室温搅拌过夜。用冰水将所述混合物淬灭，然后用二氯曱烷(200mL)稀释，并用1NNaOH(10mL)、水(10mL)和盐水依次洗涤。在减压下除去溶剂，然后残余物通过高pH制备型LCMS(乙腈/水)纯化，得到两种非对映异构体的混合物(260mg,58%)。步骤B:分离非对映异构体73实施例14和买施例15:(3R)-3-4-(3aR，7aR)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-311-苯并咪唑-1-基1-1-哝咬基1吡咯烷-1-甲酸乙酯和(3S)-3-4-(3aR，7aR)-2画氧代-3a，4，5，6，7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基-l-哌咬基吡咯烷-l-甲酸乙酯:0:0HI:H-将得自步骤A的两种非对映异构体通过手性HPLC(OD柱，40%异丙醇/60%己烷)分离，得到标题化合物，为纯的对映异构体(异构体1和异构体2)。异构体1(72mg):HPLC保留时间6.33min,K，0.52(ChimlpakOD柱，4.6x250mm,40o/。异丙醇/60。/o己烷)。'HNMR(400MHz，氯仿-D):Sppm1.21(t，J=7.03Hz,3H)，1.26-1.46(m，4H),1.52-1.86(m，6H),1.93(d)J=10.74Hz，1H)，1.96-2.13(m，4H),2.25(d,J=10.74Hz，1H)，2.60-2.80(m，1H),2.80-2.91(m,1H),2.90-3.03(m,3H),3.06(q,J=9.57Hz，IH),3.17-3.34(m,IH)，3.49(t,J=9.67Hz,IH)，3.52-3.64(m,IH)，3.63-3.81(m，IH)，4.08(q，J=7.03Hz，2H)，4.66-4.91(m,1H)。MS(M+1):365.3。异构体2(32mg):HPLC保留时间二6.99min,K，0.68(ChiralpakOD柱，4.6x250mm，40%异丙醇/60%己烷)。'H画R(400MHz，氯仿-D):5ppm1.2l(t,J=7.03Hz,3H),1.26-1.46(m,4H),1.52-1.86(m，6H),1.93(d,J=10.74Hz,IH)，1.96-2.13(m,4H),2.25(d)J=10.74Hz，IH)，2.60-2.80(m,IH),2.80-2.91(m，IH)，2.90-3.03(m，3H),3.06(q，J=9.57Hz，IH),3.17-3.34(m,IH)，3.49(t,J=9.67Hz，IH)，3.52-3.64(m，IH),3.63-3.81(m，IH),4.08(q,J=7.03Hz，2H),4.66-4.91(m，1H)。MS(M+1):365.3。实施例16和实施例17:(3R)-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-311-苯并咪唑-1-基-1-哌咬基1吡咯烷-1-甲酸乙酯和(38)-[4-[(338，738)-2-氧代-3a，4，5，6,7，7a-六氢-311-苯并咪唑-1-基-1-哌咬基吡咯烷-1-曱酸乙酯步骤A:制备3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基卜l-哌啶基吡咯烷-l-曱酸乙酉旨按照类似于实施例14和实施例15中步骤A的方法，制备3-[4-[(3aS,7aS)-2-氧代-3a,4,5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]p比咯烷-l-曱酸乙酯，为两种非对映异构体的混合物。步骤B:分离非对映异构体得自步骤A的两种非对映异构体通过手性HPLC(OD柱，30%异丙醇/70%己烷)分离，得到标题化合物，为纯的对映异构体(异构体1和异构体2)。异构体1:HPLC保留时间=9.05min，K，:2.34(ChiralpakAD柱,4.6x250mm，30yo异丙醇/70o/o己烷)。NMR(400MHz，氯仿-D):5ppm1.21(t，J=7.13Hz,3H),1.26-1.48(m，4H)，1.58-1.87(m,7H),1.93(d，J=10.55Hz，1H),1.99-2.13(m，3H),2.25(d，J=10.94Hz，1H),2.65-2.79(m，1H),2.79-2.89(m,1H)，2.91-3.13(m，4H),3.16-3.34(m,IH),3.49(t,J=10.45Hz，IH),3.53-3.64(m，IH),3.65-3.83(m，IH),4.08(q，J=7,10Hz,2H),4.77(s,1H)。MS(M+1):365.3。异构体2:HPLC保留时间-14.41min，K，1.18(ChiralpakOD柱,4.6x250mm,30%异丙醇/70%己烷)。'HNMR(400MHz,氯仿-D):3ppm1.22(t，J=7.13Hz,3H),1.25-1.47(m,4H),1.56-1.87(m,7H),1.93(d，J=10.74Hz，IH)，1.97-2.16(m，3H),2.26(d，J=10.74Hz，IH),2.65-2.81(m,IH),2.82-2.91(m,非对映异构体的混合物1H)，2.91-3.02(m，3H)，3.07(q,J=9.57Hz,1H),3.21陽3.35(m,1H)，3.39匿3.64(m,1H),3.65-3.85(m,2H),4.09(q，J=7.10Hz,2H)，4.74(s,1H)。MS(M+1):365.3。实施例18:4-[4-(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基-l-哌啶基哌啶-l-曱酸叔丁酯>0将(3aS，7aS)-l-哌啶-4-基八氩-2H-苯并咪唑-2-酮的盐酸盐(2g,7.72mmo1)溶于MeOH(30mL)中，并加入MP碳酸酯(12g)。将混合物在室温搅拌1小时，然后过滤并真空浓缩，得到白色固体。向搅拌着的上述游离碱和4-氧代哌啶-l-甲酸叔丁酯(1.8g,9.04mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(lg，14.49mmol)和氯化锌(0.73g，5.36mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将所得到的溶液在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。添加lNNaOH溶液，并用二氯曱烷将水相萃取几次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱(线性梯度从1%曱醇/二氯曱烷开始至12%曱醇/二氯曱烷)纯化，得到期望的化合物，为白色固体(2g，88%)。'HNMR(400MHz，氯仿-D):5ppm1.21-1.49(m,4H)，1.41(s,9H)，1.57隱1.67(m,1H),L66-1.84(m,7H)，1.93(d，J=lU3Hz，1H)，2.05-2.32(m，5H)，2.29-2.43(m，1H),2.53-2.71(m，2H),2.76-3.05(m,4H),3.56-3.79(m,1H)，3.90-4.24(m，2H)，4.76(s，1H)。MS(M+1):407.3。实施例19:(338，738)-1-[1-(4-哌咬基)-4-哌啶基-33,4，5，6，7，73-六氢-311-苯并咪唑-2-酮76将4-(2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基)-l，4，-联哌啶-l，-曱酸叔丁酯(1.2g,2.95mmol)溶于4MHC1在二噁烷(15mL)和水(5mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌l小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.7g)。'HNMR(400MHz，氯仿-D)游离碱5ppm1.22-1.53(m,5H),1.49-1.69(m，1H)，1.69-1.88(m，7H),1.94(m,1H),2.04-2.52(m,6H)，2.60(t,J=11.33Hz，2H),2.82-3.09(m,4H),3.17(d，JN12.89Hz,2H)，3.59-3,88(m，1H),4.47-4.68(m，1H)。MS(M+1):307.3。实施例20:(3aS，7aS)-l-[l-[l-(环丙基羰基)-4-哌咬基I-4-哌啶基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑画2陽酮HH在室温向(3aS,7aS)-1-(1,4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯升咪唑-2-酮.2HCl(0.2g，0.53mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺(0.28mL，1.61mmol)和环丙烷羧酸(0.06mL，0.75mmo1)。然后对混合物进行超声处理，促进起始物料溶解。然后添加HATU(0.2g,O.53mmol),并将反应混合物在室溫搅拌。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在二氯曱烷(80mL)中，并用1NNaOH(10mL)和盐水(5mL)洗涤混合物，并真空浓缩。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物，将其转化为它的盐酸盐77(0.15g,69%)。实施例21-47:通过类似于实施例20的HATU偶联方法从(3aS，7aS)-l-(l，4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(以游离碱形式或盐形式)以及相应的羧酸开始来制备实施例21-47。_结构(实施例)名称数据H〔工>=。(3aS，7aS)小[1-[l-(2-曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7,7a-六氮-3H-笨并n米-坐-2-酮'H固R(400MHz,氯仿-D):Sppm1.19-1.51(m,6H),1.53-1.80(m,7H),1.79-.94(m,2H),2.06-2.31(m,3H),2.19(s,3H),2.32-2.53(m,1H),2.68(t,J=12.30Hz,1H)'2.77-3.00(m，5H),3.42(d,J=13.87Hz,1H),3.55-3.75(m,1H),4.76(d,J=12.11Hz,1H)，5.11(s'1H),6.98-7.24(m,4H)。MS(M+1):425.3。(21)H(3aS,7aS)-l-[l-[l-(环己基羰基)-4-哌梵基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氬-3H-苯并咪。坐-2-酮'H簡R(400MHz,氯仿-D):5ppmU6-1.56(m,11H),1.59-1.99(m,14H),2.12-2.33(m,3H),2.38-2.53(m,3H),2.83-3.05(m，5H),3.65-3.79(m,1H),3.94(d,J=15.43Hz，1H),4.58(s，1H),4.65(d'J=13.48Hz,1H)。MS(M+1):417.3。(22)HF(3aS，7aS)-1-[1-[1-(2-氟笨甲酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基〗-3a，4,5,6,7，7a-六氢-3H-笨并咪口坐-2-酮'H丽R(400MHz,氯仿-D):Sppm1,18-1.45(m,5H),1.45-1.58(m,1H)，1.59-1.83(m,7H),1.85-1.97(m,2H),2.14-2.32(m，3H),2.48(t,J=11.03Hz,lH),2.73(t,J=12.21,lH),2.82-3.10(m，5H),3.56(d,J=13.48Hz,1H),3.64-3.78(m，1H),4.64-4.87(m,2H)，6.93-7.10(m,1H)，7.1卜7.21(m,1H),7.27-7.43(m,2H)'MS(M+1):429.3'(23)(3aS，7aS)-l-[l-[l-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7，7a-六氢-3H-笨并咪口坐-2-酮'HNMR(400MHz,甲醇-D4):5ppm1.24-1.57(m,5H),1.57-2.04(m，11H),2.19-2.42(m，3H),2.65(t,J=11.52Hz,1H),2.80-3.18(m,7H),3.55-3.71(m,1H),3.82(s,3H),4.53-4.72(m，1H),6.98(d，J(=7.42Hz,2H),7.37(d,J=7.42Hz，2H)。MS(M+)44].3。(24)78<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>H(35)(3aS，7aS)-l-[卜[l-(I-曱基吡咯-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4，5,6,7,7a-六氢-3H-笨并咪。坐-2-酮'H蘭R(400MHz,氯仿-D):Sppm1.25-1.55(m,5H),1.57-1.72(m，3H),1.72-2.00(m，7H),2.12-2.36(m,3H),2.53(t,JHU3Hz,1H),2.79-3.10(m,6H),3.69陽3.83(m,1H),3.77(s,3H),4.43(s,1H),4.56(d,J=12.50Hz,2H),6.04-6.10(m，1H)，6.28陽6.36(m,1H),6.68(s,1H)。MS(M+1):414.2。H〔1"(36)(3aS，7aS)-l-[l-[卜(l,5-二甲基吡咯-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4，5,6,7，7a-六氪-3H-苯并咪唾-2-酮'H麵R(400MHz，氯仿-D):5ppmUl-1.57(m,6H),1.62-2.01(m，10H),2.23(s,3H),2.31(d,J=10.16Hz,2H),2.52(s,1H),2.74-3.16(m，6H),3.63(s,3H),3.78(s,)H),4.48(s,1H),4.58(d,J=12.89Hz,2H),5.85(d,J=3.52Hz,1H)，6.23(d,J=3.52Hz,1H)'MS(M+1):428.3。Hor"(37)(3aS，7aS)-1-[1-[l-(2-环己基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6，7,7a-六氢-3H-苯并咪哇-2-酮'HNMR(400MHz'曱醇-D4):5ppm1.18-1.46(m,10H),1.46-1.67(m,3H),1.67-2.08(m,12H),2.20-2.46(m,3H),2.53(t,J=10.55Hz,1H),2.59-2.75(m,1H),2.82(t,J=13.28Hz,1H),2.89-3.16(m,5H),3.48(t,J=12.50Hz,IH),3.62(t,J=12.11Hz,IH),4.77(t,J=13.67Hz，IH),7.06(d，J=7.03Hz,IH),7.11-7.18(m,1H),7.17-7.27(m,J=7.42,7.42Hz,IH),7.31-7.41(m，IH)'MS(M+1):493.3。H(38)(3aS,7aS)-1-[1-[1-(2-吗啉-4-基苯甲酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6，7,7a-六氢-3H-苯并。末唑-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.14-1.61(m,4H),l,61-1.89(m,8H),1.89-2.03(m,2H),2.18-2.41(m,3H)，2.44-2.64(m,1H),2.66-2.87(m,4H),2.88-3.14(m,4H),3.16-3.26(m,IH),3.28-3.38(m,IH),3.38-3.50(m，IH),3,67-3.92(m，5H),4.47(s,IH),4.85(t,J=11.72Hz,IH),6.95-7.12(m,2H),7.16-7.20(7.26-7.30)(m,IH),7.35(t,J=7.81Hz,IH)。MS(M+1):496.3。81(39)(3aS，7aS)-l-[卜[l-(2-苯基苯甲酰基)-4-哌。定基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6，7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):Sppm0.82-0.99(m,1H),1.01-1.19(m,1H)'1.21-1.46(m,4H),1.48-1.84(m,7H),1.84-1.96(m,1H)'1.98-2.B(m,2H),2.16陽2.34(m,3H),2.34-2.54(m,2H),2.60(t,J=11.9IHz,1H),2.72-2.87(m,1H),2.87-3.03(m,2H),3.2陽3.29(m,1H),3.54-3.74(m,1H)，4.66-4.82(m,2H),7.19-7.46(m,8H),7.52(d,J=7.81Hz,1H)。MS(M+1):487.3。(3aS，7aS)-l-[卜[l-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氢-3H-笨并咪唑-2-酮HC1盐-'HNMR(400MHz,曱醇-D4):Sppm1.32-1.52(m,5H),1.54-1.73(m,1H),1.73-2.03(m,6H),2.04-2.14(m,2H),2.14-2.27(m,2H),2.28-2.56(m，5H)，2.57-2.84(m，3H),2.94-3.09(m,2H)'3.10-3.25(m,3H),3.46-3.75(m,7H),3.77-3.93(m,1H),4.14(d,J=13.67Hz,1H)，4.67(d,J=13.28Hz,1H)。MS(M+1):446.3。(3aS,7aS)-l-[l-[卜(2,2-二曱基丙酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5，6，7,7a-六氪-3H-苯并咪。坐-2-酮'HNMR(400MHz,曱醇-D4):Sppm1.19-1.30(m,1H),1.28(s，9H),1.33-1.50(m,4H)，.52-1.73(m,2H),1.75-1.90(m,2H),1.88-2.10(m,3H),2.13-2.34(m,4H),2.35-2.52(m,1H),2.82-2.95(m,2H),2.96-3.07(m,2H)，3.06-3.22(m,2H),3.39-3.54(m,1H),3.55陽3.70(m,2H),3.69-3.86(m，1H),4.60(d,J=11.72Hz，2H)。MS(M+1):391.2。(3aS,7aS)-1-[1-[1-(环戊基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5，6，7,7a-六氢-3H-苯并咪口坐-2-酮'HNMR(400MHz,曱醇-D4)HCl盐5ppm1.28-1.47(m,5H),1.5卜2.04(m,13H),2.08-2.34(m'4H),2.34-2.5l(m,1H),2.63(t,J=12.89Hz,1H),2.94-3.22(m,7H),3.40-3.53(m，1H),3.56-3.67(m,2H),3.68-3.83(m,1H),4,28(d,J=14.06Hz，IH),4.72(d,J=l5.62Hz,IH)。MS(M+1):403.3。页H〔1"0(43)(3aS，7aS)-1-[1-[1-(3-曱氧基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪o坐—2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.27-1.57(m，6H),1.61-1.71(m,1H),1.69-1.89(m,8H),1.94(d,J=10.55Hz,1H),2.17-2.35(m，3H),2.42-2.56(m,1H),2.77-3.09(m,6H),3.61-3.81(m,1H),3.88(s,3H),4.13-4.43(m,1H)，4.55(s,1H)，6.75(d,J=5.27Hz,1H),7J0(d,J=5.47Hz,1H)。MS(M+1):447.3。H(44)(3aS,7aS)-H1-[1-(噻吩-2-基羰基)-4-哌咬基]-4-哌啶基〗-3a,4,5，6，7，7a-六氢-3H-苯并n米唑-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):Sppm1.25-1.60(m,6H),1.60-2.05(m,9H),2.11-2.33(m,3H),2.48-2.60(m,1H),2.88-3.10(m,6H),3.64-3.80(m,1H)'4.25-4.62(m,2H),4.52(s,1H),7.02(d，J=4.98Hz,1H),7.13-7.32(m,1H),7.41(d,J=5.08Hz,1H)。MS(M+1):417.3。