专利名称：：显示出atp利用酶抑制活性的2-酰氨基-4-异唑基噻唑化合物和包含它们的组合物以及...的制作方法
技术领域：
：本发明通常涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及显示出抑制蛋白激酶(包括AKT和PIM)活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术：
：ATP利用酶(ATP-utilizingenzyme)催化磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)分子向生物分子如蛋白质或碳水化合物的转移。ATP利用酶的实例包括但不限于合成酶、连接酶和激酶。蛋白激酶包括一大类功能上和结构上相关的酶，所述酶负责控制各种细胞过程，包括信号转导、代谢、转录、细胞周期进程、细胞骨架重排、细胞运动、细胞凋亡和细胞分化。一般而言，蛋白激酶通过催化带负电荷的磷酸基从含磷酸的分子如环磷腺苷(cAMP)、二磷酸腺苷(ADP)和ATP添加至其它蛋白质来控制蛋白质活性。蛋白质磷酸化接下来可调整(modulate)或调节(regulate)靶蛋白的功能。已知蛋白质磷酸化在发育期间的细胞通讯中、在生理学应答中、在内稳态中以及在神经系统和免疫系统的功能中发挥作用。已知未调节的蛋白质磷酸化是重要疾病病因学的起因或者与这些疾病病因学相关，这些疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、中风、糖尿病、肥胖症、炎症、癌和类风湿性关节炎。在多种重要人类疾病的病理生理学中已经牵涉去调节的(deregulated)蛋白激酶活性和蛋白激酶的过度表达。此外，在多种疾病中牵涉蛋白激酶中的遗传突变，并且多种毒素和病原体通过改变细胞内蛋白质的磷酸化来发挥作用。因此，ATP利用酶如蛋白激酶代表了与治疗人类疾病有关的一大类药理学靶标。因此，鉴定和开发可选择性地抑制ATP利用酶功能的化合物是相当重要的。AKT/蛋白激酶B(PKB)是调节细胞存活和凋亡或程序性细胞死亡(programmedcelldeath)的磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/AKT途径中的关键激酶(Kauffmann-Zehetal.，Nature385544-548(1997)、Hemmings，Science，275628-630(1997)和Dudeketal.，Science275661-665(1997))。PI3K/AKT途径通过多种因子来激活，这些因子包括生长因子如血小板衍生的生长因子和胰岛素样生长因子-1，并且这种激活作用涉及诱导PI3K活性以增加其产物即磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)的水平，以及随后增加AKT经锤型同源(PH)结构域向PIP3富含膜的募集(HemmingsScience，277534(1997))。随后AKT经磷酸化来激活，以及两个调节位点是Thr308和Ser473。肿瘤抑制因子PTEN是通过移除PIP3的3’磷酸来负调节PI3K/AKT途径的蛋白质和脂类磷酸酶。存在AKT的三种同工型AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ)和AKT3(PKBγ)。多个证据已使PI3K/AKT途径与人类疾病特别是癌症相关联(VivancoandSawyers，NatureRev.Cancer2489-501(2002)、Luoetal.，CancerCell4257-262(2003)、VivancoandSawyer，2002NatureRev.DrugDisc.2，489-501和Bellacosaetal.，Canc.Biol.Therapy，3，268-275(2004))。AKT在多种人类肿瘤中被差别性地过度表达(Sunetal.，Am.J.Pathol.159431-437(2001)、Yuanetal.，Oncogene192324-2330(2000)和Nakatanietal.，J.Biol.Chem.27421528-21532(1999))，并且已经显示AKT1和AKT2在若干癌症类型中被扩增(Staal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA845034-5037(1987)和NicholsenandAnderson，Cell.Signaling14，381-395(2002))。此外，已经表明AKT在人类癌症中的激活是通过其它方式来发生的，包括肿瘤抑制因子PTEN的突变(DiCristofanoandPandolfi，Cell100387-390(2000)和Sunetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA966199-6204(1999))。PTEN缺失的一个后果是AKT的活动过度和下游AKT底物(包括BAD、FOXO蛋白和GSK3)的磷酸化。已经显示删除AKT1可逆转PTEN无效小鼠胚胎干细胞的攻击性生长表现型(aggressivegrowthphenotype)(Stilesetal.，Mol.Cell.Biol.223842-3851(2002)。PTEN基因的功能缺失突变在各种成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌和子宫内膜癌中非常普遍，并且显著百分数的乳腺肿瘤、肺癌和淋巴瘤具有PTEN突变(CantleyandNeel，(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA964240-4245和Luoetal.(2003)CancerCell，4257-262)。编码1API3K类的p110α催化亚单位的PIK3CA的突变导致了对PI3K突变的激活(Samuelsetal.，CancerCell7561-573(2005))。PIK3CA似乎是一种最高度突变的癌基因，其中体细胞突变见于结肠直肠肿瘤、胃肿瘤、乳腺肿瘤和某些脑部肿瘤(Samuelsetal.，CancerCell7，561-573(2005)以及其中的参考文献)。这些数据共同表明AKT在肿瘤生物学中发挥关键作用，以及三种AKT同工型可能发挥不同的功能，因此选择性地抑制一种或多种AKT同工酶可以是癌症治疗的有效性途径。阻断PI3K/AKT途径可抑制肿瘤细胞的增殖并且使它们对凋亡敏感。多种类型的癌症对常规化学治疗的抵抗是破坏成功癌症治疗的主要因素，并且正在研究以PI3K/AKT途径为靶标用于抑制，作为克服化学治疗耐受的策略(McCormick，Nature，428，267-269(2004)、Bellacosaetal.，Canc.Biol.Therapy，3，268-275(2004)、Westetal.，DrugResistanceUpdate5，234-248(2002)和Biancoetal.，Oncogene22，2812-2822(2003))。因此，常规靶向的和细胞毒性的抗增殖治疗和靶向抗血管生成治疗可补充有AKT抑制剂的前凋亡(pro-apoptotic)机理。多种癌症与PI3K/AKT途径的激活相关，这些癌症包括但不限于成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、消化道癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、淋巴癌、前列腺癌和胰腺癌(VivancoandSawyer，NatureRev.DrugDisc.，2，489-501(2002)、Graff，ExpertOpin.Ther.Targets，6，103-113(2002)和Bondaretal.，Mol.Canc.Therapies1，989-997(2002))。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径的不适当激活也与疾病如糖尿病和自身免疫性疾病的发展有关。PI3K/AKT途径还在正常组织的生长和存活中发挥作用，并且在正常生理学过程中可被调节以控制细胞和组织功能。因而，正常细胞和组织的不期望的增殖和存活可导致多种疾病，例如与导致免疫应答延长或上调的细胞群的延长扩张(prolongedexpansion)和存活相关的免疫细胞疾病。例如，T淋巴细胞和B淋巴细胞对同族抗原或生长因子如I1-2的应答激活了PI3K/AKT途径，并且是维持免疫应答期间抗原特异性淋巴细胞株存活的原因。在淋巴细胞和其它免疫细胞对不适当的自身抗原或外来抗原产生应答的条件下，或在其它异常情况导致激活延长的条件下，PI3K/AKT途径促成了阻止正常机理(经由所述正常机理通过使激活的细胞群发生凋亡而终止免疫应答)的重要存活信号。有大量证据显示，在自身免疫性病症如多发性硬化和关节炎中对自身抗原产生应答的淋巴细胞群发生扩张。对外来抗原产生不适当应答的淋巴细胞群的扩张是另一组病症如过敏反应(allergicresponse)和哮喘的特征。PI3K/AKT途径可能发挥作用的正常细胞的不适当扩张、生长、增殖、增生和存活的实例包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病(cardiacmyopathy)和肾小球肾炎(glomerulonephritis)。PI3K/AKT途径除了在细胞生长和存活中发挥作用外，还在控制胰岛素所致的葡萄糖代谢中发挥作用。因此，PI3K/AKT活性的调节剂也可在葡萄糖代谢和能量贮存功能失调的疾病如糖尿病、代谢疾病和肥胖症中具有实用性。AKT首先作为病毒癌基因被鉴定出来(Bellacosaetal.1991Science254274-277)。许多研究显示了PI3K/AKT途径在多种病毒的生命周期中的作用。已经显示一些病毒蛋白质可激活PI3K/AKT途径，由此提供了有助于病毒复制的环境。这些病毒蛋白质包括HIV的Tat蛋白(Borgattietal.1997，Eur.J.Immunol.272805-2811)、乙型肝炎病毒的X蛋白(Leeetal.2001J.Biol.Chem.27616969-16977)、丙型肝炎病毒的NS5A(Heetal.2002J.Virol.769207-9217)、人巨细胞病毒(Johnsonetal.2001J.Virol.756022-6032)和EB病毒(Epstein-Barrvirus)(Moodyetal.2005J.Virol.795499-5506)。因此，ATP利用酶如蛋白激酶代表了与治疗人类疾病有关的一大类药理学靶标。因此，鉴定和开发可选择性地抑制ATP利用酶功能的化合物是相当重要的。2-酰氨基-噻唑化合物描述于US2006/0052416中，并且显示出具有ATP利用酶抑制活性，包括AKT1结合活性。
发明内容本发明提供了选自式I化合物的至少一种化学实体及其可药用盐、螯合物、非共价络合物和混合物式I其中R1为5至7元杂环烃基环，其任选在环中包括选自O、S和N的1或2个额外杂原子，以及其中所述环进一步被基团R3取代；R2选自苯基和取代的苯基；Q选自噻吩基和取代的噻吩基；A选自1，3-亚丙基和1，4-亚丁基；以及R3为-C(O)NR4R5，其中R4和R5独立选自氢、羟基、羟基乙基、低级烃基和低级烃氧基。本发明还提供了药物组合物，其包含至少一种可药用媒介物(vehicle)以及治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体。本发明还提供了包装的药物制剂，其包括含有至少一种可药用媒介物以及治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体的药物组合物，以及使用所述组合物来治疗哺乳动物的说明书。本发明还提供了治疗需要治疗至少一种疾病的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体给予所述患者。本发明的其它实施方案在以下的说明书中列出，或者可通过实施本发明来获知。具体实施例方式现详细参照本发明的某些实施方案，以附加的结构和化学式阐明本发明的实施例。当本发明与所列举的实施方案结合描述时，应该理解，它们并非旨在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求定义的本发明的范围内的所有变化形式、修改形式和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法或物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请不同或矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)，那么以本申请为准。定义除非另有说明，用于在说明书和权利要求中表达成分量和反应条件等的数字应该理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非另有说明与此相反，在以下说明书和附加的权利要求中列出的数字参数为近似值，其可随它们各自的试验测量结果中所存在的标准偏差而变化。根本上，并且绝非意在限制权利要求范围的等价教义的应用，在权利要求中列出的每个数字参数应该至少根据所报道的有效数字来解释，以及通过应用普通舍入技术来解释。除非另有说明，本申请使用的以下术语和短语旨在具有以下含义。“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为本申请所定义的氢、烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。“烷基(alkanyl)”是指通过从母体烷的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和支链、直链或环状烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基；丙基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基；丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等。