HCI"么、(45)(3aS,7aS)-l-[l-[卜(3-曱基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5，6,7，7a-六氢-3H-苯并咪口坐-2-酮'H画R(400MHz,氯仿-D):Sppm1.19-1.52(m,5H),1.57-1.66(m,1H),1.66-1.87(m,7H),1.84-2.02(m,1H),2.12-2.32(m,3H),2.21(s'3H),2.46(t,J-11.13Hz，1H),2.74-3.04(m,6H),3.40(s,1H)，3.62-3.78(m,1H),4.00-4.5l(m,2H),4.74-4.91(m,1H),6.78(d'J=5.08Hz,1H),7.22(d,J=4.69Hz,1H)。MS(M+1):431.3。H〔工"Cl(46)(3aS,7aS)-1-[1-[1-(2-氯苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5，6，7,7a-六氩-3H-笨并咪口坐-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):Sppm1.24-1.49(m,4H),1.51-1.87(m,7H)'1.88-2.01(m,2H),2.18-2.36(m，3H),2.44-2.60(m,1H),2.70-2.86(m,1H),2.88-3.03(m,5H)，3.03-3.16(m,1H),3.44(s,1H),3.41-3.55(m，1H),3.66-3.83(m，1H),4.82(t,J=15.04Hz,1H)，5.04(s,1H),7.19-7.36(m,3H),7.37-7.46(m,1H)'MS(M+1):445.3,446.3。HCI"°CP(3aS,7aS)-l-[l-[l-(环丁基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并c米。坐-2-酮HC1盐-'HNMR(400MHz,甲醇-D4)5ppm1.30-1.50(m,5H),1.53-1.71(m,2H),1.74-2.08(m，6H),2.11-2.37(m,6H),2.36-2.51(m,1H)'2.65(t,J-12.70Hz'1H)，2.93-3.20(m,6H)'3.36-3.53(m,2H),3.53-3.70(m,3H),3.70-3.89(m,IH),3.97(d,J=14.45Hz,1H),4.67(d,J=12.89Hz,1H)。MS(M+1):389.2。83实施例48:4-[(3aR，7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌啶-r-曱酸异丙酯步骤A:制备4-氧代-l，4，-联哌啶-l，-甲酸爷酯将4-氧代哌啶-l-曱酸卡酯(29.5g，126mmo1)、4,4-二曱氧基哌啶盐酸盐(20g,110mmol)和三乙胺(16.9mL，1121mmol)在1,2-二氯乙烷(600mL)中搅拌。在0。C添加三乙酰氧基硼氪化钠(30.4，143mmol)(历时30分钟)，接着添加乙酸(8.2mL，143mmo1),并将溶液在室温搅拌24小时。将1NNaOH(100mL)添加到混合物中，并用二氯曱烷(3xl00mL)对溶液进行萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于丙酮(300mL)中，并加入HCl(50mL,5N至6N在2-丙醇中)，并加热回流过夜。将混合物真空浓缩，用二氯曱烷(100ml)稀释，并用1NHCl(4xl00ml)萃取。将含水萃取液合并，并用NaOH将其^f威化。然后用二氯曱烷(3xl00mL)对溶液进行萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(23g,66%)。'H-NMR(300MHz，CD3OD):S7.30(5H，m),5.10(2H，s)4.21(2H,d,J=13.5Hz)2.87(4H，t，J=6.2Hz)，2.77-2.70(lH,m)2.62-2.58(2H，m)，2.40(2H,t，J=6.2Hz)1.86(2H,d,J=12.0Hz)，1.75(2H，t，J=5.6Hz)1.42(2H，m)。步骤B:制备4-((R，R)-2-氨基-环己基氨基)-l，4，I联哌啶-l，-甲酸千酯84对(R，R)-l,2-二氨基环己烷(7.2g,63.2mmol)、乙酸(2.71ml，47.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(8.71g,41.1mmol)在1,2-二氯乙烷(125mL)中的混合物进行搅拌。在0°C添加N-千氧羰基-哌咬基派咬酮(10.0g,31.6mmol)在二氯甲烷中的溶液(125mL)(历时3小时)，并将溶液在室温搅拌3天。将1NNaOH溶液(100mL)添加到混合物中，并用二氯曱烷(3xl00mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题产物(14.22g),将其直接用于下一步而不进行纯化。步骤C:制备4-((3aR，7aR)-2-氧代-八氢-苯并咪唑-l-基)-[l，4，I-联哌啶-l，-曱酸千酯向三光气(4.7g，15.8mmol)和三乙胺(8.8mL,63.2mmol)在无水二氯曱烷(300mL)中的溶液中逐滴添加N-千氧羰基-4-((R,R)-2-氣代-八氢-笨并咪唑-l-基)-哌啶(5.80g,19.8mmol)在二氯曱烷(100mL)中的溶液，并在室温搅拌24小时。将5。/。碳酸氢钠水溶液(100mL)添加到混合物中，将各层分离，并用二氯曱烷(3xl00mL)对水层进行萃取。合并的有机部分用5%碳酸氲钠水溶液(100mL)洗涤，用无水^L酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过快速色语(使用AcOEt中的0-40%甲醇)纯化，并通过在乙腈中重结晶来进一步纯HN化，得到标题化合物(2.05g，2步的产率为14%)。'H-NMR(300MHz，CD3OD):57.3(5H,m),5.1(2H,s)4.77(lH,m)4.21(2H,m)3.72(lH,m)2.96(4H,m),2.74(2H，t,J=l1.4Hz)2.41(1H,t,JN11.2Hz)2.17-2.29(3H,m)，1.92-1.98(1H，m)1.62-1.77(8H,m),1.30-1.41(6H,m)。13C-NMR(75MHz,CD3OD):S163.9，155.4,137.1,128.7，128.2,128.1，67.3,62.3，62.1,58.9，51.3,49.4，49.1，43.9,32.4,30.7,29.8,29.0，28.4,28.2，24.4，24.0。步骤D:制备(3aR，7aR)-l-(l,4，-联哌P定-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮向4-[(3aR,7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸千酉旨-(880mg，2.0mmol)在曱醇(25mL)中的溶液中添加10%Pd/C(0.1g)，然后将所述混合物在40psi的压力下氢化12小时。过滤催化剂并浓缩溶剂，得到粗产物(600mg，98%),其直接用于下一步而不进行进一步的纯化。MS(M+1):307.31。步骤E:制备4-[(3aR，7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯将得自步骤D的粗产物((3aR，7aR)-l-(l,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮，0.25mmol)溶于无水二氯曱烷(5mL)中，并冷却至-20°C。逐滴加0.1N氯曱酸异丙酯在二氯曱烷中的溶液(2.2mL,0.9当量)，并将反应混合物在-20。C搅拌10min。添加饱和NaHC03(5ml)，接着添加二氯曱烷(20mL)，将各相分离，并用二氯曱烷(2xl0ml)对水相进行萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(42mg，43%)。'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppm861.21(d,J=6.25Hz,6H),1.30-1.49(m，6H),1.53-1.73(m,2H),1.74-2,04(m，7H),2.17-2.37(m,3H),2.43-2.57(m，1H),2.64-2.85(m，2H),2.87-3.11(m,4H),3.50-3.73(m,1H),4.10-4.21(m，2H)，4.74陽4.84(m,1H)。MS(M+1):393.2。实施例49:(3aR，7aR)-l-[l，-(环丙基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮向(3aR,7aR)-l-(l,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.25mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加环丙烷羧酸(26mg，0.3mmo1),接着添加HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmo1),并将所述混合物在室溫搅拌l小时。将反应用水(5mL)淬灭，并真空除去溶剂。添加二氯曱烷(15mL),并用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并经Na2S04干燥。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(48mg,51%)，为白色粉末。'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppm0.61-0.81(m,4H),1,16-1.43(m，6H)，1.50-1.67(m，2H)，1.68-1.98(m，8H),2.13陽2.29(m,3H)，2.44-2.62(m,2H),2.80-3.10(m,5H)，3.48-3.66(m，1H)，4.31(d,H3.28Hz，1H),4.47(d,J=13.28Hz,1H)。MS(M+1):375.2。实施例50:(3aR，7aR)-l-[l，-(丙基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基]八氬-2H-苯并咪唑-2-酮向(3aR，7aR)-1-(1,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.25mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加丁酸(^mg,0.!3mmo1)，接着添加HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmo1),并将所述混合物在室温搅拌l小时。将反应用水(5mL)淬灭，并真空除去溶剂。加入二氯87曱烷(15mL)，并用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并经Na2S04干燥。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(53mg，56%)，为白色粉末。'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppm0.94(t,J=7.42Hz,3H)，1.25-1.48(m,6H),1.51-1.65(m，3H)，1.68(d,J=11.72Hz，1H),L74-2.01(m,7H),2.19-2.32(m,3H),2.35(t,J=7.62Hz,2H),2.55(t，J=12.11Hz，2H)，2.89-3.1l(m,5H),3.56-3.69(m，1H),4.01(d,J=13.28Hz,1H)，4.57(d,J=13.28Hz,1H)。MS(M+1):377.2。实施例51:(3aR，7aR)-l-l，-(环戊基羰基H，4，-联哌啶-4-基l八氢-2H-苯并咪唑-2-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>向(3aR,7aR)-l-(l,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.25mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加环戊烷羧酸(34mg,0.3mmo1)，接着添加HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmo1)，并将所述混合物在室温搅拌l小时。将反应用水淬灭(5mL)，并真空除去溶剂。加入二氯曱烷(15mL)，并用饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并经Na2S04干燥。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到(3aR,7aR)-l-[l，-(环戊基羰基)-l,4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(64mg，63%)，为白色粉末。'HNMR(400MHz,甲醇-D4):5ppm1.25-1.49(m,6H)，1.53-1.73(m,8H),1.76-2.03(m，9H)，2.18-2.36(m，3H)，2.51画2.62(m,2H)，2.91-3.11(m，6H)，3.56-3.68(m,1H)，4.13(d,J=13.28Hz,1H)，4'58(d,J=13.28Hz，1H)。MS(M+1):403.3。实施例52:(3aR，7aR)-l-(l，-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙酰基-l，4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>向(3aR,7aR)-1-(l，4'-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-S同(0.25mmol)在无水DMFpmL)中的溶液中添加3-P-氧代吡咯烷-l-基)丙酸(斗7mg，0.3mmo1)，接着添加HATU(114mg,0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmo1)。将所述混合物在室温搅拌1小时，并将反应用水(5mL)淬灭，并真空除去溶剂。加入二氯曱烷(15mL),并用饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并经Na2S04干燥。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(53mg,47%)，为白色粉末。'HNMR(400MHz，曱醇-D4):5ppm1.26-1.51(m,6H),1.55-1.73(m，2H),1.75-2.08(m,9H),2.19-2.37(m,5H)，2.56(t,JN11.91Hz，2H)，2.64(t，J=7.03Hz，2H)，2.87-3.14(m,5H)，3.43-3.55(m，4H)，3,55-3.69(m，1H)，3.99(d，J=13.28Hz,1H),4.54(d,J=13.28Hz,1H)。MS(M+1):446.3。实施例53-57:按照类似于实施例52中所述的方法从(3aR，7aR)-l-(l，4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮或它的盐和相应的酸来制备下表中的实施例。结构(实施例)名称数据H〔了>=°N(S3)(3aR,7aR)-l-[l-(l-苯曱酰基-4-哌啶基)-4-哌咬基]-3a,4，5,6,7，7a-六氬-3H-笨并咪口坐-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.25-1.61(m,5H),1.62-1.99(m,10H),2,15-2.35(m,3H),2.44-2.59(m,1H),2.65-2.84(m,1H),2.87-3.08(m,5H)'3.53-3.95(m,2H),4.51(s,1H),4.6卜4.87(m,1H),7.30-7.50(m,5H)。MS(M+1):411.2。H〔了一。(54)(3aR，7aR)-1-[I-[1-(2-曱基苯曱酰基)-4-哌咬基]-4-哌。定基]-3a,4,5,6,7,7a-六氲-3H-苯并咪唑-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.21-l,58(m,6H),1.58-.86(m，7H),1.87-1.99(m,2H),2.07-2.37(m,3H),2.24(s,3H),2.40-2.56(m，1H),2.73(t,J=12.11Hz，1H),2.84-3.07(m,5H),3.49(d,J=13.87Hz,1H)，3.64陽3,84(m,1H),4.55(s,1H),4.82(d,JH1.91Hz,1H)，7.04-7.27(m,4H)。MS(M+1):425.3。89(55)(3aR,7aR)-1-[1-〖1-(3-曱氧基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5，6,7,7a-六氮-3H-苯并咪口坐-2-酮'H画R(柳MHz,1.27-1,57(m,5H),1.72(d,J=14.45Hz2.19-2.38(m,4H),2.85-3.17(m,8H),曱醇-D4)HCl盐Sppm1.63(d,J=12.89Hz,1H),1H),1.75-2.06(m,7H),2.51-2.69(m,1H),3.54-3.73(m,1H),3.91(s,3H),6.95(d,J=51H)。MS(M+1):447.0'47Hz,1H),7.53(d,J=6.64Hz,(3aR,7aR).1-[1-[1-(2-曱氧基笨甲酰基)-4-哌咬基]-4-哌。定基]-3a，4,5，6,7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮'H顧R(400MHz,氯仿-D)5ppm1.17-1.57(m,5H),1.56-2.02(m,9H),2.1卜2.34(m,3H),2.41陽2.53(m，1H),2.59-2.78(m,1H)2.77-3.07(m，5H),3.32-3.44(m,1H),3.49(d,J=13.48Hz,1H),3.59-3.75(m,1H),3.78(d,J=7.62Hz,3H),4.69-4.88(m,2H),6.87(d，J=8.40Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),7.17(d,J=16.70Hz,1H),7.26陽7.36(m,IH)。MS(M+1):44U。(3aR，7aR)-1-[-[1-(2,6-二曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5,6，7,7a-六氩-3H-苯并咪唑-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D)Sppm1.19-1.55(m,5H),1.56-2.02(m,10H),2.12-2.33(m,2H),2.17(s,3H),2.27(s,3H),2.38-2.52(m,1H),2.74(t,J=12.60Hz,1H),2.83-3.06(m,5H)，3.34-3.47(m,1H),3.63-3.80(m,1H),4.49陽4.69(m,2H),4.87(d'J=13.67Hz,1H)'6.92-7.05(m,2H),7.07-7.20(m,1H)。MS(M+1):439.1。(57)实施例58:(反式(+/-))-1-[1-1-(噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基-4-哌啶基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酉同步骤A:制备4-(反式(+/-))-2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基-1，4，-联哌咬-l，-甲酸叔丁酯90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>向(士)-(反式)-1-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮-HCl(1.54g,5.95mmo1)在二氯曱烷(30mL)中的溶液中添加乙酸(2mL)和4-氧代哌啶-1-曱酸叔丁酯(2.75g,13.82mmo1)。然后向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.4g，20.75mmo1),并在室温搅拌过夜。然后添加更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g,2.83mmo1),并将所述混合物在室温搅拌过夜。然后将所述混合物用水淬灭，在二氯曱烷(200mL)中稀释，用1NNaOH(7mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥并真空浓缩。