“烯基”是指通过从母体烯的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基。所述基团的双键可以是顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。在某些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子，在其它实施方案中具有2至6个碳原子。“烃氧基”是指基团-OR，其中R表示本申请所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等。“烃氧基羰基”是指基团-C(O)-烃氧基，其中烃氧基如本申请所定义。“烃基(alkyl)”是指通过从母体烷、母体烯或母体炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的烃基包括但不限于甲基；C2烃基如乙基、乙烯基、乙炔基；C3烃基如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；C4烃基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“烃基”具体地旨在包括具有任意饱和程度或饱和水平的基团，即仅具有碳碳单键的基团、具有一个或多个碳碳双键的基团、具有一个或多个碳碳叁键的基团以及具有碳碳单键、碳碳双键和碳碳叁键的混合组成的基团。当意指具体的饱和水平时，使用术语“烷基”、“烯基”和“炔基”。在某些实施方案中，烃基包含1至20个碳原子。在其它实施方案中，烃基包含1至6个碳原子，并且被称为低级烃基。术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRd，其中每个Rd独立选自烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基、取代的杂环烃基、烃氧基羰基和磺酰基。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为本申请所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。“亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R为本申请所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。“烃硫基(sulfanyl)”是指基团-SR，其中R为本申请所定义的烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基或取代的杂芳基。代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基等。“炔基”是指通过从母体炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳碳叁键的不饱和支链、直链或环状烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。在某些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子，在其它实施方案中具有3至6个碳原子。“氨基”是指基团-NH2。“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR’，其中R和R’独立选自本申请所定义的氢、烃基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基和取代的杂芳基，或者任选地R和R’与R和R’所连接的氮原子一起形成一个或多个杂环或取代的杂环。“芳基”包括5和6元碳环芳族环，例如苯；二环环系，其中至少一个环为碳环并且是芳族的，例如萘、1，2-二氢化茚(indane)和四氢萘；以及三环环系，其中至少一个环为碳环并且是芳族的，例如芴。例如，芳基包括与含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的5至7元杂环烃基环稠合的5和6元碳环芳族环。对于仅有一个环为碳环芳族环的上述稠合二环环系而言，连接位点可以在碳环芳族环或杂环烃基环。由取代的苯衍生物形成并且在环原子处具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基。由名称以“-基”结尾的单价多环烃基通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而衍生的二价基团如下命名将“亚基(-idene)”添加至相应的单价基团的名称中，例如有两个连接位点的萘基称为亚萘基(naphthylidene)。然而，芳基决不包括下文另外定义的杂芳基，也决不与之重叠。因此，若一个或多个碳环芳族环与杂环烃基芳族环稠合，则形成的环系为杂芳基，而不是本申请所定义的芳基。“芳基烃基(arylalkyl)”或“芳烃基(aralkyl)”是指非环状烃基，其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)结合的一个氢原子被芳基代替。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。当意指具体的烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烃基可为(C6-30)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基部分、烯基部分或炔基部分可为(C1-10)，以及芳基部分可为(C6-20)。“芳基氧基羰基”是指基团-C(O)-O-R，其中R选自本申请所定义的芳基和取代的芳基。“羰基”是指基团-C(O)-。“羧基”是指基团-C(O)OH。除非上下文清楚地指出，“断裂(Cleave)”是指化学键的断裂，并且并不限于化学反应或机理或者酶反应或机理。当化学结构与化学名冲突时，化学结构对于鉴定化合物有决定作用。本发明公开的化学实体可含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体形式存在，如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，在所述说明书范围内的整体或部分地具有相对构型的任何化学结构包括所阐述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构体纯的形式(例如几何异构体纯的、对映异构体纯的或非对映异构体纯的)以及对映异构体混合物和立体异构体混合物。可使用技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构体混合物和立体异构体混合物拆分为组成的对映异构体或立体异构体。式I化合物包括但不限于式I化合物的光学异构体、外消旋体及它们的其它混合物。在上述情况下，单一的对映异构体或非对映异构体即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分外消旋体来获得。拆分外消旋体可通过以下方式来实现，例如常规方法如在拆分试剂的存在下进行结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱分离。此外，式I化合物包括双键化合物的Z和E形式(或顺式和反式形式)。当式I化合物以多种互变异构形式存在时，本发明公开的化学实体包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明公开的化学实体包括但不限于式1化合物及其所有可药用盐形式。本申请描述的化合物的可药用盐形式包括可药用盐、溶剂化物、结晶形式(包括多晶型物和包合物)、螯合物、非共价络合物、前药及它们的混合物。在某些实施方案中，本申请描述的化合物以可药用盐形式存在。因此，术语“化学实体(chemicalentity)”和“多种化学实体(chemicalentities)”还包括可药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价络合物、前药及它们的混合物。术语“螯合物”是指由化合物与金属离子在两个(或更多)位点配位而形成的化学实体。术语“非共价络合物”是指由化合物与另一种分子相互作用而形成的化学实体，其中在所述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，络合可通过范德华相互作用(vanderWaalsinteraction)、氢键和静电相互作用(也称为离子键)而发生。如上所述，前药也落在化学实体的范围内，例如式I化合物的酯或酰胺衍生物。术语“前药”包括当给药至患者时例如通过前药的代谢过程而变成式I化合物的任何化合物。前药的实例包括但不限于式I化合物中官能团(如醇基团或胺基团)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯以及类似的衍生物。术语“溶剂化物”是指由溶剂如水或醇与化合物相互作用而形成的化合物。合适的溶剂化物是可药用溶剂化物，如水合物，包括一水合物和半水合物。“键”是指两个原子之间的共价连接。“氰基”是指基团-CN。“环烃基”是指饱和或不饱和(但并非芳族的)环状烃基。当意指具体的饱和水平时，使用术语“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等所衍生的基团。在某些实施方案中，环烃基可为C3-10环烃基，例如C3-6环烃基。“疾病”是指任何疾病、障碍、病症、症状或适应症。“酶”是指全部或大部分由蛋白质组成的任何天然存在或合成的大分子物质，其或多或少地特异性催化一种或多种生化反应。酶作用的物质称为”底物”，针对所述底物酶具有特异性的结合或“活性位点”或“催化结构域”。酶也可作用于大分子结构如肌纤维。“延长释放”是指使本发明公开的化学实体延迟释放、缓慢释放、历时时段释放、连续释放、不连续释放或持续释放的剂型。“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指氟、氯、溴或碘基团。“杂芳基”包括5至7元芳族单环，其含有选自N、O和S的一个或多个、例如1至4个或在某些实施方案中1至3个杂原子，其余环原子为碳，以及其中至少一个杂原子存在于芳族环中；以及二环杂环烃基环，其含有选自N、O和S的一个或多个、例如1至4个或在某些实施方案中1至3个杂原子，其余环原子为碳，以及其中至少一个杂原子存在于芳族环中。例如，杂芳基包括与5至7元环烃基环稠合的5至7元杂环烃基芳族环。对于仅有一个环含有一个或多个杂原子的所述稠合二环杂芳基环系而言，连接位点可以在杂芳族环或环烃基环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于(从所指定的结合位置(优先为1位)进行编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、吡地嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基以及5，6，7，8-四氢异喹啉基。由名称以“-基”结尾的单价杂芳基通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而衍生的二价基团如下命名将“亚基(-idene)”添加至相应的单价基团的名称中，例如具有两个连接位点的吡啶基称为亚吡啶基。杂芳基不包括上文定义的芳基，也不与之重叠。在某些实施方案中，杂芳基可以是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑、吡嗪、苯并噻唑、异噁唑、噻二唑和噻唑所衍生的基团。“杂芳基烃基”或“杂芳烃基”是指非环状烃基，其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)结合的一个氢原子被杂芳基代替。当意指具体的烃基部分时，使用术语杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在某些实施方案中，杂芳基烃基可为6至30元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基部分、烯基部分或炔基部分可为1至10元，以及杂芳基部分可为5至20元杂芳基。“杂环烃基”表示通常具有3至7个环原子的单一脂肪族环，其除了含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子外，还含有至少2个碳原子，以及含有以下组合，所述组合包含至少一种前述杂原子。合适的杂环烃基包括例如(从所指定的结合位置(优先为1位)进行编号)2-吡咯琳基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。也涵盖吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(根据氧原子被指定为优先的1位来编号)。合适的杂环烃基还包括被一个或多个氧代(＝O)取代基或氧化物(-O-)取代基取代的环系，如N-氧代-哌啶基、N-氧代-吗啉基、1-氧代-1-硫吗啉基和1，1-二氧代-1-硫吗啉基。“离去基”是指能够被亲核试剂置换的原子或基团，并且包括卤素(如氯、溴、氟和碘)、烃氧基羰基(例如乙酰氧基)、芳基氧基羰基、甲磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、芳基氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能出现，但不是必须出现，以及这种描述包括所述事件或情况出现的情形和所述事件或情况不出现的情形。