然后将粗产物在硅胶(梯度为先二氯曱烷/乙酸乙酯后二氯曱烷/MeOH)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(lg)。MS(M+1):407.21。步骤B:制备(反式(+/-))-1-(1，4，-联哌啶-4画基)八氢國211-苯并咪唑-2画酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>向4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-1-基]-1,4，-联哌啶-1，-曱酸叔丁酯(lg)在二氯曱烷(20mL)中的溶液中添加TFA(三氟乙酸)(2mL),并将所述混合物在室温搅拌过夜。然后加入更多的TFA(2mL),并将所述混合物继续搅拌2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物。MS(M+1):307.19。步骤C:制备(反式(+/-))-1-[1-1-(蓉吩-2-基羰基)-4-哌啶基-4-哌啶基l-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在室温向(反式(+/-))-1-(1，4，-联哌啶-4-基)八氢-2^苯并咪唑-2-酮.2TFA(180mg，0.3lmmol)在二氯曱烷和氯仿(l:4)的混合物中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.2mL，l.lmmol),接着添加蓬吩-2-曱酖氯(O.lmL，0.6mmo1)。将所述混合物搅拌48小时，然后用水淬灭。在二氯曱烷(60mL)中稀释，并用1NNaOH(5mL)和盐水(5mL)洗涤，并真空浓缩。粗产物通过高pH制备型LCMS(乙腈/水)纯化，得到26mg标题化合物，为白色固体。'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.26-1.58(m，6H),1.59-2.03(m,9H)，2.12-2.34(m，3H),2.44-2,64(m,1H),2.82-3.06(m，6H),3.62-3.84(m,1H),4.29-4.57(m，2H),4.63(s,1H),7.01(d，J二5.08Hz，lH),7.18-7.27(m,1H),7.35-7.46(m,1H)。MS(M+1):417.3。实施例59:(反式(+/-))-1-[1-[1-(2-苯基乙酰基)-4-哌咬基1-4-哌啶基-3a，4，5,6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在室温向(反式(+/-))-1-(1,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮.2TFA(180mg，0.31mmol)在二氯曱烷和氯仿(1:4)的混合物中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.2mL，l.lmmol),接着添加苯基乙酰氯(O.lmL，0.6mmo1)。将所述混合物搅拌48小时，然后用水淬灭。然后将残余物稀释在二氯曱烷00mL)中，并用lNNaOHOnL)和盐水(SmL)洗涤，然后真空浓缩。粗产物通过高pH制备型LCMS(乙腈/水)纯化，得到32mg标题化合物的盐酸盐，为白色固体。'HNMR(400MHz，氯仿-D)Sppm1.00-1.53(m，6H),1.57-1.90(m,9H),1.97(d，J=10.74Hz,1H)，2.07-2,25(m，2H)，2.29(d,J=11.33Hz,1H)，2.36-2.49(m,1H),2.49-2.64(m,1H),2.75-3.14(m,5H)，3.61-3.82(m,2H),3.91(d,J=13.09Hz,1H)，4.52-4.86(m，2H)，7.25(s，5H)。MS(M+1):425.3。实施例60和61:4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌啶-l，-曱酸乙酯和4-[(3aS，7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌咬-r-甲酸乙酯步骤A:制备顺式(+/-)-4-(2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基)-1，4，-联哌淀-l，-曱酸乙酯0向顺式-(+/-)-l-哌啶-4-基八氬-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(150mg,0.58mmol)在5mLMeOH中的溶液中添加4-氧代哌啶-l-曱酸乙酯(119mg,0.69mmol)和乙酸钾(1当量)。将所述混合物在室温搅拌30min，并加入氰基硼氢化钠(182mg，2.90mmo1)。将所述混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物溶解在20mL二氯曱烷中，并用水洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到期望的外消旋混合物，为白色固体(102mg,46%)。MS(M+1):379.3。步骤B:手性分离顺式(+/-)-4-(2-氧代八氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1,4，-联哌啶-1，-甲酸乙酯的外消旋混合物(102mg)通过手性AD柱(20°/。乙醇/己烷)来分离，得到对映异构体即异构体1(30mg)和异构体2(35mg)。异构体1:HPLC保留时间=5.146min，K，0.24(ChiralpakAD柱，4.6x250mm柱40%异丙醇/60%己烷)。'HNMR(400MHz，CDCl3):Sppm1.12-1.22(m,1H)，1.25(t，J=7.13Hz，3H),1.34-1.50(m，3H)，1.49-1.96(m,15H)，2,27(q,M1.72Hz,2H)，2.36-2.50(m,1H),2.64-2.81(m，2H),2.87-3.02(m,2H),3.53-3.63(m,1H),3.62-3.75(m，1H)，4.00(s,1H)，4.12(q，J=7.10Hz，1H),4.20(s,1H)。MS(M+1):379.3。异构体2:HPLC保留时间^5.706min，K，0.37(ChiralpakAD柱，4.6x250mm柱40%异丙醇/60%己烷)。'HNMR(400MHz，CDCl3):5ppm1.12-1.23(m,1H),1.25(t，J=7.03Hz，3H)，1.34-l,49(m,3H),1.48-2.10(m,13H)，2.18-2.35(m,2H),2.35-2.53(m,IH)，2.72(dd，J=11.82Hz，2H)，2.85-3.07(m,2H)，3.50-3.74(m,3H),3.98-4.38(m，4H)。MS(M+1):379.3。实施例62:4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l，4，-联哌咬-r-曱酸异丙酯步骤A制备(lR，2R)-(2-千基氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯(Boc)20NHBocEt3N,CH2CI2,rt在0°C向2-千基氧基环己胺(5g,24.39mmoI)在二氯曱烷(60mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(6.4g，29.28mmo1)，接着添加三乙胺(6.75mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时，用二氯曱烷(80mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(2xl00mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得到的粗化合物通过硅胶柱色谱(使用2。/。MeOH/二氯曱烷)纯化，得到期望的化合物，为固体(7g,95%)。MS(M+1):306.07。步骤B:制备(lR,2R)-(2-羟基环己基)-氨基甲酸叔丁酯10%Pd/C,H,^^^OHNHBocEtOAc:MeOH(9:1),35psi,4hNHBoc向(1R,2R)-(2-千基氧基环己基)氨基曱酸叔丁酯(7g，0.23mmol)在乙酸乙酯和曱醇的9:1混合物(80mL)中的溶液中添加10%Pd/C(1.13g),并在35psi的压力下氢化4h。过滤通过硅藻土垫而除去催化剂。浓缩滤液，得到标题化合物，为油状物(4.7g，95%)。MS:(M+1):215.95。步骤C:制备甲磺酸(lR,2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)环己酯MsCI^\>OMsOHNHBocEt3N'CH2CI2,00C,30minNHBoc在0°C向(lR,2R)-(2-羟基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯(4.7g,21.86mmol)和三乙胺(6.08mL)在二氯曱烷(80mL)中的混合物中添加曱磺酰氯(2.0mL,26.23mmol)。将反应混合物在。C搅拌30min,然后使温度达到室温。将反应混合物用二氯曱烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，分离有机层，并将其经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并将产物通过快速色谱(二氯曱烷:MeOE^98:2)纯化，得到标题化合物，为油状物(5.6g,87%)。MS:(M+1):294.12。步骤D:制备(lR，2S)-2-叠氮基环己基-氨基甲酸叔丁酯NHBocDMF▽NHBoc700C，48h向曱磺酸(lR,2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)环己酯(5.6g，19.11mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加叠氮化钠(7.4^,1M.66mmo1)，并将反应混合95物在70。C搅拌18小时。TLC检验表明反应是不完全的，然后再添加2.48g叠氮化钠，并且继续搅拌24小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2x35mL)和盐水(2x40mL)洗涤。收集有机层，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，然后产物通过快速色谱(二氯甲烷:MeOH二99:l)纯化，得到标题化合物，为固体(1.8g,40%)。MS(M+1):241.04。步骤E:制备(lR，2S)-(2-氨基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯凡'NHBoc10%Pd/C,H，、NH，MeOH,32psi,4h—NHBoc向化合物(lR,2S)-2-叠氮基环己基-氨基曱酸叔丁酯(1.8g,7.5mmol)在曱醇(20mL)中的溶液中添加10%Pd/C(360mg),并在32psi的压力下用帕尔(Parr)氢化器氢化4小时。将反应混合物在硅藻土垫上过滤，然后浓缩滤液，得到标题化合物，为固体(l.lg,69%),将其直接使用而不进行进一步的纯化。MS:(M+1):215.07。步骤F:制备4-((lS，2R)-2-叔丁氧羰基氨基)-哌啶-l-甲酸千酯〇NHBoco、1.2当量NHBocNHNH，NaBH(OAc)31.6当量rt,2天0、向(1R,2S)-(2-氨基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯(1.1g，5.14mmol)和N-千氧羰基-4-哌啶酮(1.35g，6.16mmol)在二氯曱烷(50mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g，8.2mmo1),并将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x30mL)洗涤，分离有机层，并将其经Na2S04干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过用乙醚研磨而进一步纯化，得到标题化合物(2g，90%)。MS:(ESI)(M+1):432.17。步骤G:制备4-(2-氨基环己基氨基)-哌啶-l-曱酸千酯96NHBocNHTFA-CH,CI，NHrt，0/N6已z6Bz向化合物4-((lS,2R)-2-叔丁氧羰基氨基)-哌啶-l-曱酸千酯(2g，4.6mmol)在二氯曱烷(45mL)中的溶液中添加TFA(5mL)，并在室温搅拌18小时。在减压下除去挥发物。将产物溶于乙酸乙酯(60mL)中，并用10%碳酸钠溶液(2x20ml)和盐水(2x20mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.48g,96%)。MS:(ESI)(M+1):332.16。步骤H:制备4-(2-氧代-八氢-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-曱酸苄酯,NH，UNH>0CDIN6Bz乙腈rt,0/NN6Bz向化合物4-(2-氨基环己基氨基)-哌啶-l-曱酸千酯(1.48g,4.47mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中添加U，-羰基二咪唑(0.86g，5.36讓ole)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，再次溶于二氯甲烷(60mL)中，用水(2xl00mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为固体(1.45g,90%)。MS:(M+1):358.13。步骤I:制备l-哌啶-4-基-八氢-苯并咪唑-2-酮>=0NH，NPd/CN6BzN向化合物4-(2-氧代-八氢-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-曱酸千酯(1.45g，4.06mmol)在曱醇(25mL)中的溶液中添加10%Pd/C(200mg),并在32psi的压力下在帕尔氢化器中氢化4小时。通过在硅藻土垫上过滤除去催化剂，并将滤液浓缩，得到标题化合物，为固体(0.9g,90.6%)。MS(M+1):224.3。97步骤J:制备4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌啶-r-甲酸异丙酯NaCNBH3,ZnCI2MeOH，rt，2天<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>向l-哌啶-4-基-八氢-苯并咪唑-2-S同(0.9g,4mmol)和4-氧代-哌啶-l-甲酸异丙酯(1.2g，6.48mmol)在曱醇(50mL)中的混合物中添加氰基硼氢化钠(0.750g,12mmo1)，接着添加氯化锌(1.08g,8mmo1),并将反应混合物在室温搅拌2天。在减压下除去溶剂，然后向残余物中添加30ml1MNaOH溶液。用二氯曱烷(2x50mL)对产物进行萃取。合并的有机萃取液经MgS04干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗物质。产物通过快速色谱(二氯曱烷:MeOH二95:5)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.395g,25%)。MS:(M+1):393.23。实施例63:4-[(3aS，7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基H，4，-联哌啶-r-曱酸异丙酯H",o、o步骤A:制备顺式-(+/-)-4-(2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基)-1，4，-联哌啶-l，-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>向顺式-(+/-)-1-哌啶-4-基八氢-211-苯并咪唑-2-@同盐酸盐(2630^，l.Olmmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加4-氧代哌咬-1-曱酸叔丁酯(241mg,1.21mmo1)。将所述混合物在室温搅拌30min,然后添加氰基硼氢化钠(95mg,1.52mmo1)。将混合物在室温搅拌过夜，添加额外量的4-氧代哌啶-l-曱酸叔丁酯和氰基硼氩化钠(各自为1当量)，并在室温继续搅拌3天。将MeOH真空浓缩，将残余物溶于二氯曱烷(20mL)中，并用水洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(244mg，59%)。MS(M+1):407.4。步骤B:制备顺式-(+/-)-1-(1，4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并咪唑-2-酮盐酸盐将盐酸在二。恶烷中的4N溶液(1.0mL,4.0mmol)添加到得自步骤A的顺式-(+/_)—4-(2-氧代八氢-1^苯并咪唑-1-基)-1，4，-联哌啶-l，-曱酸叔丁酯(244mg,0.60mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌7小时，并将混合物真空浓缩。将产物(251mg)直接用于下一步而不进行进一步的纯化。MS(M+1):307.4。步骤C:制备顺式-(+/-)-4-(2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基)-1，4，-联哌啶-l，-甲酸异丙酯向得自步骤B的顺式-(+/-)-1-(1,4，-联哌啶-4-基)八氢-214-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(70mg,0.18mmol)在5ml丙酮中的溶液中添加碳酸钾(49mg,0.36mmo1)，接着添加1M氯曱酸异丙酯在曱苯中的溶液(0.36mL，0.36mmo1)，并将混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂，得到残余物，将其溶于二氯曱烷，然后添加水。使混合物通过VARIANCHEMELUTTM筒(cartridge)。筒用二氯曱烷(2x20mL)冲洗。将二氯曱烷溶液真空浓缩，然后粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(40mg，56%)。'HNMR(400MHz,CDC13):SppmU4-1.21(m,1H),1.23(d,J=6.25Hz,6H),1.33画1.48(m,3H),1.48-1.67(m,6H)，1.66-1.95(m,8H),2.43(t,J=10.94Hz,1H)，2.71(t，J=12.21Hz,2H),2.95(dd，J=21.09,10.35Hz，2H),3.52-3.63(m,2H)，3.68(t,J=12.01Hz，1H)，4.02(s,1H)，4.20(s,2H),4.80-4,98(m,1H)。MS(M+1):393.3。步骤D:手性分离将得自步骤C的外消旋混合物(35mg)在手性OD柱(30。/。EtOH/己烷)上分离，得到对映异构体即异构体1和异构体2。异构体l(实施例63)(10mg):(通过将保留时间与经由上述独立方法制备的实施例62的保留时间相比较而确定为实施例63)HPLC保留时间=7.956min,K，0.92(ChiralpakOD柱，4.6x250mm，20%乙醇/80%己烷)。'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.24(d,J=6.25Hz,6H),1.33-1.46(m，1H),1.50-1.66(m，15H),1.65-1.78(m,2H)，1.75-2.08(m，4H)，2.21-2.56(m,1H)2.64-3.13(m,2H),3.49-3.86(m，2H)，楊-4.41(m,J=67.57Hz，2H),4.84-4.96(m,1H)。MS(M+1):393.2。异构体2(实施例62)(10mg):HPLC保留时间^9.160min(与通过上述独立方法制备的实施例62的保留时间相同)，K，1.21(ChiralpakOD柱，4.6x250mm,20%乙醇/80%己烷)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.84-1.15(m，2H),1.24(d,J=6.25Hz,6H),1.30-1.51(m,5H),1.48-1.78(m,IIH)，1.78-1.97(m,2H),1.96-2.22(m，1H)，2.21-2.61(m，1H),2.61-3.09(m,2H)，3.18-3.82(m,3H),3.89-4.46(m，2H),4.83-4.97(m,1H)。MS(M+1):393.2。