“可药用的”是指被或可被联邦政府或州政府的管理机构所批准，或列于美国药典或其它公认的药典中，用于动物，更具体的是用于人。“可药用盐”是指化合物的可药用的盐，并且其具有母体化合物的期望的药理学活性。所述盐包括(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、十二烷基硫酸(laurylsulfuricacid)、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸(muconicacid)等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替时或者当与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺)配位时所形成的盐。“可药用赋形剂、载体或辅料”是指可与本发明公开的至少一种化学实体一起给予患者而不破坏所述化学实体的药理学活性并且当以足以递送治疗量的所述化合物的剂量给药时是无毒性的赋形剂、载体或辅料。“可药用媒介物”是指与本发明公开的至少一种化学实体一起给药的稀释剂、辅料、赋形剂或载体。“前药”是指治疗有效量的化合物的衍生物，其需要在体内转化以产生治疗有效量的化合物。前药可以是药理学无活性的，直到其转化为母体化合物。“前部分(promoiety)”是指当用于掩盖药物分子中的官能团时将药物转化为前药的保护基。例如，前部分可通过经体内酶方式或非酶方式进行断裂的键来与药物相连。“保护基”是指当与分子中反应活性基团相连时掩盖、降低或阻止其反应性的一组原子。保护基的实例可参见Green等人“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，”(Wiley，2nded.1991)以及Harrison等人“CompendiumofSyntheticOrganicMethods，”Vols.1-8(JohnWileyandSons，1971-1996)。代表性氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括但不限于羟基被酰化或烃基化的那些基团，如苄基醚和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。“蛋白激酶”、“激酶”和“人蛋白激酶”是指使蛋白质中的一个或多个羟基或酚基磷酸化的任何酶，其中ATP为磷酰基供体。“立体异构体”是指组成原子在空间上排列不同的异构体。彼此互为镜像并且有光学活性的立体异构体称为“对映异构体”，以及彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”。“受试者”包括哺乳动物，例如人。在本申请中，术语“人”和“受试者”可交换使用。“取代的”是指一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基代替的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R33、-O-、＝O、-OR33、-SR33、-S-、＝S、-NR33R34、＝NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34、-C(NR33)NR33R34、-S(O)2NR33R34、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33和-S(O)R33，其中X各自独立为卤素；R33和R34各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR35R36、-C(O)R35或-S(O)2R35，或任选地R33和R34与R33和R34所连接的原子一起形成一个或多个环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基或取代的杂芳基环；以及R35和R36独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或任选地R35和R36与R35和R36所连接的氮原子一起形成一个或多个环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基或取代的杂芳基环。在某些实施方案中，叔胺或芳族氮可被一个或多个氧原子取代以形成相应的氮氧化物。在某些实施方案中，取代的芳基和取代的杂芳基包含本申请所定义的以下一种或多种取代基F、Cl、Br、C1-3烃基、取代的烃基、C1-3烃氧基、-S(O)2NR33R34、-NR33R34、-CF3、-OCF3、-CN、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、C5-10芳基、取代的C5-10芳基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3酰基、-SR33、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R33、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34以及-C(NR35)NR33R34、C3-8环烃基和取代的C3-8环烃基、C3-8杂环烃基和取代的C3-8杂环烃基。在某些实施方案中，取代的芳基烃基和取代的杂芳基烃基包含本申请所定义的以下一种或多种取代基F、Cl、Br、C1-3烃基、C1-3烃氧基、-S(O)2NR33R34、-NR33R34、-CF3、-OCF3、CN、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、C5-10芳基、取代的烃基、取代的C5-10芳基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3酰基、-SR33、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R33、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34和-C(NR35)NR33R34、C3-8环烃基和取代的C3-8环烃基。在某些实施方案中，取代的烃基包含本申请所定义的以下一种或多种取代基C1-3烃氧基、-NR33R34、取代的C5-10杂芳基、-SR33、C1-3烃氧基、-S(O)2NR33R34、CN、F、Cl、-CF3、-OCF3、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、C5-10芳基、取代的C5-10芳基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3酰基、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34和-C(NR35)NR33R34、C3-8环烃基和取代的C3-8环烃基。在某些实施方案中，取代的烯基包含本申请所定义的以下一种或多种取代基C1-8烃基、取代的C1-8烃基、C5-10芳基、取代的C5-10芳基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C3-8环烃基、取代的C3-8环烃基、环杂烃基烃基和取代的环杂烃基烃基。“治疗有效量”是指化合物的当给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时足以影响所述疾病、障碍或症状的治疗并具有治疗效果的量。“治疗有效量”可取决于化合物，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重度，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下适当的量对于本领域技术人员而言可以是易于显见的，或者能够经例行试验来确定。治疗有效量减小肿瘤大小、激活补体、具有凋亡活性，或能够诱导细胞死亡，并且优选诱导良性或恶性肿瘤细胞特别是癌细胞死亡。功效可以常规方法来测量，这取决于待治疗的病症。对于癌症治疗而言，功效可例如通过评价疾病进展时间、存活情况或肿瘤大小或通过确定应答率来测量。“治疗”任何疾病或障碍是指阻止或改善疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状，降低患上疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状的危险，降低疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状的发展，或降低发展疾病、障碍或者疾病或障碍的至少一种临床症状的危险。“治疗”也是指在身体上(例如稳定可辨别症状)、生理上(例如稳定身体参数)或身体和生理上抑制疾病或障碍，以及抑制对受试者而言可能不可辨别的至少一种身体参数。此外，“治疗”是指延迟可能遭受或易患疾病或障碍的受试者(即使受所述试者尚未经历所述疾病或障碍或尚未显示出所述疾病或障碍的症状)中所述疾病或障碍或其至少一种症状的发作。除非上下文清楚地指出，在说明书和附加的权利要求书中单数形式包括复数涵义。2-酰氨基-4-异噁唑基噻唑化合物现详细参照本发明公开的实施方案。当描述本发明公开的某些实施方案时，应该理解，其并非旨在将本发明公开的实施方案局限于所描述的那些实施方案。相反地，提及本发明公开的实施方案旨在涵盖可包括在如附加的权利要求所定义的本发明公开的实施方案的主旨和范围内的所有变化形式、修改形式和等价形式。式I化合物可以按下文描述的方式(例如使用ChemDraw8.0)来命名和编号。例如，化合物101即符合式I的化合物(其中Q为噻吩-2-基，A为1，3-亚丙基，R1为2-氨基甲酰基哌啶-1-基，以及R2为苯基)可被命名为(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺。本发明提供了选自式I化合物的至少一种化学实体及其可药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价络合物、前药及它们的混合物式I其中R1为5至7元杂环烃基环，其任选在环中包括选自O、S和N的1或2个额外杂原子，以及其中所述环进一步被基团R3取代；R2选自苯基和取代的苯基；Q选自噻吩基和取代的噻吩基；A选自1，3-亚丙基和1，4-亚丁基；以及R3为-C(O)NR4R5，其中R4和R5独立选自氢、羟基、羟基乙基、低级烃基和低级烃氧基。式I化合物包括结构在某些实施方案中，R1选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基和吗啉基，其各自进一步被基团R3取代。在某些实施方案中，R1选自进一步被基团R3取代的哌啶基。在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R5选自氢、羟基、羟基乙基和低级烃基。在某些实施方案中，R5选自氢、羟基、羟基乙基和甲基。在某些实施方案中，R2为苯基。在某些实施方案中，Q为噻吩基。在某些实施方案中，A为1，3-亚丙基。在某些实施方案中，式I化合物选自(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺；1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；以及(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-叔丁氧基哌啶-2-甲酰胺。某些式I化合物是潜在的AKT1抑制剂，并且也抑制PIM1。此外，R3基团(即式-C(O)NR4R5的基团)的存在增加了式I化合物的极性。如此，式I化合物可显示出改善的理化性质例如溶解性，可以比极性较小的化合物更易于配制，并且当给予患者如人时可以显示出改善的药物动力学性质。某些结构上与本发明化合物相关的2-酰氨基-噻唑化合物描述于US2006/0052416中，并且表明其具有ATP利用酶抑制活性，包括AKT1结合活性。蛋白激酶分布在极大以及功能上极不同的基因家族中。超过500种人蛋白激酶中的大多数属于催化结构域在序列和结构上相关的一个酶超家族。大多数人蛋白激酶可基于脱氧核糖核酸(DNA)序列同源性而进一步分为七种主要类型，它们被鉴定为CAMK(钙/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶)、AGC(包括PKA(蛋白激酶A)、PKG(蛋白激酶G)、PKC(蛋白激酶C)激酶)、CK1(酪蛋白激酶)、CMGC(包括CDK(细胞周期蛋白依赖的)、MAPK(有丝分裂原激活的)、GSK3(糖原合酶)和CLK(CDC2样的)激酶)、STE(酵母Sterile7、Sterile11和Sterile20激酶的同系物)、TK(酪氨酸激酶)和TKL(t酪氨酸激酶样的)。AGC蛋白激酶家族包括AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、MSK1、MSK2、P70S6K、PAK1、PKA和SGK1蛋白激酶。CMGC蛋白激酶家族包括CDK1、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK5、DYRK2、GSK3-α、GSK3-β、P38-α、P38-β、P38-δ和P38-γ以及MAPK1蛋白激酶。CAMK蛋白激酶家族包括DAPK1、MAPKAPK2、CHEK1、CHEK2、PRAK和c-TAK1蛋白激酶。TK蛋白激酶家族包括ABL1、CSK、FLT3、FYN、HCK、INSR、KIT、LCK、PDGFR-α、LYNA、SYK和SRC蛋白激酶。STE蛋白激酶家族包括PAK2蛋白激酶。本发明公开的某些化学实体显示出对一种或多种蛋白激酶的选择性，其中选择性如本申请中所定义。本发明公开的某些化学实体显示出对至少一种以下蛋白激酶的选择性活性AKT1和PIM1激酶。本发明公开的某些化学实体显示出对AKT1的选择性活性。