实施例64:顺式(十/-)-1-(1，-苯曱酰基-1，4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并咪哇-2-酮100步骤A:制备顺式-(+/-)-4-(2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基)-1，4，-联哌啶-l，-曱酸千酯0按照类似于实施例60和61的步骤A中所述的方法，得到顺式—(+/—)—4-(2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-1-基)-1,4，-联哌啶-1，-曱酸苄酯(800mg，94%)。MS(M+1):441.4。步骤B:制备顺式-(+/-)-1-(1，4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并咪唑-2-酮0向顺式-(+/-)-4-(2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基)-1,4，-联哌啶-1，-曱酸苄酯(800mg,1.82mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加10%Pd/C(80mg),并将混合物在40psi的压力下氢化3小时。在硅藻土上过滤催化剂，并除去溶剂，得到标题化合物(372mg，67%),将其直接使用而不进行进一步的纯化。MS(M+1):306.0。步骤C:制备顺式(+/-)-1-(1，-苯甲酰基-1，4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并口米峻-2-酮将苯曱酸(21mg，0.17mmo1)、HATU(63mg,0.17mmol)和二异丙基乙胺101(0.06mL，0.34mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌IO分钟。将得自步骤B的粗制顺式-(+A)-l-(l,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(51mg,0.17mmol)添加到溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯曱烷(15mL)中，用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，并经Na2S04干燥。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(28mg,41%)。'HNMR(400MHz，CDC13):5ppm1.14-1.29(m，1H)，1.33-1.48(m,2H),1.50-2.00(m,13H),2.19-2.36(m，2H),2.46-2.60(m,1H),2.65-2.86(m,1H)，2.88-3.10(m,3H),3.53-3.63(m,2H)，3.63-3.74(m，1H),3.74-3.91(m,1H)，4.02(s,1H),4.77(d，J=9.18Hz,1H),7.36-7.44(m，5H)。MS(M+1):411.2。实施例65:顺式(+/-)-l-l，-(环戊基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基八氲-2H-苯并咪峻-2-酮按照实施例64步骤C的方法，得到顺式(+/-)-1-[1，-(环戊基羰基)-1，4，-联派啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(20mg,20%)。、HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.07-1.27(m,1H),1.31-1.47(m,3H),1.47-1.98(m,20H)，2.14-2.37(m，2H)，2.39-2.65(m,2H),2.81-3.06(m,4H)，3.49-3.66(m,2H),3.68(t，J=ll,91Hz，1H)，3.93-4.13(m，2H),4.69(d'J=13.28Hz,1H)。MS(M+1):403.3。实施例66:顺式(+/-)-1-[1，-(3-噻吩基羰基)-1，4，-联哌啶-4-基]八氢-211-苯并咪唑-2-酮按照实施例64步骤C的方法，得到顺式(+/-)-l-[^-(3-噻吩基羰基)-l,4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(17mg,19%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.13-1.30(m，1H),1.31-2,04(m，17H)，2.14-2.40(m，2H),2.46-2.62(m,1H),2.65-3.16(m,3H)，3.53-3.63(m，2H)，3.63-3.75(m，1H),3.94-4.12(m,1H),4.71(s，1H)，7.17(dd,J=4.98,1.07Hz,1H),7.33(dd,J=5.08,2.93Hz，1021H),7.50(dd,J=2.83，0.88Hz,1H)。MS(M+1):417.3。实施例67:顺式(+/-)-1-[1，-(2-噻吩基羰基)-1，4，-联哌啶-4-基八氢-211-苯并咪唑-2-酮按照实施例64步骤C的方法，得到顺式(+/-)-1-[1，-(2-蓬吩基羰基)-1,4，-联哌啶-4-基]八氪-2H-苯并咪唑-2-酮(39mg,33%)。'HNMR(400MHz,CDC13):SppmU3-1.28(m,1H),1.33-1.45(m,1H),1.45-1.98(m，15H),2.19-2.35(m，2H)，2.45-2.62(m,1H)，2.85-3.08(m，4H),3.53-3.63(m,2H),3.63-3.76(m,1H),4.03(s，1H)，4.50(s，1H)，7.04(dd,J=4.98，3.61Hz，1H),7.25-7.30(m,1H),7.43(dd，JM4.98,0.88Hz，1H)。MS(M+1):417.3。实施例68:顺式(+/-)-1-(1，-丁酰基-1，4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并咪唑-2-酮按照实施例64步骤C的方法，得到顺式(+/-)-1-(1，-丁酰基-1,4，-联哌咬-4-基)八氬-211-苯并咪唑-2-酮(2011^，18%)。'HNMR(400MHz,CDC13):5ppm0.96(t,JN7.32Hz，3H),U2-1.28(m，1H),1.30-1.97(m，17H),2.16网2.37(m，4H)，2.39-2.60(m,2H)，2.81-3.08(m,3H),3.50-3.63(m，2H),3.62-3.79(m,1H)，3.91(d，J=12.50Hz，1H)，4.01(s,1H),4.68(d，J=12.89Hz，1H)。MS(M+1):377.3。实施例69:(3aS，7aS)-l-甲基-3-[l-[l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙酰基]-4-哌咬基I-4-哌咬基-3a，4，5，6，7，7a-六氢苯并咪唑-2-酮103步骤A:制备4-[(3aS，7aS)-3-曱基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基哌啶-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向(3aS,7aS)-l-哌咬-4-基八氬-2H-苯并咪唑-2-酮(1.5g,4.64mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(0.56g，14mmo1),并在室温搅拌1小时。然后逐滴添加碘曱烷(0.35mL,5.65mmo1)，并在室温搅拌2小时。然后通过緩慢添加冰/水来使反应淬灭，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯曱烷中，用饱和NaHC03水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步而不进行纯化。MS(M+1):338.3。步骤B:制备(3aS，7aS)-l-曱基-3-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>将粗的4-[(3aS,7aS)-3-曱基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]哌啶-l-曱酸叔丁酯溶于二。恶烷(10mL)中，然后添加4MHCl(5mL)。将混合物在室温搅拌，然后真空浓缩，得到浅黄色固体(1.38g)。然后用MP碳酸酯处理所述盐，得到游离碱即标题化合物。MS(M+1):238.3。步骤C:制备4-[(3aS，7aS)-3-甲基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌啶-l，-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>将(3aS,7aS)-l-曱基-3-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.13g,4.75mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后添加4-氧代哌。定-l-曱酸叔丁酯(lg,5.02mmo1)。添加在MeOH(2mL)中的含有氰基硼氢化钠(0.49g，7.10mmo1)和ZnCl2(0.38g,2.79mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并将残余物溶于二氯曱烷(150mL)中。将有机层用1NNaOH(10mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氯曱烷/MeOH梯度)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.6g,80%)。MS(M+1):421.4。步骤D:制备(3aS，7aS)-l-(l，4，-联哌啶-4-基)-3-曱基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>将4-[(3aS，7aS)-3-曱基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-1,4，-联哌啶-1，-曱酸叔丁酯(1.6g,3.80mmol)溶于MeOH(20mL)中，添加HC1在二碌烷(4mL)中的4M溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩，得到浅黄色固体，将其用MeOH洗涤，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(l.lg，60%)。MS(M+1):321.3。步骤E:制备(3aS，7aS)-l-甲基-3-[l-l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙酰基-4-哌咬基]-4-哌啶基-3a,4，5，6，7，7a-六氢苯并咪唑-2-酮在室温向(3aS,7aS)-1-(1,4，-联哌啶-4-基)-3-曱基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮'2HCl(71mg,0.18mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(O.lmL,0.57mmol)和3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙酸(34mg，0.2mmo1)，对混合物进行超声处理，使起始物料溶解，然后添加HATU(75mg,0.2mmo1)。在减压下除去溶剂，并将混合物在二氯曱烷(60mL)中稀释。将混合物用1NNaOH(5mL)和盐水(5mL)进行洗涤，并真空浓缩。然后，残余物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物，为白色固体(44mg，49%)。HC1盐的'HNMR(400MHz，曱醇-D4)Sppm1.24-1.53(m,4H)，1.53-1.71(m,1H)，1.76-2.11(m,7H),2.10-2.37(m，4H)，2.41(t,J=8.20Hz，3H)，2.55-2.81(m，4H),2,66(s，3H)，2,87-3.01(m,1H)，3.05-3.22(m，3H)，3.39-3.67(m，8H),3.74-3.89(m，1H),4.14(d，J=14.45Hz，1H),4.67(d，J=13.67Hz，1H)。MS(M+1):460.2。实施例70:(3aS，7aS)-3-[l-[l-(环丙基羰基)-4-哌啶基I-4-哌咬基H-甲基-3a，4,5，6，7，7a-六氬苯并咪哇-2-酮106<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在室温向(3aS,7aS)-1-(1，4，-联哌啶-4-基)-3-曱基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮-2HCl(71mg，0.18mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(O.lmL，0.57mmol)和环丙烷羧酸(32pL,0.4mmo1)，对混合物进行超声处理，使起始物料溶解，然后添加HATU(75mg,0.2mmo1)。将反应混合物在室温搅拌，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯曱烷(60mL)中，将所述混合物用1NNaOH(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后真空浓缩。然后，粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物，为白色固体，将其转化成它的盐酸盐(60mg，78%)。'HNMR(400MHz,曱醇-D4)5ppm0.72-0.95(m,4H)，1.24-1.53(m,6H),1.61(d，J=12.50Hz，1H)，1.70(d,J=14.06Hz,1H),1.79冒2.02(m,7H),2.03-2.12(m,1H)，2.21-2.38(m,3H),2.50-2.65(m,2H),2.65(s,3H)，2.87-2.98(m，1H),2.99-3.12(m,2H),3.14(d，J=13.28Hz，1H)，3.34(s，1H),3.51-3.73(m，1H),4.40(d，J=13.28Hz,1H)，4.56(d，J=12.89Hz，1H)。MS(M+1):389.2。实施例71:(3aS，7aS)-l-曱基-3-[l-[l-(2-曱基苯甲酰基)-4-哌啶基-4-哌咬基画3a，4，5，6，7，7a-六氬苯并咪峻-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在室温向(3aS,7aS)-1-(1,4，-联哌啶-4-基)-3-曱基八氢-2^1-苯并咪唑-2-酮.2HCl(71mg，0.18mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(O.lmL，0.57mmol)和2-甲基苯甲酸(30mg，0.2mmo1)，然后将混合物进行超声处理，使起始物料溶解，然后添加HATU(75mg，0.2mmo1)。将反应混合物在室温搅拌，并在减压下除去溶剂。将混合物溶于二氯曱烷(60mL)中，用1NNaOH(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后真空浓缩。然后，残余物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物，为白色固体(44mg，51%)。(HC1盐)'HNMR(400MHz，曱醇-D4)5ppm1.23-1.56(m,5H),1.60(d，J=12.89Hz，1H),l'69(d，J=11.72Hz,1H)，1.74画1.96(m,6H)，1.97-2.1l(m，2H),2.23(s,3H)，2.15-2.38(m,3H),2.51-2.62(m,2H)，2.64(s,3H)，2.83(t,J=11.91Hz,1H),2.94(t，J=10.16Hz,1H)，3.04(t,J=11.72Hz,3H),3.39-3.54(m,1H),3.57-3,71(m，1H)，4.74(d，J=12.89Hz，1H),7.03-7.42(m，4H)。MS(M+1):439.3。实施例72:(3aS，7aS)-l-[l-[l-(3-甲氧基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基-4-哌啶基l-3-甲基-3a,4，5，6，7，7a-六氢苯并咪唑-2國酮在室温向(3aS,7aS)-1-(l,4，-联哌啶-4-基)八氬-2H-苯并咪唑-2-酮2HCl(71mg,0.18mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(O.lmL,0.57mmol)和3-曱氧基噻吩-2-甲酸(35mg,0.2mmo1)，然后对混合物进行超声处理，使起始物料溶解，然后添加HATU(75mg，0.2mmo1)。在减压下除去溶剂，并将混合物稀释在二氯曱烷(60mL)中。将混合物用1NNaOH(5mL)和盐水(5mL)洗涤，并真空浓缩。然后，残余物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物，为白色固体(49mg,55%)。NMR(400MHz，氯仿-D)5ppmL21-1.41(m,4H)，1.42-1.56(m，2H),1081.57-1.67(m,1H)，1.67-1.88(m,7H),1.99(d,J=8.98Hz,2H),2.15-2.34(m，3H),2.40-2.57(m,2H),2'65(s，3H),2.78-2.89(m，2H)，2.93(t,J=9.96Hz，2H),3.43(s，IH)，3.64-3.81(m,IH)，3.85(s,3H),4.11-4.47(m，1H),6.74(d，J=5.47Hz，IH),7.29(d,J=5.47Hz，1H)。MS(M+1):461.2。实施例73:4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3-丙-2-烯基-3a，4，5，6，7，7a-六氢苯并咪唑-l-基-l-哌咬基哌啶-l-曱酸乙酯o、步骤A:制备4-[(3aS，7aS)-3-烯丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基j派啶-l-曱酸叔丁酯=0N>=0NNoN向(3aS，7aS)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.4g,1.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(123mg，3.1mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时。然后逐滴添加烯丙基碘(0.13mL，L36mmo1)，并继续搅拌2小时。通过緩慢添加冰/水来使反应淬灭，并在减压下除去溶剂。将残余物稀释在二氯曱烷(120mL)中，并用水(5mL)洗涤，然后用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步而不进行任何纯化。MS(M+1):364.4。步骤B:制备(3aS，7aS)-l-烯丙基-3-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮109<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>将4-[(3aS,7aS)-3-烯丙基-2-氧代八氬-lH-苯并咪唑-l-基]哌啶-l-曱酸叔丁酯溶于甲醇(20mL)中，然后添加4MHCl(7mL)。将混合物在室温搅拌，然后真空浓缩。然后通过MP碳酸酯来将所述盐转化成游离碱。MS(M+1):264.2。步骤C:制备4-(3aS，7aS)-3-烯丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基I-l，4，-联哌啶-l，-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>将(3aS，7aS)-l-烯丙基-3-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(183mg，0.69mmol)溶于MeOH(2mL)中，并添加4-氧代哌咬-l-曱酸乙酯(100)nL，0.66mmo1)。然后在室温逐滴添加氰基硼氢化钠(82mg,1.19mmol)和氯化锌(47mg，0.34mmol)在MeOH(1mL)中的溶液。然后将混合物搅拌3小时，然后添加更多的氰基硼氢化钠(40mg),并将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并将残余物在二氯曱烷(80mL)中稀释。用1NNaOH(5mL)和盐水洗涤，千燥并真空浓缩。残余物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(120mg)。