本发明公开的化学实体可通过本领域公知的方法(包括US2006/0052416)来制备，以及使用以下一般方法和操作从容易获得的起始原料来制备。应该理解，当给出典型或优选的方法条件如反应温度、时间、反应物的摩尔比例、溶剂或压力时，除非另有说明，也可使用其它方法条件。反应条件可随所使用的反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员经常规优化操作来确定。此外，对本领域技术人员显见的是，常规保护基对于防止某些官能团发生不期望的反应而言可能是必要的。用于各种官能团的合适保护基以及对具体官能团进行保护和脱保护的合适条件是本领域公知的。例如，多种保护基描述于T.W.GreeneandG.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，3rdEdition，JohnWiley&Sons，(1999)和其中引用的参考文献中。此外，本发明公开的化学实体可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将所述化合物制备或分离成纯的立体异构体，即单一的对映异构体或非对映异构体或者富含立体异构体的混合物。除非另有说明，所有这些立体异构体及富含立体异构体的混合物都包括在本发明公开的范围内。纯的立体异构体及富含立体异构体的混合物可使用例如本领域公知的光学活性起始原料或立体选择性试剂来制备。可供选择地，所述化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱、手性拆分试剂等来分离。用于制备本发明公开的化学实体的一般合成方案和具体反应方案存在于本申请提供的反应方案和实施例中。本发明公开的化学实体可如方案1所示来制备。使α-卤代酮1(例如X＝Br或Cl)与适当官能化的硫脲2反应可提供2-氨基-4-异噁唑基噻唑3。通过常规方法(优选使用适当的酰卤(acidhalide))进行酰化可提供式I化合物。所需的α-卤代酮1可从异噁唑酰基衍生物4经多种方法来制备。当Y＝Me(甲基)时，卤化(例如用Br2进行溴化)可直接提供化合物1。可将羧酸(当Y＝OH时)转化为酰化试剂如酰氯或混合酸酐，然后与重氮甲烷反应以提供重氮酮中间体，其用适当的无机酸(例如HBr)处理，也可提供化合物1。各种取代模式的异噁唑酸或异噁唑衍生物(包括甲基酮)可以在商业上获得或者是本领域已知的。例如，取代的或未取代的4-苯基异噁唑-3-羧酸酯可如US5011849所示来制备；取代的或未取代的3-苯基异噁唑-4-羧酸酯可如US6365591和其中引用的参考文献所示来制备；取代的或未取代的4-苯基异噁唑-5-羧酸酯可如WO97/27187所示来制备；取代的或未取代的3-苯基异噁唑-5-羧酸酯可如US5338857和Tet.Lett.(1983)242193所示来制备；取代的或未取代的5-苯基异噁唑-3-羧酸酯可如US3752819和US6884821所示来制备；以及取代的或未取代的5-苯基异噁唑-4-羧酸酯可如Tetrahedron(2002)588581和US4243406所示来制备。此外，取代的或未取代的1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙酮(4，Y＝Me)可如EP399645所示来制备。硫脲2可从适当的伯胺6经已知操作来制备，例如与硫光气反应，接着所形成的氯化物用氨处理，与FMOC-异硫氰酸酯反应，接着用哌啶脱保护，与TMS-异硫氰酸酯反应，接着脱保护并用Lawesson’s试剂进行硫化，或者与异硫氰酸苯甲酰酯反应接着进行酸性水解。胺6可如下来制备用适当的官能化起始原料5(其中X为离去基如Cl、Br、I或Oms，以及P为胺保护基如BOC、CBZ或邻苯二甲酰基)对R1H进行烃基化，接着进行脱保护。起始原料5是市售的，或可由本领域技术人员来制备。方案1本发明化合物也可通过以下操作来制备如方案2所阐述，在合成顺序中晚些引入R1基团。可通过上述操作将官能化的胺如7和11分别转化为2-氨基-4-异噁唑基噻唑8和12。化合物9(X＝离去基如Cl、Br或OMs)可如下从醇8制备对醇8进行磺酰化，或对醇8进行磺酰化接着经本领域技术人员已知的方法进行卤素置换。进行酰化来得到10，接着对R1H胺进行烃基化，可得到标题化合物I。将8转化为10也可如下来实现首先进行酰化，接着将OH官能团转化为离去基。类似地，对12进行水解接着酰化，或进行酰化接着水解，可提供醛13，其在还原性烃基化条件下可得到式I化合物。方案2可供选择地，式I化合物可通过以下途径来制备如方案3所示，在合成顺序中晚些引入异噁唑部分。起始氨基噻唑酯14的合成可由上述操作从适当的起始原料来实现。对酯基进行还原以得到醛15可如下来发生直接用还原剂如DIBAL在低温(例如-78℃至0℃)处理，或首先完全还原为伯醇接着进行氧化。与羟胺反应可提供肟16，所述肟16可用适当的炔和次氯酸钠处理，或经上文提及的类似操作来处理，得到异噁唑基噻唑17。然后进行脱保护接着进行酰化可提供式Ia化合物，其中异噁唑基在异噁唑基的3位(即与氮相连的碳)与噻唑基的4位相连。将15转化为炔噻唑18可经本领域技术人员已知的方法或描述于Larock，R.C.ComprehensiveOrganicTransformationsAGuidetoFunctionalGroupPreparations，2nded.；Wiley&SonsNewYork，(1999)，pp581-583以及其中引用的参考文献中的方法来发生。异噁唑基噻唑19的合成可如下来实现使适当的R2醛与羟胺反应以形成中间体肟，接着在环化条件(如使用次氯酸钠)下与18反应，或者经上文提及的类似操作来实现。然后进行脱保护接着进行酰化可提供式Ib化合物，其中异噁唑基在异噁唑基的2位(即与氧相连的碳)与噻唑基的4位相连。异构体Ia和Ib是包括在式I中的本发明化合物。方案3依照某些实施方案，本发明公开的化学实体显示出ATP利用酶抑制活性。由此，本发明公开的化学实体的一个重要用途包括将本发明公开的至少一种化学实体给予受试者例如人。这种给药用于阻止、改善或降低患上ATP利用酶如蛋白激酶所调节的疾病或病症的危险，降低所述疾病或病症或其至少一种临床症状的发展，或降低发展所述疾病或病症或其至少一种临床症状的危险。例如，已经在由异常细胞功能所引起的多种疾病中牵涉了未调节的或不适当高的蛋白激酶活性。未调节的或不适当高的蛋白激酶活性可能通过以下方式直接或间接地产生，例如不能对蛋白激酶的与酶突变、酶过度表达或酶不适当激活有关的机理进行适当的控制；或者参与蛋白激酶上游或下游信号转导的其它细胞因子或生长因子的产生是过度或不足的。在所有这些情况下，预期对蛋白激酶的作用进行选择性的抑制可产生有益的效果。根据某些实施方案，本发明公开的内容涉及治疗受试者中由至少一种ATP利用酶调节的疾病的方法。ATP利用酶调节的疾病包括例如ATP利用酶在影响疾病表现的生化过程中参与信号传导、介导(mediation)、调节、控制或以其它方式参与其中的疾病。在某些实施方案中，所述方法可用于治疗由蛋白激酶调节的疾病。蛋白激酶调节的疾病包括例如以下的常见疾病类别癌症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎性疾病、感染、中枢神经系统疾病、神经变性疾病(degenerativeneuraldisease)、变态反应/哮喘、血管生成、新血管形成(neovascularization)、血管发生(vasculogenesis)、心血管疾病等。不局限于任何理论，已知或相信由蛋白激酶调节的疾病的具体实例包括移植排斥，骨关节炎，类风湿性关节炎，多发性硬化，糖尿病，糖尿病性视网膜病，哮喘，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)如克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎，肾脏病恶病质(renaldiseasecachexia)，败血症性休克(septicshock)，狼疮，糖尿病(diabetesmellitus)，重症肌无力，牛皮癣，皮炎，湿疹，脂溢性皮炎，阿尔茨海默病，帕金森病(Parkinson’sdisease)，化疗期间的干细胞保护(stemcellprotectionduringchemotherapy)，自体或同种骨髓移植的体外选择或体外净化(exvivoselectionorexvivopurgingforautologousorallogeneicbonemarrowtransplantation)，白血病，包括但不限于急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病和急性成淋巴细胞性白血病，癌症，包括但不限于乳癌(breastcancer)、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾脏癌(renalcancer)、鳞状上皮细胞癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌和卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)，眼病(oculardisease)，角膜疾病(cornealdisease)，青光眼，细菌感染，病毒感染，真菌感染，心脏病，中风，肥胖症，子宫内膜异位，动脉粥样硬化，静脉移植物狭窄(veingraftstenosis)，周围吻合假体移植物狭窄(peri-anastomaticprostheticgraftstenosis)，前列腺增生，慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease)，对组织修复所致神经学损伤的抑制(inhibitionofneurologicaldamageduetotissuerepair)，瘢痕组织形成，创伤愈合，肺部疾病，赘生物(neoplasm)，黄斑变性。本发明公开的化学实体可具体用于治疗癌症，包括但不限于成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、淋巴癌、前列腺癌和胰腺癌、进行性肿瘤(advancedtumor)、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、进行性头颈癌(advancedheadandneck)、鳞状上皮细胞癌、转移性肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、转移性乳癌、乳腺癌(breastadenocarcinoma)、进行性黑素瘤、胰腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、各种实体瘤、多发性骨髓瘤、转移性前列腺癌、恶性胶质瘤、肾脏癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卡波西肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤(recurrentanaplasticglioma)和转移性结肠癌。更具体地，可由本发明公开的化学实体治疗的癌症包括但不限于心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤、畸胎瘤；肺支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatoushamartoma)、间皮瘤(mesothelioma)；胃肠食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤(carcinoidtumor)、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道肾(腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm’stumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤(adenomatoidtumor)、脂瘤)；肝肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤(hepatoblastoma)、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(malignantfibroushistocytoma)、软骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’ssarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤(malignantgiantcelltumorchordoma)、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣(osteocartilaginousexostoses))、良性chrodroma、成软骨细胞瘤、软骨粘液细胞瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤(xanthoma)、畸形性骨炎(osteitisdeformans)、脑膜(脑膜瘤(meningioma)、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、神经鞘瘤(schwannoma)、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科方面子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌(cervicalcarcinoma)、肿瘤前宫颈病变(pre-tumorcervicaldysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌]、颗膜细胞瘤(granulose-thecalcelltumor)、塞-莱细胞瘤(Sertoli-Leydigcelltumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液方面血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome))、霍奇金病(Hodgkin’sdisease)、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣(molesdysplasticnevi)、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺神经母细胞瘤。