HNMR(400MHz,甲醇-D4)5ppm1.24(t，J=7,03Hz,3H),1.28-1.48(m,6H)，1.53-1.64(m,1H)，1.65-1.74(m,1H)，1.77-1.99(m,6H)，1,99-2.10(m,1H)，2.22-2.36(m,3H)，2.42-2.58(m,1H)，2.69-2.86(m,3H)，2.89-3.ll(m,3H),3.56-3.71(m，1H)，3.72-3.78(m，2H)，4.09(q，J=7.16Hz，2H)，4.17(d，J=13.28Hz,2H),5.03-5.26(m,2H),5.62-5.84(m，1H)。MS(M+1):419.2。实施例74:4-(3aS，7aS)-3-异丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联派咬-l，-曱酸乙酯步骤A:制备4-[(3aS，7aS)-3-异丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基哌啶-l-曱酸叔丁酯向(3aS，7aS)-l-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.4g,1.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(l"mg，3.1mmo1)，然后将混合物在室温搅拌1小时。然后逐滴添加异丙基碘(0.14mL，1.36mmo1)，并继续搅拌2小时。通过缓慢添加冰/水来使反应淬灭，并在减压下除去溶剂。将残余物稀释在二氯曱烷(120mL)中，并用水(5mL)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步而不进行任何纯化。MS(M+1):366.3。步骤B:制备(3aS，7aS)-l-异丙基-3-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-酮m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>将4-[(3aS,7aS)-3-异丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]哌咬-l-曱酸叔丁酯溶于曱醇(20mL)中，然后加入4MHCl(7mL)。将混合物在室温搅拌，然后真空浓缩，得到标题化合物。MS(M+1):266.34。步骤C:制备4-[(3aS，7aS)-3-异丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基-l，4，-联哌啶-l，-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>将(3aS，7aS)-l-异丙基-3-哌啶-4-基八氢-2H-苯并咪唑-2-S同(85mg,0.3mmol)溶于MeOH(2mL)中，并添加4-氧代哌啶-l-曱酸乙酯(48)iL,0.32mmo1)。然后在室温逐滴添加氰基硼氢化钠(31mg,0.45mmol)和氯化锌(20mg，0.15mmol)在MeOH(lmL)中的溶液。然后将混合物搅拌3小时，然后添加更多的氰基硼氢化钠(40mg)，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并将残余物在二氯曱烷(80mL)中稀释，并用1NNaOH(5mL)和盐水洗潦，然后干燥并真空浓缩。残余物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(30mg)。游离碱的'HNMR(400MHz,曱醇-D4):5ppmU4(dd，J=6.84，5.27Hz，6H)，1.20(t,J=7.23Hz，3H),1.28-1.45(m，6H)，1.54(d，J=12.50Hz，1H),1.61-1.69(m，1H)，1.75-1.92(m,6H),2.12-2.32(m,4H),2.38-2.52(m，1H)，2,64-2.81(m,2H),2.80-2.92(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.52-3.65(m，1H),3.83-3.98(m，1H),4.05(q，J=7.03Hz，2H)，4.13(d,J=13.28Hz，2H)。MS(M+1):421.4。数据结构(实施例)名称实施例75:(3aS，7aS)-l-(l，-(l-曱基环丙基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基)六氬.1H-苯并d咪唑-2(3H)-酮=0o将HBTU(284mg,0.75mmol)添加到l-曱基环丙烷羧酸(75mg,0.75mmo1)、N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)和(3aS,7aS)-l-(l，4，-联哌啶-4-基)六氢-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(153.22mg，0.50mmol)在DMA(10mL)中的溶液中，并在室温搅拌过夜。真空浓缩，在二氯曱烷(50ml)中稀释，并用饱和NaHC03溶液(10mL)洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物(40mg,20.6%)。'HNMR(糊MHz,氯仿-D):5ppm0.51-0.59(m,2H)0.86-0.94(m,2H)1.30(s,3H)1.33-1.45(m，6H)1.68(s，1H)1.74-1.84(m,7H)1.96(d,J=10.16Hz，1H)2.21-2.32(m,3H)2.48(t,J=11.13Hz,1H)2.76(s,1H)2.92画3.03(m,4H)3.71-3.81(m，1H)4.49(s,3H)。MS(M+1):389.2。实施例76-81:通过类似于实施例75的HBTU偶联方法从(3aS，7aS)-l-(l，4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮和相应的羧酸开始来制备实施例76-81。113(3aS,7aS)-1-(l'-(2，2-二氟环丙基羰基)-1，4'-联哌啶-4-基)六氨-1H-苯并[d]咪唑J(3H)-酮(非对映异构体的混合物)'H雨R(400MHz,氯仿-D):Sppm1.35-1.47(m,5H)1.61-1.72(m，2H)1.80(dd,J=19.14,9.37Hz,6H)1.87-1.99(m,2H)2.09-2.17(m,1H)2.21-2.33(m,3H)2.47-2.57(m,2H)2.62-2.69(m,1H)2.94(m,2H)2.97-3.05(m,2H)3.11(td,JN11.72,6.25Hz,1H)3.71-3.81(m,1H)4.07(d,J=12.UHz,lH)4.53(s，1H)4.57-4.67(m,1H)。MS(M+1)=411.2'(3aS，7aS)-1-(l'-(2-曱基环丙基羰基)-1，4'-联哌啶-4-基)六氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(非对映异构体的混合物)'HNMR(400MHz,氯仿-D):Sppm0.52-0.59(m,1H)l.ll(d,J=5.86Hz,3H)1.15(d,J=3.52Hz,1H)1.33-l,45(m,7H)1.63-1.73(m,1H)1.77(s,2H)1.79(d,J=9.37Hz,5H)1.96(d，J=10.55Hz,1H)2.30(d,J=10.16Hz,3H)2.47-2.59(m,2H)2.93-3.03(m,5H)3.7卜3.81(m,1H)4.23(d,J=12.1IHz,1H)4.59(s,1H)4.64(s'1H)。MS(M+1)=389.2。(3aS,7aS>1-(1'-(卜(三氟甲基)环丙基羰基)-1,4，-联哌啶-4-基)六氢-11-笨并[(1]咪唑-2(3^-西同'H觀R(400MHz,氯仿-D):Sppm1.12-l.l6(m,2H)1.30-l.35(m,2H)I.36-I.44(m,6H)i.60(s,1H)1.69(m,1H)1.74-1.81(m,6H)1.83(s,2H)1.96(d，J=11.33Hz,1H)2.20-2.3l(m,3H)2.45-2.51(m,1H)2.9卜3.03(m,5H)3.71-3.80(m,1H)4.41(s,2H)。MS(M+l)-443.2.114H(3aS，7aS)-Hl'-(3-曱基丁酰基)—l,4'-联哌啶-4-基]八氢-2H-笨并咪。坐-2-酮'HNMR(400MHz,氯仿-D):Sppm0.92(d,J=6.64Hz，6H)1.29-1.41(m,6H)1.60-1.68(m,1H)1.69-1.80(m,6H)1.92(d,J=10.94Hz,1H)2.02-2.ll(m,J=13.48,7.03，6.74,6.74Hz,IH)2.15-2.27(m,5H)2.39-2.5l(m,2H)2.87-2.99(m,6H)3.66-3.76(m,1H)3.88(d，J=12.89Hz,1H)4.53(s,1H)4.65(d,J=12.89Hz,1H)。MS(M+1)=39.2。(79)H〔]1>=(3aS,7aS)-1-[l'-(1-乙酰基-D-脯氨酖基)-l,4'-联哌啶斗基]八氢JH-笨并咪唑-2-酮'H雇R(400MHz,氯仿-D):Sppm1.11-1.49(m,5H),1.51-1.96(m,11H),〗.95-2.30(m,4H),2.01(s,3H),2.33-2.64(m,2H)，2.75-2.99(m,5H),2.98-3.19(m,1H),3.30-3.41(m，1H),3.40匿3.52(m,1H),3.52-3.75(m,2H)'3.79-4.14(m,1H),4.52(d,J=12.50Hz,1H),4.72-4.86(m,1H)，4.87-5.06(m,1H)。MS(M+1):446.3。O(80)H〔JC"(3aS，7aS)--('-异丁酰基-l,4'-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮'HNMR(HCI盐)(400MHz,曱醇-D4):5ppm0.99-1.17(m,6H),1.30-1.50(m,4H),1.52-1.75(m,2H)，1.75-1,87(m,2H),1.92(d,J=13.67Hz,1H)，1.98(d,J=8.59Hz,2H),2.14-2.38(m,5H),2.39-2.52(m,1H),2.64(t,J=12.50Hz,1H),2.92-3.06(m,3H),3.08-3.25(m,3H)，3.42-3.56(m,1H),3.59-3.69(m,2H)，3.83(t，J=11.52Hz,IH)，4.23(d,J=14.45Hz,1H),4.72(d'J=12.50Hz，1H)'MS(M+1):377.2。(81)实施例82:4-((3aS，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并[d]咪唑-l-基)-l，4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯115将(3aS,7aS)-l-(l,4，-联哌啶-4-基)六氢-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮二盐酸盐(0.68g,1.79mmol)溶于二氯曱烷(20mL)中，并添加三乙胺(0.75mL，5.38mmo1)。在0。C逐滴添加氯曱酸异丙酯(1.792mL,1.79mmol)(在曱笨中的1M溶液)。将混合物搅拌2小时，然后稀释在二氯曱烷(60mL)中，并用lNNaOH使混合物成碱性。分离各相，并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤并在减压下浓缩。然后粗产物通过高pH制备型LCMS纟屯化，得到标题化合物，为白色固体(560mg,80%)。'H鹿R(400MHz,氯仿-D):5ppm1.22(d,J=6.25Hz,6H),1.26-1.49(m,6H)，1.58-1.70(m，2H)，1.72-1.84(m，7H),1.94(d，J=11.33Hz,1H),2.14-2.32(m，3H),2.33-2.47(m，1H),2.69(t，J=13.09Hz，2H),2.84-2.96(m,2H),2.96-3.06(m,1H),3.65-3.81(m，1H)，4.07-4.28(m,2H)，4.43(s，1H),4.80-4.94(m,1H)。MS(M+1):393.2。实施例83-86:按照类似于实施例82中所述的方法从(3aS,7aS)-l-(l，4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮或其盐和相应的氯甲酸酯来制备下表中的实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>4-[(3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-1-基]-1,4'-联哌啶-1'-甲酸曱酯'H薩R(400MHz,氯仿-D)Sppm1.09-1.51(m，6H),1.55-1.84(m，8H),1.92(d，J=10.16Hz,1H),2.09-2.31(m,3H),2.37(t>J=l1.13Hz,1H),2.58-2.78(m,2H),2.87(t,J=11.72Hz,2H),2.92-3.05(m,2H),3.62(s,3H),3.53-3.77(m,1H)，3.96-4.31(m，2H),4.97(bs,1H)。MS(M+1):365.2。4-[(3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑'HNMR(400MHz,氯仿-D)Sppm1.34(s,2H)-1-基]-1,4'-联哌啶-1'-甲酸2-氟乙酉旨1.37-1.48(m,5H)1.68(s,2H)1.76(s，3H)1.79(d,J=11.72Hz,5H)1.94(s,1H)2.21-2.33(m,3H)2.44(t,J=10.94Hz,1H)2.77(s,2H)2.93(t，J=11.52Hz,2H)3.01(d,J=6.64Hz，2H)3.71陽3.80(m,1H)4.29(d,J=4.30Hz,3H)4.36(s,lH)4.47(s，1H)4.5卜4,56(m,1H)4.64-4.68(m,1H)。MS(M+1)=397.2。4-[(3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑'HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm0.87-0.96(m,-1-基]-1，4'-联哌啶-1'-甲酸异丁酉旨6H)1.33-1.45(m,5H)1.62-1.72(m,1H)1.72-1.83(m,7H)1.87-1.99(m,J-13.28,6.64'6.64，6.64,6.64Hz,2H)2.2卜2.33(m,3H)2.43(ddd,J=11.43,8.11,3.52Hz,1H)2.73(s,2H)2.93(t,J=10.94Hz,2H)2.98-3.03(m,2H)3.71-3.80(m,1H)3.85(d,J=6.64Hz,2H)4.20(s,2H)4.56(s,1H)。MS(M+I)=407.3。实施例87:4-[4-[(3aR,7aS)-派淀基哌啶-1-曱酸乙酉旨-氧代-33，4，5，6，7，73-六氢-311-11引哚-1-基國1-步骤A:制备曱磺酸((lS，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基环己基}曱酯〇人o117在0°C将[(1S,2S)-2-(羟基曱基)环己基]氨基曱酸叔丁酯(1.3g,5.68mmol)溶于二氯曱烷(10mL)中，并逐滴加MsCl(0.52mL，6.75mmol)。然后添加三乙胺(lmL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰淬灭，并在二氯曱烷中稀释。用饱和的NaHC03溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(1.8g)。MS(M+1):308.16。步骤B:制备〖(lS，2R)-2-(氰基曱基)环己基氨基曱酸叔丁酯将粗产物曱磺酸((lS,2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基}曱酯(1.8g)溶于无水DMSO中，并加入氰化钾，然后将混合物在90。C和N2下加热4小时。将混合物冷却，然后将其倒入水(50mL)中，并用乙醚(30mLx3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并真空浓缩，得到标题化合物。步骤C:制备[(lR，2S)-2-氨基环己基l乙腈将粗产物[(1S,2R)-2-(氰基曱基)环己基]氨基曱酸叔丁酯溶于二氯曱烷(10mL)中，并添加三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌2小时，并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。然后通过MP碳酸酯后处理来将混合物转化成游离碱(l.lg)。步骤D:制备4-U(lS，2R)-2-(氰基曱基)环己基1氨基}哌啶-1-曱酸叔丁酯118NH将[(1R^S)-I氨基环己基]乙腈(l.lg)溶于MeOH(10mL)中，并添加曱醇钠(0.45mL)。将混合物搅拌15分钟，然后添加4-氧代哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.85g,4.27mmo1)。然后逐滴添加在MeOHpmL)中的含有氰基硼氢化钠(0.36g,5.22mmol)和氯化锌(0.35g，2.60mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌。然后在减压下除去溶剂，将残余物在二氯曱烷中稀释，并用1NNaOH和盐水洗涤。粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到0.6g标题化合物。MS(M+1):322.27。步骤E:制备((lR，2S)-2-([l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基)环己基)乙酸将4-{[(1S,2R)-2-(氰基曱基)环己基]氨基}哌啶-1-曱酸叔丁酯(90mg,0.28mmol)溶于乙醇(lmL)中,然后添加1NNaOH，并在80。C加热3小时。添加更多的lNNaOH(lmL),并将所述混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩并溶于水(lmL)中。用2NHCl将其酸化至pH为3-4，然后将混合物真空浓缩。添加曱醇，滤掉沉淀物，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物。MS(M+1):341.3。步骤F:制备4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-吲哚-l-基哌啶-l-甲酸叔丁酯将((lR,2S)-2-([l-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基)环己基)乙酸溶于DMF(3mL)中，然后添加二异丙基乙胺(50)iL)和HATU(0.1g，0.26mmo1)，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并将混合物在二氯甲烷中稀释。用lNNaOH洗涤，并用盐水洗涤，然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物。MS(M+1):323.24。步骤G:制备(3aR，7aS)-l-哌啶-4-基八氬-2H-P引咮-2-酉同N将粗产物(3aR)-l-哌啶-4-基八氢-2H-P引味-2-酮(110mg)溶于MeOH(3mL)中，并添加曱醇钠(25^iL),接着添加4-氧代哌啶-l-曱酸乙酯(77iaL,0.5mmo1)。在室温逐滴添加氰基硼氢化钠(35mg,0.5mmol)和氯化锌(29mg，0.25mmo1)在MeOH(lmL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(60mL)中。用1NNaOH(5mL)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过高pH制备型LCMS纯化，得到标题化合物。!HNMR(400MHz,曱醇-D4):Sppm1.24(t,J=6.45Hz，3H),1.27-1.49(m，6H),1.62(d，片12.50Hz,2H)，1.55-1.73(m，1H),1.78(d，J=9.77Hz,1H)，将4-[(3aR,7aS)-2-氧代八氢-lH-吲咮-l-基]哌啶-l-曱酸叔丁酯溶于MeOH(25mL)中，并添加4MHCl/二噁烷(5mL)。将混合物在室温搅拌，然后真空浓缩，得到标题化合物。MS(M+1):223.26。步骤H:制备4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-丐l味-l-基H，4，-联哌啶-l，-曱酸乙酯N-1201.82-2,17(m，7H),2.18-2.33(m,3H)，2.33-2.43(m,1H),2.49(t,J=12.11Hz,IH)，2.69-2.86(m，2H),3.02(t,J=10.94Hz,2H),3.12(t,J=10.16Hz,1H),3.72-3.85(m,IH)，4.09(q,J=7.03Hz，2H),4.16(d,J=12,89Hz，2H)。MS(M+1):378.3。实施例88:4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-吲哚-l-基l-l,4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯步骤A:制备4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-P引哚-l-基-l，4，-联哌啶-l，-曱酸叔丁酯NOcr按照类似于实施例87步骤H中所述的还原性胺化方法，制备4-[(3aR,7aS)-2-氧代八氢-lH-吲哚-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸叔丁酯。步骤B:制备(3aR，7aS)-l-(l，4，誦联哌啶-4画基)八氢画2H-丐l哚-2画酮121NlNH向4-[(3aR,7aS)-2-氧代八氢-lH-吲味-l-基]-l，4，-联哌啶-l，-曱酸叔丁酯(180mg，0.44mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加4MHCl(lmL)，并将混合物在室温搅拌。然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物(120mg)。Ms(M+l):306.3。步骤C:制备4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-吲咮-l-基-l，4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯按照类似于实施例82的方法，从(3aR，7aS)-l-(l,4，-联哌咬-4-基)八氬-2^吲咮-2-酮和氯曱酸异丙酯来制备标题化合物。'HNMR(400MHz，曱醇-D4)HC1盐ppm1.24(d，J=5.86Hz，6H)，1.27-1.53(m，4H)，1.53-1.83(m,4H)，1.84-2.00(m,4H)，2.04-2.17(m,3H),2.26(d,J=6.64Hz，1H)，2.28-2.37(m，1H)，2.35-2.68(m,2H)，2.74-2.95(m，2H)，3.03-3.23(m,3H)，3.34-3.46(m，1H),3.60(d,J=12.89Hz,2H),3.78陽3,94(m,1H),4.29(d，J=14.06Hz,2H)，4.76-4.88(m，1H)。MS(M+1):392.3。实施例89:(3aR，7aS)-l-[l，-(2-曱基苯曱酰基)-l，4，-联哌P定-4-基八氢-2H-P引咮-2-酮步骤A:制备l-(2-甲基苯曱酰基)哌啶-4-酮122向2-曱基苯曱酰氯(800mg,5.2mmol)在5mL二氯曱烷中的溶液中添加旅咬-4，4-二醇盐酸盐(800mg，5.2mmol)和碳酸钾(716mg,5.2mmol)在5mLH20中的混合物，并在室温搅拌2小时。将各层分离并用二氯曱烷(3xl0mL)萃取水层。合并有机层，干燥，过滤和将滤液真空浓缩，得到标题化合物(1.2g)，为浅黄色油状物。MS(M+1):218.0。步骤B:制备(3aR，7aS)-l-[l，-(2-曱基苯曱酰基)-l，4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-P引咮-2-酮向(3aR,7aS)-l-哌啶-4-基八氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(70mg,0.27mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加曱醇钠(62ial，0.27mmo1),接着添加l-(2-曱基苯曱酰基)哌咬-4-酮(60mg，0.27mmo1)，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后添加在MeOH(lmL)中的含有氰基硼氢化钠(28mg，0.41mmol)和氯化锌(18mg，0.13mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应用水淬灭，并在减压下除去溶剂。将混合物在二氯曱烷(30mL)中稀释，并加入1NNaOH(7mL)。将各相分离，并用二氯曱烷(2x20mL)对水相进行萃取。将合并的有机相干燥，并真空浓缩。粗化合物通过高pH制备型LCMS(40-60%)纯化，得到标题化合物，为白色固体(37mg，37%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D):5ppm1.12-1.4l(m，5H),1.42陽1.54(m，1H),1.54-1.70(m,4H),1.70-1.99(m，7H),2.11-2.39(m，4H),2.23(s，3H),2.39-2.55(m,1H)，2.72(t，J=12.50Hz，1H)，2.78-3.07(m，4H)，3.48(d,J=12.11Hz，1H)，3.83-4,01(m，1H)，4.80(d,J=12,50Hz，1H),7.01陽7.28(m,4H)。MS(M+1):424.2。实施例90和91:(3S)-3-(4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-吲哚-l-基l哌啶123-l-基)吡咯烷-l-曱酸乙酯和(3R)-3-(4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-P引哚-l-基哌咬-1-基}吡咯烷-1-曱酸乙酯o步骤A:制备两种非对映异构体的混合物0非对映异构fftt混合物将(3aR,7aS)-l-(哌啶-4-基)六氢-lH-吲哚-2(3H)-酮(0.38g,1.44mmol)溶于MeOH(5ml)中，并添加三乙胺(0.200ml，1.44mmo1)，接着添加1-乙氧羰基-3-吡咯烷酮(0.226g，1.44mmo1)。15分钟后，在室温逐滴添加氰基硼氢化钠(0.135g,2.15mmol)和氯化锌(0.098g，0.72mmol)在曱醇(lml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并将残余物在二氯曱烷(60mL)中稀释，并用1NNaOH(10mL)洗涤，接着用盐水(5mL)洗涤，并在减压下浓缩。然后将粗产物通过高pH制备型LCMS纯化，得到两种对映异构体的混合物(0.15g)。MS(M+1):364.26。步骤B:通过手性HPLC来分离非对映异构体oo两种非对映异构体的混合物通过手性HPLCAD(ChiralPakAD,21x250mm，20|im粒度)(30。/。异丙醇)纯化，得到纯的非对映异构体即异构体1和异构体2，为白色固体。异构体1:HPLC保留时间二8.75min(40o/。异丙醇，ChiralPakAD，4.6x250mm,20(im粒度)。'HNMR(400MHz,氯仿陽D)Sppm1.07-1.45(m,3H)，1.22(t,J=7.23Hz，3H)，1.50-2.17(m，13H),2.30(d，J=6.64Hz,1H)，2.33(d,J=6.64Hz，1H)，2.62-2.88(m,2H),2.92-3.12(m,3H),3.18-3.35(m，1H),3.50(t，J=9.57Hz,1H)，3.53-3.64(m,1H),3.64-3.73(m,1H)，3.87-4.02(m，1H)，4-09(q，J=7.03Hz,2H)。Ms(M+l):364.26。异构体2:HPLC保留时间爿5.53min(40。/。异丙醇，ChiralPakAD,4.6x250mm,20(im粒度)。'HNMR(400MHz，氯仿-D):Sppm1.12-1.46(m，3H),1.21(t，J=7.23Hz,3H)，1.49陽2.15(m，13H)，2.29(d,J=6.64Hz，1H)，2.33(d，J=6.25Hz，1H),2.63-2.81(m，2H),2.80-3.02(m,2H)，3.06(q,J=9.11Hz，1H),3.19-3.37(m,1H)，3.49(t,J=9.77Hz,1H),3.32-3.63(m，1H)，3.64-3.72(m,1H)，3.85-4.00(m,1H)，4.08(q,J=7.03Hz，2H)。MS(M+1):364.26。12权利要求1.式I的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中A1和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-；G1、G2和G3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、-CH2-OR、卤代C1-6烷基和-CONR2；或者G1、G2和G3中的任何两个连接在一起形成C1-4亚烷基桥，而G1、G2和G3中的另一个独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、-CH2-OR、卤代C1-6烷基和-C(＝O)NR2；R1独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-C(＝O)-OR、-C(＝O)-NR2、羟基和C1-6烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C2-9杂芳基、C2-9杂芳基氧基、C3-5杂环烷基氧基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷氧基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基-C1-3烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基任选地被选自苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C2-5杂芳基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4；m为0、1或2；n为1或2；X、Y和Z独立地选自C(＝O)、NH、N-R、N、C、CH2和CH，其中X、Y和Z中的至少一个选自NH、N-R和N；其中X、Y和Z中的至多一个是C(＝O)；并且其中Z不是C(＝O)；和每个R独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基。2.权利要求1的化合物，其中R"选自氢、Cw烷基、C3—6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-C,.3烷氧基、C2.5杂环烷基、C2.5杂环烷基-d.3烷基、苯基、千基、Cw杂芳基、Cw烷氧基、Cw烷基氨基、二C卜6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C"6烷基、Cw环烷基、<:3.6环烷基氧基、C3—6环烷基-C,.3烷氧基、C2.5杂环烷基、Cw杂环烷基-C，.3烷基、苯基、苄基、Cw杂芳基、Cw烷氧基、Cw烷基氨基、二Cw烷基氨基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3—6环烷基、C,—6烷基、羟基、C,-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。3.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、CL6烷基、CM烷氧基、CM烷基氨基、二CM烷基氨基、C^环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氬苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,.3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述Cl6坑基、CM烷氧基、CM烷基氨基、二CM烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,.3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C^环烷基、C,.6烷基、羟基、d.6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。4.权利要求1的化合物，其中W选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、4-庚基、2-甲基-l-丙基、千基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、Cw环烷基、Cw烷基、羟基、d.6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。5.权利要求1的化合物，其中R'选自氢、卣素、曱基、乙基、-CN、-C(=0)-NH2、-C02CH3、-C02H、羟基和曱氧基。6.权利要求1的化合物，其中R'是氢。7.权利要求1的化合物，其中p是1。8.权利要求1的化合物，其中m和n为1。9.权利要求l的化合物，其中m是l,并且n为2。10.权利要求1的化合物，其中Z选自N、C和CH。11.权利要求1的化合物，其中Y选自N和C一O)。12.权利要求1的化合物，其中X选自NH和N-R，其中R是氪、C2.3烯基或Cw烷基。13.权利要求1的化合物，其中A'和AZ独立地选自-CH2-和-N(R)-,其中每个R独立地为氢或Cw烷基。14.权利要求1的化合物，其中A1和AZ之一为-CH2-;和A1和A2中的另一个为-N(R)-。15.权利要求1的化合物，其中A'和A2是-CH2-。16.权利要求1的化合物，其中G1、G和GS独立地选自氬、囟素、d-6烷基、Cw烷氧基、羟基-C6烷基、-CH2-OR、卣代C卜6烷基和-C^O)NR2;其中每个R独立地为氪或d.6烷基。17.权利要求l的化合物，其中G1、G"和GS独立地选自氩、氟、d-6烷基、C,-6烷氧基、羟曱基、-CHrOR、三氟甲基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氢或Cw烷基。18.权利要求1的化合物，其中G1、G"和GS中的任意两个连接在一起形成C,-4亚烷基桥，并且G1、tf和GS中的另一个选自氢、面素、d—6烷基、C,—6烷氧基、羟基-d—6烷基、-CHrOR、卣代C,-6烷基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氢或C,.6烷基。19.权利要求1的化合物，其中G'和tf连接在一起形成C2-4亚烷基桥；和G2选自氢、氟、C,—6烷基、Cw烷氧基、羟甲基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(=0)NR2;其中每个R独立地为氢或Cw烷基。20.权利要求1的化合物，其中G'和G"连接在一起形成C卜3亚烷基桥；和&选自氢、氟、Q-6烷基、C,—6烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(=0)NR2;其中每个R独立地为氢或d-3烷基。21.式II的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物A'和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-;G1、GS和G"独立地选自氢、卤素、C卜6烷基、C"6烷氧基、羟基-Cw烷基、-CHrOR、卣代C,—6烷基和-CONR2;或者G1、。2和03中的任何两个连接在一起形成CM亚烷基桥，而G1、G2和G3中的另一个选自氢、卤素、C卜6烷基、C,—6烷氧基、羟基-C^烷基、-CH2-OR、卣代CL6烷基和-C(0)NR2;R'独立地选自氢、卤素、C卜6烷基、(:2-6烯基、-CN、-C(=0)-0R、-C(=0)-NR2、羟基和Cw烷氧基；R2选自氢、C,—6烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、C,—6烷基氨基、二C,-6烷基氨基、C6—1()芳基、C6—k)芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3-5杂环烷基氧基、C3.5杂环烷基、C6-h)芳基-d-3烷氧基、CwG芳基-Cw烷基、C2.9杂芳基-Q.3烷氧基、C2.9杂芳基-C,-3烷基、Q-5杂环烷基-d-3烷氧基、C3.5杂环烷基-Cw烷基、C3—6环烷基、Q-6环烷基氧基、C3-6环烷基-d—3烷基和C3.6环烷基-C,.3烷氧基，其中所述Cw烷基、C2-6烯基、Cw烷基-羰基、C,—6烷基氨基羰基、C6W芳基、Cw杂芳基、C3.5杂环烷基、C6-,g芳基-Cw烷基、C2.9杂芳基-Cw烷基、C3-5杂环烷基-Cw烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C,.3烷基任选地被选自苯基、C^环烷基、C2-s杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-0R、R、-C(K))-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-(CH2)pNR2和-C(二0)-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;m为0、1或2;n为1或2;和每个R独立地为氢、Cu6烷基、C2—6烯基或卣代CL6烷基。22.权利要求21的化合物，其中R"选自氢、d—6烷基、(:3-6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-C,.3烷氧基、Cw杂环烷基、C2-5杂环烷基-Cw烷基、苯基、千基、C2.9杂芳基、C,—6烷氧基、Cw烷基氨基、二C,-6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C,-6烷基、<:3.6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-C,.3烷氧基、C2.5杂环烷基、C2.5杂环烷基-C^烷基、苯基、千基、Cw杂芳基、C"烷氧基、CL6烷基氨基、二d—6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C^环烷基、C,—6烷基、羟基、C,.6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。23.权利要求21的化合物，其中R"选自氢、d—6烷基、d—4烷氧基、C卜4烷基氨基、二C,，4烷基氨基、03.6环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,-3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述C,-6烷基、C,-4烷氧基、CM烷基氨基、二C卜4烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢笨并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,.3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、c3.6环烷基、C,—6烷基、羟基、C卜6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。24.权利要求21的化合物，其中R"选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、4-庚基、2-曱基-l-丙基、苄基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、卡基氧基、叔丁氧基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、囟素、苯基、吗啉基、C3-6环烷基、Cu6烷基、羟基、C,-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。25.权利要求21的化合物，其中式II中的R'选自氢、卣素、曱基、乙基、-CN、-C(=0)-NH2、-C02CH3、-C02H、羟基和曱氧基。26.权利要求21的化合物，其中R'是氢。27.权利要求21的化合物，其中m和n为1。28.权利要求21的化合物，其中m是l，并且n为2。29.权利要求21的化合物，其中A1和八2独立地选自-CH2-和-N(R)-,其中每个R独立地为氢或C,—6烷基。30.权利要求21的化合物，其中A'和八2之一为-0€2-;并且A1和A2中的另一个为-N(R)-。31.权利要求21的化合物，其中A'和八2为-012-。32.权利要求21的化合物，其中G1、02和03独立地选自氢、卤素、C,—6烷基、Cw烷氧基、羟基-C卜6烷基、-CH2-OR、卣代CL6烷基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氢或d-6烷基。33.权利要求21的化合物，其中G1、G和GS独立地选自氢、氟、Cw烷基、d—6烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(二0)NR2;其中每个R独立地为氢或C,.3烷基。