本发明公开的化学实体也可用于治疗结节性硬化症(tuberoussclerosiscomplex)。本发明公开的化学实体也可用于治疗其它病症(例如炎性疾病)，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、静脉移植物狭窄、周围吻合假体移植物狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、对组织修复所致神经学损伤的抑制、瘢痕组织形成、创伤愈合、多发性硬化、炎性肠病、感染[特别是细菌感染、病毒感染、逆转录病毒感染或寄生虫感染(通过增加凋亡)]、肺部疾病、赘生物、帕金森病、移植排斥(作为免疫抑制剂)、黄斑变性和败血症性休克。本发明公开的化学实体也可用于治疗由以下激酶介导但不限于由以下激酶调整或调节的疾病AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶(dualspecificitykinase)。在某些实施方案中，药物组合物可包含本发明公开的至少一种化学实体以及至少一种适于进行联合治疗的其它治疗药物。本发明公开的化学实体还可与已知的治疗药物和抗癌剂联用。本领域技术人员能够根据药物的具体特征和所涉及的癌症来辨别哪些药物联用是有用的。目前多种化学疗法是本领域已知的。所述抗癌剂包括但不限于雌激素受体调节剂、细胞生长抑制剂/细胞毒性药物、抗增殖剂、细胞周期检测点抑制剂(cellcyclecheckpointinhibitor)、血管生成抑制剂、单克隆抗体靶向治疗药物(monoclonalantibodytargetedtherapeuticagent)、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂和法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitor)。本发明公开的化学实体还可与放射治疗联用。细胞生长抑制剂/细胞毒性药物、抗增殖剂和细胞周期检测点抑制剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质素(cachectin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂、六甲密胺(altretamine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、二溴卫矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀(estramustine)、甲磺英丙舒凡(improsulfantosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫斯汀(nimustine)、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文(irofulven)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPXlOO、(反式、反式、反式)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ[二-胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星(zucubicin)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、比萘非特(pinafide)、戊柔比星(valrubicin)、氨柔比星(amrubicin)、抗癌肽类(antineoplaston)、3’-去氨基-3’-吗啉代-13-去氧代-10-羟基-去甲柔红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MENI0755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素。缺氧可激活的(hypoxiaactivatable)化合物的实例为替拉扎明(tirapazamine)。蛋白体(proteosome)抑制剂的实例包括但不限于乳胞素(lactacystin)和MLN-341(Velcade)。微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛(vindesinesulfate)、3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-norvincaleukoblastine、多西紫杉醇(docetaxol)、根霉素(rhizoxin)、多拉司他汀(dolastatin)、羟乙基磺酸米伏布林(mivobulinisethionate)、auristatin、西马多丁(cemadotin)、RPRI09881、BMS184476、长春氟宁(vinflunine)和BMS188797。拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康(topotecan)、bycaptamine、伊立替康(irinotecan)、鲁比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒霉素。有丝分裂进程中涉及的“激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂(inhibitorofbub-1)和bub-R1抑制剂(inhibitorofbub-R1)。“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢物如伊诺他滨(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、喷司他丁(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他滨(capecitabine)、加洛他滨(galocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabineocfosfate)、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲塞(raltitrexed)、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋啉(tiazofurin)、地西他滨(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、nelzarabine。单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括以下那些治疗药物，所述治疗药物具有与癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性药物或放射性同位素。实例可参见多篇参考文献(KrauseandVanEtten，2005NewEng.J.Med.353，172184)以及包括但不限于Bexxar、曲妥单抗西妥昔单抗ABX-EGF、2C4、贝伐单抗硼替佐米(bortezomib)利妥昔单抗(rituximab，酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例可参见多篇参考文献(KrauseandVanEtten，2005NewEng.J.Med.353，172184、BrownandSmall2004Eur.J.Cancer40，707-721和Fabianetal.2005Nat.Biotech.23，329-336)以及包括伊马替尼(imatinib)STI571)、吉非替尼(gefitnib)BMS-354825、PKC412、PD0173074、SU5402、MLN-518、CEP-701、SU5416、erlotinibCI-1033、CT2923、舒尼替尼(sunitinib)SU11248)、GW-2016、EKB-569、ZD-6474、vatalanib(PTK-787)、AMN107、ZD6474、CHIR-258、OSI-930、AZD0530、AEE788。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的一些具体实例可参见多篇参考文献(Jackmanetal.2004DrugDiscTodayTher.Strategies1，445-454、Fabianetal.2005Nat.Biotech.23，329-336和PearsonandFabbro2004，ExpertRev.AnticancerTher.4，1113-1124)以及包括但不限于LY-333531、索拉非尼(sorafenib)(BAY-43-9006)、roscovitine(CYC202)、CI-1040、ZM447439、CCI-779、RAD001、UNC01、VX680、AP23573。热休克蛋白抑制剂的实例包括但不限于17-AAG和17-DMAG。组蛋白脱乙酰酶抑制剂的实例包括但不限于MS-275、AN-9、apicidin衍生物、Baceca、CBHA、CHAP、chlamydocin、CS-00028、CS-055、EHT-0205、FK-228、FR-135313、G2M-777、HDAC-42、LBH-589、MGCD-0103、NSC-3852、PXD-101、吡咯沙敏(pyroxamide)、SAHA衍生物、suberanilohydroxamicacid、tacedinaline、VX-563和zebularine。法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于lonafarnib。本发明公开的某些实施方案涉及治疗受试者疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体给予需要所述治疗的受试者的步骤。在一些实施方案中，疾病可由至少一种ATP利用酶如蛋白激酶来调节。某些疾病可由一种或多种ATP利用酶来调节。在上述情况下，治疗疾病或障碍可包括给予抑制一种或多种ATP利用酶活性的治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体或本发明公开的多于一种的化合物(其中每种化合物抑制至少一种不同的ATP利用酶)。本发明公开的其它实施方案涉及抑制至少一种ATP利用酶(包括例如蛋白激酶)的方法。在某些实施方案中，ATP利用酶可由以下方法来抑制将本发明公开的至少一种化学实体或包含本发明公开的至少一种化学实体的组合物给予受试者。在某些实施方案中，本发明公开的内容涉及通过以下方式来抑制ATP利用酶活性的方法使至少一种ATP利用酶与本发明公开的至少一种化学实体接触，如AKT-1激酶测定(实施例6)。ATP利用酶包括通过从ATP底物转移磷酸基来催化生物分子磷酸化的磷酸转移酶。ATP利用酶包括例如合成酶、连接酶和激酶。本发明公开的某些方法可用于抑制蛋白激酶，包括例如以下蛋白激酶AKT1和PIM1激酶。本发明公开的某些方法用于抑制AKT1。本发明公开的一些方法可用于抑制存在于活体(如哺乳动物)中的ATP利用酶，可用于抑制包含在生物试样(如细胞、细胞培养物或其提取物、从哺乳动物获得的生检物质或其提取物以及血液、唾液、粪便、精液、泪液或其它体液或它们的提取物)中的ATP利用酶，或可用于抑制包含在试剂中或与物理载体结合的ATP利用酶。在某些实施方案中，ATP利用酶可调节疾病或障碍，以及在其它实施方案中，ATP利用酶可以不调节疾病或障碍。根据本发明公开的方法，可如下抑制至少一种ATP利用酶使所述ATP利用酶与本发明公开的至少一种化学实体接触。可如下抑制体内ATP利用酶通过途径给予并使用包含本发明公开的至少一种化学实体的组合物。对于体外系统而言，使ATP利用酶与本发明公开的至少一种化学实体接触可包括例如将液体试剂组合，或将试剂与固体载体所连接的ATP利用酶和/或本发明公开的化合物组合。ATP利用酶和本发明公开的化合物可通过任何适当的装置来接触，例如亲合色谱柱、微阵列(microarray)、微流体装置(microfluidicdevice)、测定板或适于进行生化分析、测定、筛选等的其它化学或生物技术装置，例如实施例6。在某些实施方案中，本发明公开的药物组合物可经口、经肠胃外、经吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经口腔、经阴道、经植入储库(implantedreservoir)或经其它任何适当的途径来给药。本发明公开的药物组合物可含有一种或多种可药用媒介物。在一些实施方案中，可用可药用酸、可药用碱或可药用缓冲液来调节制剂的pH以增强所配制化合物或递药形式的稳定性。本申请使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜间(interasynovial)、胸骨内、椎管间(interathecal)、病灶内(intralesional)和颅内注射或输注技术。在某些实施方案中，本申请公开的化合物可口服递送。口服给药的合适剂量范围可取决于化合物的效能，但通常范围为每千克体重0.1mg至20mg化合物。适当的剂量可为25至500mg/日，并且可调整给药化合物的剂量以在受试者的血浆中提供等价摩尔量的化合物。