34.权利要求21的化合物，其中G1、02和03中的任意两个连接在一起形成CM亚烷基桥，并且G1、G"和GS中的另一个选自氢、卤素、C,-6烷基、d—6烷氧基、羟基-d-6烷基、-CH2-OR、卣代CL6烷基和-C^O)NR2;其中每个R独立地为氢或C,-6烷基。35.权利要求21的化合物，其中G'和G"连接在一起形成C2-4亚烷基桥；和G2选自氢、氟、C,—6烷基、d-6烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(二0)NR2;其中每个R独立地为氢或C^烷基。36.权利要求21的化合物，其中G'和G"连接在一起形成Cw亚烷基桥；和&选自氢、氟、C,—6烷基、C,-6烷氧基、羟曱基、-CH2-OR、三氟曱基和-C(K))NR2;其中每个R独立地为氢或Cw烷基。37.式IA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2选自氢、C^烷基、C2—6烯基、CL6烷氧基、d.s烷基氨基、二C，.6烷基氨基、<36.1()芳基、C^。芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、C3—5杂环烷基、Cwo芳基-d.3烷氧基、C6-K)芳基-Cw烷基、C2.9杂芳基-C,—3烷氧基、C2.9杂芳基-Cw烷基、C3-5杂环烷基-d.3烷氧基、C3-5杂环烷基-C,-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3—6环烷基-C,.3烷基和C3—6环烷基-C,.3烷氧基，其中所述C,—6烷基、C2—6烯基、Cw烷基-羰基、Cw烷基氨基羰基、C6—,o芳基、Cw杂芳基、Cw杂环烷基、C6—,o芳基-Cw烷基、C2.9杂芳基-C,.3烷基、C3.5杂环烷基-C,.3烷基、(33-6环烷基和(:3.6环烷基-C,.3烷基任选地被选自笨基、C3-6环烷基、Cw杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(K))-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卤素、-N02、-NR2、-(CH2)pNR2和-C(K))-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;X独立地选自NH、N-R、CH2CHR和CRR，；和R和R，各自独立地为氢、d—6烷基、C2.6烯基或卣代Cw烷基。38.权利要求37的化合物，其中R2选自氢、C,—6烷基、C3—6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3.6环烷基-Cw烷氧基、Cw杂环烷基、C2.5杂环烷基-C,—3烷基、苯基、千基、Cw杂芳基、C卜6烷氧基、C卜6烷基氨基、二C6烷基氨基和苄基氧基，其中所述d-6烷基、C3，6环烷基、C^环烷基氧基、C3.6环烷基-C,.3烷氧基、Cw杂环烷基、C2.5杂环烷基-d.3烷基、苯基、苄基、C2.9杂芳基、Cw烷氧基、C,—6烷基氨基、二C,-6烷基氨基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3—6环烷基、C,-6烷基、羟基、C,-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。39.权利要求37的化合物，其中R2选自氢、Q，6烷基、Q—4烷氧基、C卜4烷基氨基、二CM烷基氨基、Cw环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-Cw烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述Cw烷基、C,-4烷氧基、CM烷基氨基、二Q—4烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,-3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3-6环烷基、C,，6烷基、羟基、Ci—6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。40.权利要求37的化合物，其中R"选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、4-庚基、2-曱基-l-丙基、苄基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、C3-6环烷基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、囟素、苯基、吗啉基、CF3、-C(二0)C,.6烷基、C、6环烷基、Cw烷基、羟基、C^烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。41.权利要求37的化合物，其中n为1。42.权利要求37的化合物，其中n为2。43.权利要求37的化合物，其中X选自NH和N-R，其中R是氢、C2-3烯基或d.3烷基。44.式IIA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物HIIA射R2选自氢、Cu6烷基、C2—6烯基、C,-6烷氧基、Cw烷基氨基、二C,-6烷基氨基、Cwo芳基、C6—，。芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、C3.5杂环烷基、Q-K)芳基-d-3烷氧基、C6.K)芳基-C,.3烷基、C2.9杂芳基-d-3烷氧基、C2-9杂芳基-d.3烷基、C3—5杂环烷基-Cw烷氧基、C3-5杂环烷基-C,—3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-Cw烷基和C3-6环烷基-C,.3烷氧基，其中所述Cw烷基、C2,6烯基、CL6烷基-羰基、9C"6烷基氨基羰基、Cw()芳基、Cw杂芳基、Cw杂环烷基、C^芳基-C,-3烷基、C2，9杂芳基-d-3烷基、c3—5杂环烷基-c,.3烷基、(:3—6环烷基和(:3.6环烷基-C,—3烷基任选地被选自苯基、C3—6环烷基、C2.5杂环烷基、C2—5杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-(CH2)pNR2和-C(K))-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;和每个R独立地为氢、C,—6烷基、C2.6烯基或卣代C,.6烷基。45.权利要求44的化合物，其中W选自氢、C,-6烷基、C3—6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3.6环烷基-C，.3烷氧基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烷基-d.3烷基、苯基、节基、C2—9杂芳基、Cw烷氧基、C,—6烷基氨基、二C卜6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C,-6烷基、<:3.6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-CL3烷氧基、(22.5杂环烷基、C2.5杂环烷基-d—3烷基、苯基、千基、Cw杂芳基、Cw烷氧基、C,-6烷基氨基、二C,-6烷基氨基和节基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、C3—6环烷基、C,-6烷基、羟基、Ci-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。46.权利要求44的化合物，其中R2选自氢、Cw烷基、CM烷氧基、C,—4烷基氨基、二Cu4烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并吹喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-d.3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述C^烷基、CM烷氧基、CM烷基氨基、二CM烷基氨基、C3-6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,.3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、(33.6环烷基、C"6烷基、羟基、C,.6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。47.权利要求44的化合物，其中R"选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、4-庚基、2-曱基-l-丙基、苄基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、C^环烷基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、卣素、苯基、吗啉基、CF3、-C(O)C,.6烷基、C3—6环烷基、C,.s烷基、羟基、C,-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。48.权利要求44的化合物，其中n为1。49.权利要求44的化合物，其中n为2。50.式X的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物R2选自氢、Q.e烷基、C2，6烯基、Cw烷氧基、6烷基氨基、二C,-6烷基氨基、Cw。芳基、C^。芳基氧基、C2—9杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3-5杂环烷基氧基、C3.5杂环烷基、C6—K)芳基-C,-3烷氧基、Cwo芳基-Cw烷基、C2-9杂芳基-C,.3烷氧基、Cw杂芳基-d.3烷基、C3-5杂环烷基-C,—3烷氧基、C3-5杂环烷基-C,.3烷基、C3—6环烷基、Cw环烷基氧基、C3-6环烷基-CN3烷基和Q—6环烷基-C,.3烷氧基，其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、C卜6烷基-羰基、CL6烷基氨基羰基、C^o芳基、C2—9杂芳基、Cw杂环烷基、Cwo芳基-Cw烷基、C2.9杂芳基-Cw烷基、Cw杂环烷基-Cw烷基、C3—6环烷基和C3—6环烷基-C,-3烷基任选地被选自苯基、C3-6环烷基、Cw杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(K))-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卣素、-N02、-NR2、-((^2)^112和-(:(=0)^112中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;和每个R独立地为氢、C,-6烷基、C2-6烯基或卣代C,-6烷基。51.权利要求50的化合物，其中P^选自氢、C,-6烷基、C3-6环烷基、(33.6环烷基氧基、C3—6环烷基-Cw烷氧基、Cw杂环烷基、C2.5杂环烷基-Cw烷基、苯基、苄基、Cw杂芳基、X其中C,—6烷氧基、C,-6烷基氨基、二C,—6烷基氨基和苄基氧基，其中所述CL6烷基、Cs—6环烷基、C3—6环烷基氧基、C3-6环烷基-Q.3烷氧基、C2—5杂环烷基、C2—5杂环烷基-C,.3烷基、苯基、千基、C2.9杂芳基、C,—6烷氧基、Cw烷基氨基、二Cw烷基氨基和千基氧基任选地被选自氨基、由素、苯基、吗啉基、C3—6环烷基、C,—6烷基、羟基、C,-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。52.权利要求50的化合物，其中R2选自氢、Cw烷基、CM烷氧基、CM烷基氨基、二C"4烷基氨基、C3-6环烷基、吡咯烷基、谨:吩基、呋喃基、会啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,—3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基，其中所述CL6烷基、CM烷氧基、CM烷基氨基、二C,—4烷基氨基、C3—6环烷基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-C,—3烷基、苯基、千基、哌啶基、氮杂环丁烷基和千基氧基任选地被选自氨基、卣素、笨基、吗啉基、C3—6环烷基、C,-6烷基、羟基、C,.6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。53.权利要求50的化合物，其中W选自曱基、乙基、正丙i、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、4-庚基、2-曱基-l-丙基、苄基、苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、2-氧代吡咯烷基-乙基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、苄基氧基、叔丁氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、C3-6环烷基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、曱基氨基和乙基氨基，所述基团任选地被选自氨基、囟素、苯基、吗啉基、CF3、-C(-0)C,-6烷基、(:3.6环烷基、C，-6烷基、羟基、Cw烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。54.权利要求50的化合物，其中n为1。55.权利要求50的化合物，其中n为2。56.化合物或其可药用盐，所述化合物选自4-[(顺式(+/-))-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-1-基]-1,4，-联哌啶-1，-曱酸乙酯；3-{4-[(顺式(+/-))-2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-1-曱酸乙酯；3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-1-甲酸乙酯；3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-1-曱酸千酯；4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基]-1,4，-联哌啶-1，-曱酸千酯；4-[(3aR,7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l，4，-联哌啶-l，-曱酸乙酉旨；4-[(3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶--曱酸乙酯；(反式(+/-))-1-{1-[1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}八氬-211-苯并咪峻-2-酮；(反式(+/-))-1-{1-[1-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}八氢-211-苯并咪唑-2-酮；3-{4-[(反式(+/-))-2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-1-曱酸曱酯；^乙基-3_[4-((反式(+/_))_2-氧代八氢-111-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-l-曱酰胺；(反式(+/-))-1-{1-[1-(3-曱基丁酰基)吡咯烷-3-]哌啶-4-基}八氢-211-苯并咪哇-2-酮；式(+/-))-1-[1-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基]八氢-211-苯并咪唑-2-酮(非对映异构体的混合物)；3R)-3-[4-[(3aR,7aR)-2-氧代-3a,4，5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]。比咯烷-l-甲酸乙酯；(3S)-3-[4-[(3aR,7aR)-2-氧代-a,4,5,6,7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]p比咯烷-l-曱酸乙酯；(3R)-[4-[(3aS,7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]p比咯烷-l-甲酸乙酯；(3S)-[4-[(3aS,7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]p比咯烷-l-曱酸乙酯；4-[4-[(3aS,7aS)-2-氧代-3a,4,5,6，7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基〗哌啶-l-甲酸叔丁酯；(338，738)-1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]-,5,6，7,7&-六氢-3^苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(环丙基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3&8，7&3)-1-[1-[1-(2-曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3^4,5,6,7，73-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(环己基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(2-氟苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(4-曱氧基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5,6,7,7a-六氬-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(3-甲基呋喃-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6，7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(2,6-二曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6，7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-(l-丁酰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(2-曱氧基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5，6,7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(3-曱氧基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6，7,7a-六氬-3H-苯并咪唑-2-酮；(338,7&8)-1-[1-(1-笨曱酰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-33,4，5,6,7，73-六氢-3&苯并咪唑-2-酮；2-[4-[4-[(3aS,7aS)-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]哌啶-l-基羰基]苯曱腈；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(2-丙基戊酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4，5,6,7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(喹啉-4-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5，6,7,7a-六氬-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-1-[1-[1-(1-曱基吡咯-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(l,5-二曱基吡咯-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4，5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-1-[1-[1-(2-环己基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(2-吗啉-4-基