剂量范围可易于通过本领域技术人员已知的方法来确定。剂量可按组合物的形式通过以下方法来递送单次给药、多次应用、持续释放、控制持续释放或以任何其它适当的释放间隔和/或释放速率来释放。在用于治疗哺乳动物之前，可针对期望的治疗活性或预防活性而对本发明公开的化学实体进行体外和体内测定。例如，体外测定可用于确定是否给予本发明公开的具体化合物或所述化合物的组合物对于抑制某些ATP利用酶或治疗至少一种疾病是有效的。也可使用动物模型系统来显示本发明公开的化学实体是有效和安全的。在某些实施方案中，治疗有效剂量的本发明公开的至少一种化学实体可提供治疗益处，而不引起实质毒性。本发明公开的化学实体的毒性可使用标准药学操作来确定，以及可通过技术人员来容易地确定。毒性作用和治疗作用的剂量比为治疗指数。本发明公开的化学实体可显示出治疗疾病和障碍的高治疗指数。本发明公开的化合物的剂量可在包括有效剂量而毒性较小或无毒性的循环浓度(circulatingconcentration)的范围内。当用作药物时，本发明公开的化学实体可以药物组合物的形式给予。所述组合物可以药学领域中公知的方式来制备，以及可包含本发明公开的至少一种化学实体。本发明公开的药物组合物可包含治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体以及至少一种可药用媒介物。本发明公开的药物组合物可额外包含增强本发明公开的一种或多种化学实体的治疗效果的至少一种额外化合物。例如，所述化合物可通过有效增加化合物的血浆浓度来增强本发明公开的化学实体的治疗效果。不局限于任何理论，某些化合物可降低本发明公开的化学实体在给药前或在转运至血浆过程中或在血浆中的降解。某些化合物可通过增加化合物在胃肠道中的吸收来增加血浆浓度。本发明公开的药物组合物也可包括通常给予以治疗疾病或障碍的额外治疗药物。在某些实施方案中，药物组合物可包括本发明公开的至少一种化学实体和适于进行联合治疗的至少一种额外的治疗药物。在一些实施方案中，本发明公开的化学实体和组合物可通过口服途径来给药。所述组合物可以通过药学领域公知的方式来制备，以及可包含本发明公开的至少一种化学实体。在一些实施方案中，本发明公开的组合物含有可呈纯化形式的治疗有效量的本发明公开的至少一种化学实体以及治疗有效量的至少一种额外的治疗药物和合适量的至少一种可药用赋形剂，以便提供适于给予受试者的形式。本发明公开的一些实施方案涉及含有作为活性成分的本发明公开的一种或多种化学实体以及结合有可药用赋形剂的组合物。在制备本发明公开的某些组合物时，可将活性成分与赋形剂混合，被赋形剂稀释，或装入可以呈胶囊、小药囊(sachet)、纸容器或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，所述赋形剂可为固体、半固体或液体物质，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。由此，例如所述组合物可以呈以下形式片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂和糖浆剂，其含有例如1％至90％wt的本发明公开的至少一种化学实体，使用例如软明胶胶囊和硬明胶胶囊。在制备组合物时，在与其它成分组合前对活性化合物进行碾磨以提供适当的粒度可能是必要的。若活性化合物不可溶，则通常可将活性组分碾磨成小于200目的粒度。若活性化合物是水溶的，则可通过碾磨来调整粒度以提供制剂中的均匀分布，例如40目。合适赋形剂的实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍树胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、改性环糊精(modifiedcyclodextrins)、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。一些组合物可额外包括润滑剂(如滑石、硬脂酸镁和矿物油)、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂(如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯)、甜味剂和矫味剂。可配制本发明公开的组合物以便在通过本领域已知的操作给予受试者后提供活性成分的快速释放、持续释放或延迟释放。本发明公开的一些组合物可以单位剂量形式配制，每个剂量含有例如0.1mg至2g活性成分。本申请使用的“单位剂量形式”是指适于作为单一剂量用于人受试者和其它哺乳动物的物理上分离的单位，每个单位含有产生期望治疗作用所计算的预定量的活性物质以及合适的可药用赋形剂、稀释剂、载体和/或辅料。在某些实施方案中，本发明公开的组合物可以多剂量形式配制。本发明公开的可与其它物质和治疗药物组合以制备本发明公开的单一剂量形式的组合物的化学实体的量可随受试者和具体给药模式而变化。在治疗疾病时，本发明公开的化学实体可按治疗有效量来给药。然而，应该理解，所给药的化合物的量可由医师根据有关情况来确定，这些情况包括待治疗的病症，所选择的给药途径，所给药的实际化合物，个体受试者的年龄、体重和应答，受试者症状的严重度等。对于制备固体组合物如片剂而言，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明公开的化合物的均匀混合物的固体制剂前组合物(preformulationcomposition)。当将这些制剂前组合物形容为“均匀”时，其意思是将活性成分均匀地分散在组合物中，从而使组合物可易于细分为同等有效的单位剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后可将固体制剂前配方细分为上述类型的单位剂量形式，其含有例如0.1mg至2g治疗有效的本发明公开的化合物。可对包含本发明公开的某些组合物的片剂或丸剂进行包衣或其它复合操作以产生可提供长效优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为包被前者的形式。这两种组分可通过肠溶层(其用于抵抗在胃中的崩解，以及允许内部组分以完整形式经过而进到十二指肠中，或允许内部组分延迟释放)来分开。多种物质可用于所述肠溶层或包衣，所述物质包括多种聚合物酸以及聚合物酸与以下物质的混合物如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素。可将本发明公开的组合物引入用于口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液剂，适当矫味的糖浆剂，水或油混悬剂，和含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药学媒介物。本申请使用的“可药用衍生物或前药”是指本发明公开的化合物的任何可药用盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在给予接收者后能够直接或间接提供本发明公开的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。所述衍生物或前药的实例包括将所述化合物给予哺乳动物时通过以下方式增加本发明公开的化学实体的生物利用度的衍生物或前药例如使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中，或相对于母体物质增加母体化合物向生物隔室例如脑或淋巴系统的递送。在某些实施方案中，可接受的制剂物质在所采用的剂量和浓度时对于接受者可以是无毒性的。在某些实施方案中，本发明公开的药物组合物可含有用于改变、维持或保存组合物以下性质的制剂物质例如pH、渗量(osmolarity)、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶出或释放速率、吸收性或渗透性。在某些实施方案中，合适的制剂物质包括但不限于氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；抗微生物剂；抗氧化剂，如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；缓冲剂，如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、枸橼酸盐、磷酸盐或其它有机酸；填充剂，如甘露醇或甘氨酸；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；络合剂，如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或硫代丁基醚β-环糊精；充填剂；单糖；二糖；以及其它碳水化合物，如葡萄糖、甘露糖或糊精；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；着色剂、矫味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；低分子量多肽；成盐抗衡离子，如钠离子；防腐剂，如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、山梨酸或过氧化氢；溶剂，如甘油、丙二醇或聚乙二醇；糖醇，如甘露醇或山梨醇；助悬剂；表面活性剂或润湿剂，如普朗尼克类(pluronics)、PEG、脱水山梨醇酯、聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、Triton、氨丁三醇(tromethamine)、卵磷脂、胆固醇、tyloxapal；稳定性增强剂，如蔗糖或山梨醇；张力增强剂，如碱金属卤化物(如氯化钠或氯化钾)、甘露醇、山梨醇；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物辅料(Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，A.R.Gennaro，ed.，MackPublishingCompany(1990))。在某些实施方案中，最佳的药物组合物可由本领域技术人员根据例如所想要的给药途径、递送形式和所期望的剂量来确定。参见例如在前的Remington’sPharmaceuticalSciences。在某些实施方案中，所述组合物可影响本发明公开的抗体的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除率。在某些实施方案中，药物组合物中的基本媒介物或载体本质上可以是水性的或非水性的。例如，在某些实施方案中，合适的媒介物或载体可为注射用水、生理盐水溶液或人造脑脊液，其可能补充有组合物中常见的其它物质用于肠胃外给药。在某些实施方案中，中性缓冲盐水或混合有血清白蛋白的盐水也是示例性媒介物。在某些实施方案中，药物组合物包含pH7至8.5的Tris缓冲液或pH4至5.5的乙酸盐缓冲液，其还可包含山梨醇或其合适代用品。在某些实施方案中，缓冲液用于使组合物维持在生理学pH或维持在稍微较低的pH，通常在5至8的pH范围内。在某些实施方案中，可选择本发明公开的药物组合物用于肠胃外递送。在其它实施方案中，可选择组合物用于吸入或经消化道递送，如口服。所述可药用组合物的制备是本领域技术人员已知的。在某些实施方案中，组合物组分可以给药位点可接受的浓度存在。在某些实施方案中，当预期肠胃外给药时，治疗组合物可呈无热原的肠胃外可接受的水溶液剂形式，所述水溶液剂包含处于可药用媒介物中的本发明公开的至少一种化学实体，以及含有或不含有额外的治疗药物。在其它实施方案中，肠胃外注射用媒介物可为无菌蒸馏水，其中将本发明公开的至少一种化学实体(含有或不含有至少一种额外的治疗药物)配制成适当保存的无菌等张溶液。在其它实施方案中，所述药物组合物可包括本发明公开的至少一种化学实体与试剂(如可注射微球，生物蚀解颗粒，聚合物化合物如聚乙酸或聚乙醇酸，珠子，或脂质体)的囊化物，其可提供随后经储库注射(depotinjection)递送的本发明公开的化合物的控制释放或持续释放。在某些实施方案中，可植入的药物递送装置可用于将本发明公开的化合物引入到受试者的血浆、靶器官或受试者体内的特定位点中。在某些实施方案中，可配制药物组合物用于吸入。在某些实施方案中，可将本发明公开的化合物(含有或不含有至少一种额外的治疗药物)配制成吸入用干粉剂。在某些实施方案中，包含本发明公开的化合物的吸入溶液(含有或不含有至少一种额外的治疗药物)可与推进剂一起配制，用于气雾递送。在其它实施方案中，可以使溶液雾化。在其它实施方案中，可以使本发明公开的化学实体的溶液、粉末或干膜(dryfilm)雾化或汽化，用于肺部递送。在某些实施方案中，预期制剂可口服给药。在某些实施方案中，本发明公开的化合物(含有或不含有可口服给药的至少一种额外的治疗药物)可与通常用于配制固体剂型如片剂和胶囊剂的载体一起配制，或不与所述载体一起配制。在其它实施方案中，可将胶囊剂设计成在生物利用度可最大化而系统前降解(pre-systemicdegradation)最小化的胃肠道区域释放制剂的活性部分。在其它实施方案中，至少一种额外的物质可包括在制剂中，以利于本发明公开的化合物和/或任何额外的治疗药物吸收进入全身循环。在某些实施方案中，可采用稀释剂、矫味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、助悬剂、片剂崩解剂和粘合剂。在某些实施方案中，本发明公开的药物组合物可包括有效量的本发明公开的化学实体，以及含有或不含有至少一种额外的治疗药物，以及混合有适于制造片剂的至少一种可药用媒介物。在某些实施方案中，可通过将片剂溶于无菌水或其它适当媒介物中来制备单位剂量形式的溶液剂。在某些实施方案中，合适的赋形剂包括惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。在某些实施方案中，给药频率应考虑所用药物组合物中本发明公开的化学实体和/或任何额外的治疗药物的药物动力学参数。在某些实施方案中，临床医师可给予组合物直到达到实现期望效应的剂量。所述组合物可以单个剂量形式或以两个或多个剂量(其可以含有或可以不含有相同量的治疗活性化合物次数)形式或以经植入装置或导管的连续输注形式来给药。对适当剂量的进一步改进可由本领域普通技术人员来常规地进行。例如，治疗有效量和给药方案可通过适当的剂量-响应数据来确定。在某些实施方案中，药物组合物的给药途径可与已知的方法一致，例如口服；经静脉内、腹膜内、大脑内(实质内(intra-parenchymal))、脑室内、肌内、眼内、动脉内、门静脉内或病灶内途径进行注射；经持续释放系统或经植入装置。在某些实施方案中，所述组合物可经推注或连续输注或经植入装置来给药。在某些实施方案中，可通过植入已吸收或包覆有所期望的本发明公开的化合物的膜、海绵或其它适当的物质来对所述组合物进行局部给药。在某些实施方案中，当使用植入装置时，可将所述装置植入到任何合适的组织或器官中，并经扩散、定时释放推注或连续给药来递送所期望的分子。在某些实施方案中，可以期望的是，以体外方式使用包含本发明公开的化合物以及含有或不含有至少一种额外的治疗药物的药物组合物。例如，使取自受试者的细胞、组织和/或器官与包含本发明公开的化合物以及含有或不含有至少一种额外的治疗药物的药物组合物接触，之后将所述细胞、组织和/或器官接着植入回受试者中。本发明公开的药物组合物可形成适于经口服给药、口腔给药、肠胃外给药、鼻给药、局部或直肠给药的形式，或形成适于经吸入或吹入给药的形式。如果需要，本发明公开的组合物可存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可包括含有活性成分的一种或多种单位剂量形式。所述包装或分配装置可附有给药说明书。用于治疗具体病症所需的本发明公开的化合物的量可根据化合物、待治疗的受试者病症而变化。一般而言，口服或口腔给药的日剂量可为100ng/kg至100mg/kg，例如0.01mg/kg至40mg/kg体重；肠胃外给药的日剂量为10ng/kg至50mg/kg体重，例如0.001mg/kg至20mg/kg体重；以及经吸入或吹入进行经鼻给的日剂量药为0.05mg至1,000mg。本发明公开的某些化学实体和/或本发明公开的组合物可作为持续释放系统来给药。在某些实施方案中，本发明公开的化学实体可经口服持续释放给药来递送。在这个实施方案中，本发明公开的化学实体可例如每日两次和每日一次来给药。可用多种不同剂型来实践本发明公开的化学实体，这些剂型可用于提供口服给药时化合物的持续释放和/或延长释放。持续释放剂型和/或延长释放剂型的实例包括但不限于包含溶出或扩散释放组分和/或结构的珠子、口服持续释放泵、包有肠溶衣的制剂、复合释放脂类基质(compound-releasinglipidmatrices)、复合释放蜡、渗透递送系统、生物可降解聚合物基质、可扩散聚合物基质、多种定时释放小丸和渗透剂型。不考虑所用的持续释放口服剂型的具体形式，本发明公开的化合物和组合物可历时延长的时段从剂型中释放。在某些实施方案中，持续释放口服剂型可历时至少数小时的时段提供治疗有效量的本发明公开的化合物。在某些实施方案中，延长释放剂型可历时延长的时段如至少数小时提供受试者血浆中治疗有效浓度的本发明公开的化合物。在其它实施方案中，持续释放口服剂型可提供受试者血浆中控制和恒定浓度的本发明公开的化合物。包含本发明公开的组合物和化学实体的剂型可以某些间隔来给药，例如每日两次或每日一次。用于口服给药的示例性剂量范围取决于本发明公开的化合物的效力，但可为每千克体重0.1mg至20mg所述化合物。剂量范围可通过本领域技术人员已知的方法来容易地确定。本申请还提供了包装的药物制剂。所述包装的药物制剂包括含有本发明公开的至少一种化学实体的药物组合物以及使用所述组合物治疗哺乳动物(通常为人类患者)的说明书。在一些实施方案中，所述说明书是关于使用所述药物组合物来治疗患有对抑制至少一种ATP利用酶如人蛋白激酶例如AKT1和PIM1激酶有响应的疾病的患者。本申请还提供了处方信息，例如为患者或保健提供者(healthcareprovider)，或作为包装的药物制剂中的标签。处方信息可包括例如关于药物制剂的效力、剂量和用法、禁忌症和不良反应信息。可在用于受试者之前对本发明公开的化学实体进行体外和体内测定，以确定和优化治疗或预防活性。例如，体外测定可用于确定给予本发明公开的具体化合物或所述化合物的组合物是否显示出治疗效果。也可使用动物模型系统来显示本发明公开的化学实体是有效和安全的。期望的是，治疗有效剂量的本发明公开的化合物提供了治疗益处，而不引起实质毒性。本发明公开的化学实体的毒性可使用标准药学操作来确定，以及可通过技术人员来容易地确定。毒性作用和治疗作用的剂量比为治疗指数。在某些实施方案中，本发明公开的化学实体可显示出治疗疾病和障碍的特别高的治疗指数。在某些实施方案中，本发明公开的化合物的剂量可在显示出治疗效果而毒性有限或没有毒性的循环浓度(circulatingconcentration)的范围内。实施例本发明公开的实施方案可进一步参照以下实施例来定义，这些实施例详细描述了本发明公开的化学实体的制备和使用本发明公开的化学实体的测定。对于本领域技术人员而言，显而易见的是，对物质和方法的多种修改是可行的，同时不背离本发明公开的范围。若缩写没有定义，则其具有通常接受的意义。实施例1(S)-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐向搅拌的(S)-(-)-1-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸(750mg，3.2mmol)、BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)(2.16g，4.9mmol)和二甲胺盐酸盐(399mg，4.9mmol)于乙腈(50mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.9mL，6.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。得到的残余物用乙酸乙酯(150mL)吸收，然后用饱和硫酸氢钾溶液(150mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物经硅胶(10g)快速色谱(用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱)纯化，得到(S)-2-(二甲氧基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(700mg)，其为澄清的粘稠油状物。向(S)-2-(二甲氧基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(700mg，2.73mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入2NHCl于乙醚(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12h，之后标题化合物从反应混合物中沉淀出来，其为胶状物。倾析上清液，残余物用乙醚(2×50mL)研磨，得到标题化合物，其为白色固体。该物质和类似制备的其它得到的胺盐酸盐直接用于随后的反应。实施例2(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐101将1-氨基-3，3-二乙氧基丙烷(13.1g，88.8mmol)和异硫氰酸9-芴基甲氧基羰基酯(25.0g，88.8mmol)于无水氯仿(200mL)中的混合物在室温搅拌2h，之后TLC分析(4:1己烷/乙酸乙酯)指示反应完成。将反应混合物真空浓缩，然后将得到的残余物悬浮于乙酸乙酯(400mL)中，接着加入哌啶(13.2mL，133.0mmol)。在室温搅拌15h后，将反应混合物真空浓缩。得到的残余物在硅胶色谱(800mL)上进行色谱纯化(用己烷/乙酸乙酯(3:1至0:100)的梯度流动相洗脱)。合并含有期望产物的所有馏分，然后真空浓缩，得到1-(3，3-二乙氧基丙基)硫脲(17.6g)，其为静置缓慢结晶的粘稠橙色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(brs，1H)；6.08(brs，1H)；5.55(brs，1H)；4.61(t，1H)；3.68(m，2H)；3.52(m，2H)，3.28(brs，2H)；1.92(m，2H)；1.24(t，6H)。将1-(3，3-二乙氧基丙基)硫脲(15.5g，75.1mmol)和二异丙基乙胺(26.2mL，150.5mmol)的混合物在二氧杂环己烷(500mL)中配制，向其中加入2-溴-1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙酮(20.0g，75.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h，之后TLC分析(1:1己烷/乙酸乙酯)指示反应完成。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(200mL)吸收，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到棕褐色固体。残余物用热乙腈(150mL)吸收，所期望的产物结晶为淡褐色固体。晶体用冷的乙腈洗涤，得到N-(3，3-二乙氧基丙基)-4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-胺(14.1g)，其为淡褐色晶状固体(mp92-3℃)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)；7.46(m，3H)；7.09(s，1H)；6.87(s，1H)；5.80(m，1H)；4.66(t，1H)；3.71(五重峰，2H)；3.52(五重峰，2H)；3.45(m，2H)；2.01(m，2H)；1.26(t，6H)。TLC分析(2:1己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.44。向20mL玻璃微波反应管中装入N-(3，3-二乙氧基丙基)-4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-胺(2.0g，5.3mmol)、氯仿(7mL)、二异丙基乙胺(5.0mL)和噻吩-2-甲酰氯(2.0mL，18.7mmol)。将反应混合物在140℃加热1600s。进行共七次相同的反应，处理共14g起始胺。合并的粗反应混合物用饱和硫酸氢钾水溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。残余物经硅胶(600mL)色谱(用己烷/乙酸乙酯(5:95至20:80)的梯度流动相洗脱)纯化，得到黄色粘稠半固体。得到的物质用乙醚(200mL)研磨，得到N-(3，3-二乙氧基丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(15g)，其为膏状有色固体(mp100-1℃)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m，3H)；7.67(m，1H)；7.62(s，1H)；7.49(m，3H)；7.17(m，1H)；6.90(s，1H)；4.67(m，3H)；3.72(五重峰，2H)；3.55(五重峰，2H)；2.35(m，2H)；1.25(t，6H)。TLC分析(2:1己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.62。在0℃将N-(3，3-二乙氧基丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(8.0g)于二氧杂环己烷(70mL)中的混合物用HCl于乙醚中的溶液(2M，70mL)处理。在室温搅拌1.5h后，将得到的混悬液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭，产物用乙醚(2×150mL)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。将得到的固体用乙醚(100mL)研磨，得到N-(3-氧代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(12.6g)，其为膏状有色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)；7.91(m，2H)；7.68(m，1H)；7.62(s，1H)；7.58(m，1H)；7.78(m，2H)；7.19(m，2H)；6.92(s，1H)；4.85(t，2H)；3.22(t，2H)。TLC分析(2:1己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.36。LC/MS(APCI)m/z410.2[M+H]。将N-(3-氧代丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(6.0g，14.6mmol)和冰乙酸(30mL)于1，2-二氯乙烷(90mL)中的混合物在室温搅拌。在第二反应容器中装入(S)-哌啶-2-甲酰胺(1.8g，15.8mmol)和冰乙酸(30mL)于1，2-二氯乙烷(90mL)中的溶液。搅拌10分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(4.6g，22.0mmol)加到胺溶液中。然后将胺溶液直接加到含有醛物质的烧瓶中，然后在室温搅拌10分钟。反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用饱和硫酸氢钾水溶液(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到浅黄色残余物。