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(2-苯基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙酰基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-1-[1-[1-(2,2-二曱基丙酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酉同；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(环戊基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6，7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(3-曱氧基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(3-曱基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5，6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(2-氯苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(环丁基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；4-[(3aR,7aR)-2-氧代八氢-m-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯；(3aR,7aR)-l-[1，-(环丙基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-酮；(3aR，7aR)-l-[l，-(丙基羰基)-l,4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-酮；(3aR,7aR)-l-[l'-(环戊基羰基)-l,4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-15酮；(3aR,7aR)-l-0，-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙酰基]-l，4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并咪唑-2-酮；(3&11,7311)-1-[1-(1-苯曱酰基-4-哌啶基)-4-哌啶基]-33,4，5,6,7，7&-六氢-3&苯并咪唑-2-酮；(3&11,7311)-1-[1-[1-(2-曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3^4,5,6,7,7&-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aR,7aR)-1-[1-[1-(3-曱氧基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aR,7aR)-l-[l-[l-(2-曱氧基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(3aRJaR)-1-[1-[1-(2,6-二曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]4-哌啶基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(反式(+/-))-1-[1-[1-(噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3&,4,5,6,7,73-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；(反式(+/-))-1-[1-[1-(2-苯基乙酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3^4,5,6,7,73-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；4-[(3aR，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸乙酯；4-[(3aS,7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸乙酯；4-[(3aR,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯；4-[(3aS,7aR)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l，4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯；顺式(+/-)-1-(l，-苯曱酰基-1,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮；顺式(+/-)-1-[1，-(环戊基羰基)-1,4，-联哌啶-4-基]八氢-2^苯并咪唑-2-酮；顺式(+/-)-1-[1，-(3-噻吩基羰基)-1,4，-联哌啶-4-基]八氢-2^1-苯并咪唑-2-酮；顺式(+/-)-1-[1，-(2-噻吩基羰基)-1,4，-联哌啶-4-基]八氢-21"1-苯并咪唑-2-酮；顺式(+/-)-l-(l，-丁酰基-1,4，-联哌啶-4-基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酉同；(3aS,7aS)-l-甲基-3-[l-[l-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a，4,5,6，7,7a-六氢苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-3-[l-[l-(环丙基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-l-曱基-3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-1-曱基-3-[1-[1-(2-曱基苯曱酰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3a,4，5,6，7，7a-六氬苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-l-[l-[l-(3-甲氧基噻吩-2-基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-3-曱基-3^4,5，6,7，73-六氢苯并咪唑-2-酮；4-[4-[(3aS,7aS)-2-氧代-3-丙-2-烯基-3a，4,5,6，7，7a-六氢苯并咪唑-l-基]-l-哌啶基]哌啶-1-甲酸乙酯；4-[(3aS，7aS)-3-异丙基-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-r-曱酸乙酯；(3aS，7aS)-l-(r-(l-曱基环丙基羰基)-l,4，-联哌啶-4-基)六氢-lH-苯并[d]咪哇-2(3H)-酮；(3aS,7aS)-l-(l，-(2,2-二氟环丙基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基)六氢-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(3aS，7aS)-l-(l，-(2-曱基环丙基羰基)-l，4，-联哌啶-4-基)六氢-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(3aS,7aS)-l-(r-(l-(三氟曱基)环丙基羰基)-l,4，-联哌啶-4-基)六氢-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(3aS,7aS)-1-[1，-(3-曱基丁酰基)-1,4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪唑-2-酮；(3aS,7aS)-1-[l，-(1-乙酰基-D-脯氨酰基)-1，4，-联哌啶-4-基]八氢-2H-苯并咪口坐-2-酮；(3aS,7aS)-1-(l，-异丁酰基-1,4，-联哌啶-4-基)八氢-211-苯并咪唑-2-酮；4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并[d]咪唑-l-基)-l，4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯；4-((3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并[d]咪唑-l-基)-l,4，-联哌啶-l，-甲酸丙陽l-烯-2-酯;4-[(3aS，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-1,4，-联哌啶-1，-曱酸2-氟乙酯；4-[(3aS，7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸异丁酯；4-[(3aS,7aS)-2-氧代八氢-lH-苯并咪唑-l-基]-l，4，-联哌啶-l，-曱酸曱酯；4-[4-[(3aR,7aS)-2-氧代-3a,4,5,6，7,7a-六氢-3H-吲哚-l-基]-l-哌啶基]哌咬-l-曱酸乙酯；4-[(3aR,7aS)-2-氧代八氢-lH-吲哚-l-基]-l,4，-联哌啶-l，-曱酸异丙酯；(3aR,7aS)-l-[r-(2-曱基苯曱酰基)-l,4，-联哌啶-4-基]八氬-2H-吲咮-2-酮；(3S)-3-《4-[(3aR,7aS)-2-氧代八氢-lH-吲哚-l-基]哌啶-l-基)吡咯烷-l-曱酸乙酯；和(3R)-3-{4-[(3311,738)-2-氧代八氢-1H-吲哚-1-基]哌啶-1-基}吡咯烷-1-曱酸乙酯。57.权利要求1-56中任一项的化合物，其用作药物。58.权利要求1-56中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。59.权利要求1-56中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。60.权利要求1-56中任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。61.—种药物组合物，其包含权利要求1-56中任一项的化合物和可药用载体。62.用于治疗温血动物中的疼痛的方法，其包括以下步骤给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-56中任一项的化合物。63.用于治疗温血动物中的阿尔茨海默病的方法，其包括以下步骤给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-56中任一项的化合物。64.用于治疗温血动物中的精神分裂症的方法，其包括以下步骤给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-56中任一项的化合物。65.用于治疗温血动物中的焦虑的方法，其包括以下步骤给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-56中任一项的化合物。66.用于治疗温血动物中的抑郁的方法，其包括以下步骤给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-56中任一项的化合物,67.用于制备式I的化合物的方法,CH2)nI所述方法包括使式III的化合物与式IV的化合物反应O(CH;IIICH2)nOIV2其中A'和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-;G1、GZ和G^虫立地选自氬、卣素、C^烷基、C，—6烷氧基、羟基-C,.6烷基、-CHrOR、卣代CL6烷基和-CONR2;或者G1、02和03中的任何两个连接在一起形成C卜4亚烷基桥，而G'、G"和G3中的另一个独立地选自氢、卣素、Cw烷基、C,—6烷氧基、羟基-CK烷基、-CH2-OR、卤代Cw烷基和-C(K))NR2;R'独立地选自氢、卣素、C,-6烷基、(:2-6烯基、-CN、-C(=0)-OR、-C(=0)-NR2、羟基和C卜6烷氧基；R2选自氢、C,—6烷基、(32.6烯基、6烷氧基、d-6烷基氨基、二d-6烷基氨基、Cwo芳基、Cw。芳基氧基、C2—9杂芳基、C2.9杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、C3.5杂环烷基、C6-K)芳基-Cw烷氧基、C6-U)芳基-Q-3烷基、C2-9杂芳基-C,.3烷氧基、C2.9杂芳基-d.3烷基、C3.5杂环烷基-C,.3烷氧基、C3.5杂环烷基-Cw烷基、(33.6环烷基、<:3.6环烷基氧基、C3—6环烷基-Cw烷基和C3-6环烷基-Q-3烷氧基，其中所述Q-6烷基、Cw烯基、C,—6烷基-羰基、C卜6烷基氨基羰基、Cwo芳基、Cw杂芳基、Cw杂环烷基、C6—,Q芳基-Cw烷基、C2-9杂芳基-Cw烷基、C3.5杂环烷基-C,.3烷基、C3—6环烷基和C3-6环烷基-C,.3烷基任选地被选自苯基、C3一6环烷基、C2—5杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卤素、-N02、-NR2、-(012)1^&2和-(:(=0)->^2中的一个或多个基团取代；p为l、2、3或4;m是O、1或2;n为1或2;X、Y和Z独立地选自C(=0)、NH、N-R、N、C、CH2和CH,其中X、Y和Z中的至少一个选自NH、N-R和N;其中X、Y和Z中的至多一个是C(=0);并且其中Z不是C(O);和每个R独立地为氢、d-6烷基、C2.6烯基或囟代Ci-6烷基。68.制备式I的化合物的方法a!CH2)nI所述方法包括使式V的化合物与化合物Q-C(-0)-I^反应V20A'和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-;G1、G2和G3独立地选自氢、卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、羟基-C^烷基、-CH2-OR、卣代C,-6烷基和-CONR2;或者G1、02和03中的任何两个连接在一起形成C,4亚烷基桥，而G、G"和G3中的另一个独立地选自氢、卤素、C,—6烷基、C,-6烷氧基、羟基-C6烷基、-CH2-OR、卣代Cw烷基和-C(=0)NR2;R"独立地选自氢、卤素、Cw烷基、(32.6烯基、-CN、-C(K))-OR、-C(=0)-NR2、羟基和C^烷氧基；R2选自氢、C^6烷基、C^烯基、C^烷氧基、C,—6烷基氨基、二Cw烷基氨基、C^o芳基、Cwo芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、C3.5杂环烷基、C6-K)芳基-C,-3烷氧基、Q-K)芳基-d-3烷基、C2—9杂芳基-Cw烷氧基、C2-9杂芳基-C,-3烷基、C3.5杂环烷基-Cw烷氧基、C3.5杂环烷基-C,.3烷基、C3—6环烷基、C3—6环烷基氧基、C^6环烷基-Cw烷基和C3.6环烷基-d.3烷氧基，其中所述CL6烷基、(^.6烯基、C,-6烷基-羰基、C,—6烷基氨基羰基、Cw()芳基、C2—9杂芳基、Cw杂环烷基、Q,芳基-C,-3烷基、C2.9杂芳基-C,.3烷基、Cw杂环烷基-d.3烷基、C3—6环烷基和C3-6环烷基-d-3烷基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卤素、-N02、-NR2、-(CH2)PNR2和-C(0)-NR2中的一个或多个基团取代；p为l、2、3或4;m是0、1或2;n为1或2;X、Y和Z独立地选自C(=0)、NH、N-R、N、C、CH2和CH,其中X、Y和Z中的至少一个选自NH、N-R和N;其中X、Y和Z中的至多一个是C(=0);并且其中Z不是C(=0);Q是卣素或OH;和每个R独立地为氢、Cw烷基、C2-6烯基或卤代C,-6烷基。69.制备式IA的化合物的方法IA所述方法包括使式IIIA的化合物与式IV的化合物反应IIIAIV^巾R选自氢、Cu6烷基、C2—6烯基、(3,.6烷氧基、Cw烷基氨基、二C,.6烷基氨基、Cwq芳基、C^。芳基氧基、Cw杂芳基、Cw杂芳基氧基、C3.5杂环烷基氧基、Cw杂环烷基、Cwo芳基-d.3烷氧基、Cwo芳基-C,.3烷基、C2.9杂芳基-C,.3烷氧基、C2—9杂芳基-d—3烷基、Cw杂环烷基-Cw烷氧基、C3—5杂环烷基-Cw烷基、<:3_6环烷基、(33.6环烷基氧基、C3-6环烷基-d.3烷基和C3.6环烷基-Cw烷氧基，其中所述C,—6烷基、C2—6烯基、C,—6烷基-羰基、Cw烷基氨基羰基、Cwo芳基、Cw杂芳基、Cw杂环烷基、C6.,o芳基-C,.3烷基、C2.9杂芳基-C,.3烷基、C3.5杂环烷基-d.3烷基、C^环烷基和C3-6环烷基-C,—3烷基任选地被选自苯基、C3-6环烷基、C2.5杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、卤素、-N02、-NR2、-(012)1^112和-(:(=0)~^112中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;X独立地选自NH、N-R、CH2CHR和CRR，；和R和R，各自独立地为氢、C"6烷基、C2.6烯基或卣代C,.6烷基。70.制备式IA的化合物的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>所述方法包括使式VA的化合物与化合物Q-C(KD)-R"反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R2选自氢、Cw烷基、C2-6烯基、C,-6烷氧基、C,-6烷基氨基、二Cw烷基氨基、Cw。芳基、Q.,o芳基氧基、Cw杂芳基、C2—9杂芳基氧基、C3-5杂环烷基氧基、Cw杂环烷基、Cwo芳基-C,-3烷氧基、Cwo芳基-Cw烷基、C2-9杂芳基-Cw烷氧基、C2—9杂芳基-Cw烷基、C3-s杂环烷基-d-3烷氧基、C3.5杂环烷基-Cw烷基、C^6环烷基、C^环烷基氧基、C3-6环烷基-Cw烷基和C3—6环烷基-C,-3烷氧基，其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、Cw烷基-羰基、C,—6烷基氨基羰基、Cwo芳基、C2—9杂芳基、Cw杂环烷基、Q.,()芳基-d.3烷基、C2.9杂芳基-Cw烷基、C3—5杂环烷基-d-3烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C,.3烷基任选地被选自苯基、C3-6环烷基、C2.5杂环烷基、Cw杂芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、面素、-N02、-NR2、-(CH2)pNR^。-C(=0)-NR2中的一个或多个基团取代；p为1、2、3或4;n为1或2;X独立地选自NH、N-R、CH2CHR和CRR，；和R和R，各自独立地为氢、Cw烷基、C2-6烯基或卤代C!-6烷基，和Q是卤素或OH。71.式VA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中n为1或2;X独立地选自NH、N-R、CH2CHR和CRR，；和R和R，各自独立地为氢、C,-6烷基、C2-6烯基或卣代C,-6烷基。72.式V的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物V其中A'和A2独立地选自-CH2-、-CH(R)-、-N(R)-和-O-;G'、G"和G"独立地选自氢、卤素、C"烷基、Q—6烷氧基、羟基-C"烷基、-CH2-OR、卣代C,-6烷基和-CONR2;或者G1、02和03中的任何两个连接在一起形成CM亚烷基桥，而G'、G"和G3中的另一个独立地选自氢、卤素、C,-6烷基、C,—6烷氧基、羟基-Cw烷基、-CH2-OR、卤代C,-6烷基和-C(=0)NR2;R'独立地选自氢、卣素、C,-6烷基、(:2_6烯基、-CN、-C(=0)-OR、-C(=0)-NR2、羟基和C,—6烷氧基；p为l、2、3或4;m是0、1或2;n为1或2;X、Y和Z独立地选自C(=0)、NH、N-R、N、C、CH2和CH,其中X、Y和Z中的至少一个选自NH、N-R和N;其中X、Y和Z中的至多一个是C(-O);并且其中Z不是C—0);和每个R独立地为氢、Cw烷基、C2-6烯基或囟代C,-6烷基。全文摘要本发明制备了式I的化合物或其可药用盐以及包括所述化合物的药物组合物，其中A¹、A²、G¹、G²、G³、R¹、R²、X、Y、Z、m、n和p如说明书中所定义。它们可用于治疗，尤其是用于治疗疼痛。文档编号C07D401/14GK101501025SQ200780029505公开日2009年8月5日申请日期2007年6月8日优先权日2006年6月9日发明者梅尔纳兹·波拉什拉夫,程云兴,米罗斯劳·托马斯泽夫斯基申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司