粗物质经硅胶(600mL)色谱(用二氯甲烷(100％)至乙酸乙酯(100％)以及最后用甲醇/乙酸乙酯(5:95)的梯度流动相洗脱)纯化。合并含有期望产物的所有馏分并真空浓缩，得到白色固体。将游离胺溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中加入HCl的乙醚溶液(2M，40mL)，这导致了立即形成沉淀物。30分钟后，从得到的固体倾析上清液，残余物用乙醚(200mL)研磨。收集固体，然后真空干燥过夜。将得到的固体溶于乙腈/水(50mL，1:1v/v)的混合物中，然后冷冻干燥，得到(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐101(5.8g)，其为冷冻干燥物(lyophilate)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(m，2H)；7.86(m，1H)，7.83(s，1H)；7.71(m，1H)；7.49(m，3H)；7.29(s，1H)；7.20(m，1H)；4.52(m，2H)；3.91(brd，1H)；3.79(brd，1H)；3.35(m，1H)；3.17(brt，1H)；2.51(m，2H)；2.22(brd，1H)；2.02-1.75(m，3H)；1.64(m，1H)。TLC分析(93:6:1氯仿/甲醇/浓氢氧化铵)Rf＝0.46。LC/MS(APCI)m/z522.4[M+H]。HPLC保留时间(方法A)＝5.92分钟。[α]D25-15°(c1.0，MeOH)。实施例31-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺102将3-氨基-1-丙醇(1.67mL，22mmol)于氯仿(100mL)中的溶液用4分子筛(3g)处理72h，过滤，然后将异硫氰酸FMOC酯(6.18g，22mmol)加到滤液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc(100mL)中，然后加入哌啶(3.27mL，33mmol)。将反应混合物在环境温度保持30分钟，然后将形成的沉淀物过滤，用EtOAc洗涤并真空干燥，得到1-(3-羟基丙基)硫脲(2.42g)，其为白色固体。将2-溴-1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙-1-酮(795mg，2.99mmol)和上文制备的硫脲(400mg，2.99mmol)的混合物溶于无水二氧杂环己烷(8mL)中。将反应混合物在80℃加热2h，冷却至室温，然后真空浓缩。将形成的沉淀物过滤，用二氧杂环己烷洗涤，然后溶于氯仿(50mL)中。将混合物用5％Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后真空蒸发。将得到的残余物从乙醚/己烷(1:5)的混合物中结晶，得到3-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基氨基)丙-1-醇(681mg)，其为灰白色固体。将如上制备的氨基噻唑(671mg，2.23mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.1mL，4.46mmol)的混合物溶于无水氯仿(30mL)中。将混合物在压力容器中在80℃加热30分中，然后冷却至室温。加入N，N-二异丙基乙胺(1.55mL，8.92mmol)，接着加入2-噻吩甲酰氯(572μL，5.36mmol)。将反应混合物在微波炉(最大功率250W，120℃)中照射30分钟，然后冷却至环境温度。得到的溶液用水(30mL×2)洗涤，然后真空浓缩。将得到的残余物溶于DMSO(2mL)中，然后进行HPLC(YMC-PackODS-AC-18柱(30mm×100mm)；流速＝45mL/min；注射体积＝2mL；流动相A100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；流动相B100％乙腈，0.1％TFA；梯度洗脱，历时90分钟从0％B至90％B)纯化，得到N-(3-羟基丙基)-N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(565mg)，其为灰白色固体。将如上制备的醇(230mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(293μL，1.68mmol)的混合物溶于二氯甲烷(25mL)中，然后冷却至0℃，接着加入甲磺酰氯(130μL，1.68mmol)。将反应混合物的温度升至环境温度，然后再继续搅拌2h。反应混合物用水(30mL×2)洗涤，并与甲苯(20mL×2)一起蒸发。得到的油状物不经额外纯化而以粗品形式用于下一步。在手套箱(glovebox)中在氮气下将D，L-脯氨酰胺盐酸盐(3mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7μL，0.04mmol)的混合物溶于NMP(200μL)中，接着加入如上制备的粗制甲磺酸酯(mesylate)(10mg，0.2mmol)于NMP(100μL)中的溶液。将反应混合物在室温保持过夜，得到的溶液经HPLC(PhenomenexSynergi4μmMax-RP柱(10mm×50mm)；流速＝6mL/min；注射体积＝100mL；流动相A100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；流动相B100％乙腈，0.1％三氟乙酸(TFA)；梯度洗脱，历时6分钟从5％B至100％B)纯化，得到1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺102(0.4mg)，其为薄膜状物。LC/MS(ESI)m/z508.3[M+H]。HPLC保留时间(方法B)＝2.80分钟。实施例4化合物的表征以下分析性HPLC和MS条件用于表征本发明公开的化学实体。使用Perkin-ElmerSciexAPI-150MCA大气压化学电离的与AgilentHP1100HPLC系统接界的单四极质谱仪来检测MS离子。方法ASymmetryC8(2)分析柱(4.6mm×100mm)；流速＝2.0mL/min；注射体积＝30μL；流动相A100％水，0.1％TFA；流动相B100％乙腈，0.1％TFA；梯度洗脱，历时10.0分钟从5％B至95％B，在95％B保持4.3分钟，然后历时0.01分钟恢复至5％B，然后历时1.67分钟在5％B进行平衡。方法BPhenomenexChromolithSpeedRodRP-18eC18分析柱(4.6mm×50mm)；流速＝1.5mL/min；注射体积＝15-20μL；流动相A100％水，0.1％三氟乙酸(TFA)；流动相B100％乙腈，0.1％三氟乙酸(TFA)；梯度洗脱，历时4.2分钟从5％B至100％B，在100％B保持1分钟，然后历时0.8分钟在5％B进行平衡。实施例5表1和表2中列出的化合物是由实施例中示范的一般操作利用适当的起始原料来制备的。表1表2实施例6AKT-1激酶测定本发明描述的化合物的活性可用以下激酶测定来确定，所述测定使用市售IMAP试剂盒通过荧光偏振(fluorescencepolarization)来测量全长人重组活性AKT-1对荧光标记的肽进行的磷酸化。测定物质获自IMAPAKTAssayBulk试剂盒(产品编号R8059，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)。试剂盒物质包括IMAP反应缓冲液(5×)。稀释的1×IMAP反应缓冲液含有10mMTris-HCl(pH7.2)、10mMMgCl2、0.1％BSA和0.05％NaN3。恰好在使用前常规地添加DTT至1mM的最终浓度。还包括IMAP结合缓冲液(5×)和IMAP结合试剂。将结合溶液制备成IMAP结合试剂在1×IMAP结合缓冲液中的1:400稀释液。荧光标记的AKT底物(Crosstide)具有序列(F1)-GRPRTSSFAEG。将20μM储备溶液补充至1×IMAP反应缓冲液中。板包括用于化合物稀释和制备化合物-ATP混合物的Costar3657(由聚乙烯形成的382孔并具有白色V形底)。测定板为PackardProxyPlateTM-384F。AKT-1从用PDK1和MAP激酶2激活的全长人重组AKT-1来制备。为了进行测定，制备化合物于DMSO中的10mM储备溶液。将储备溶液和对照化合物连续稀释(1:2，九次)在DMSO(10μL化合物+10μLDMSO)中，得到在期望剂量范围中的50×稀释系列。接着，将化合物于DMSO中的2.1μL等分液转移至Costar3657板(含有50μL10.4μMATP于含有1mMDTT的1×IMAP反应缓冲液中的溶液)。充分混合后，将2.5μL等分液转移至ProxyPlateTM-384F板。通过加入2.5μL含有200nM荧光标记的肽底物和4nMAKT-1的等分溶液来开始测定。将板以1000g离心1分钟，然后在环境温度孵育60分钟。然后通过加入15μL结合溶液来淬灭反应，再次离心，在环境温度再孵育30分钟，然后在所配置的Victor1420MultilabelHTS计数器上读取，从而测量荧光偏振。鉴于本申请披露的本发明公开的说明书和实践，本发明公开的其它实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。说明书和实施例应该仅视为示例性的，而本发明公开的真正范围和主旨应该由权利要求书来确定。权利要求1.式I化合物或其可药用盐、螯合物、非共价络合物或它们的混合物式I其中R1为5至7元杂环烃基环，其任选在环中包括选自O、S和N的1或2个额外杂原子，以及其中所述环进一步被基团R3取代；R2选自苯基和取代的苯基；Q选自噻吩基和取代的噻吩基；A选自1，3-亚丙基和1，4-亚丁基；以及R3为-C(O)NR4R5，其中R4和R5独立选自氢、羟基、羟基乙基、低级烃基和低级烃氧基。2.权利要求1的化合物，其具有结构3.权利要求1的化合物，其具有结构4.权利要求1的化合物，其中R1选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基和吗啉基，所述基团各自进一步被基团R3取代。5.权利要求4的化合物，其中R1选自进一步被基团R3取代的哌啶基。6.权利要求1的化合物，其中R4为氢。7.权利要求1的化合物，其中R5选自氢、羟基、羟基乙基和低级烃基。8.权利要求7的化合物，其中R5选自氢、羟基、羟基乙基和甲基。9.权利要求1的化合物，其中R2为苯基。10.权利要求1的化合物，其中Q为噻吩基。11.权利要求1的化合物，其中A为1，3-亚丙基。12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为至少一种ATP利用酶的抑制剂。13.权利要求12的化合物，其中所述至少一种ATP利用酶选自人蛋白激酶。14.权利要求13的化合物，其中所述人蛋白激酶选自AKT1和PIM1激酶。15.权利要求13的化合物，其中所述人蛋白激酶为AKT1激酶。16.权利要求1的至少一种化学实体，其中式I化合物选自(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺；1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；以及(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-叔丁氧基哌啶-2-甲酰胺。17.一种药物组合物，其包含至少一种可药用媒介物和治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。18.权利要求17的药物组合物，其还包含适于进行联合治疗的至少一种额外的治疗药物。19.权利要求18的药物组合物，其中所述适于进行联合治疗的至少一种额外的治疗药物选自雌激素受体调节剂、细胞生长抑制剂/细胞毒性药物、抗增殖剂、细胞周期检测点抑制剂、血管生成抑制剂、单克隆抗体靶向治疗药物、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂和法尼基转移酶抑制剂。20.在需要治疗癌症的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物给予所述患者，其中所述癌症为成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道癌、肺癌、甲状腺癌、淋巴癌、前列腺癌、进行性肿瘤、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、进行性头颈癌、鳞状上皮细胞癌、转移性肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性乳癌、乳腺癌、进行性黑素瘤、胰腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、转移性前列腺癌、恶性胶质瘤、肾脏癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卡波西肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤或转移性结肠癌。21.权利要求20的方法，所述方法还包括给予适于进行联合治疗的至少一种额外的治疗药物。22.权利要求21的方法，其中所述适于进行联合治疗的至少一种额外的治疗药物选自雌激素受体调节剂、细胞生长抑制剂/细胞毒性药物、抗增殖剂、细胞周期检测点抑制剂、血管生成抑制剂、单克隆抗体靶向治疗药物、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂和法尼基转移酶抑制剂。23.抑制受试者中至少一种ATP利用酶的方法，所述方法包括给予所述受试者权利要求1的至少一种化合物。24.权利要求23的方法，其中所述至少一种ATP利用酶选自人蛋白激酶。25.权利要求24的方法，其中所述人蛋白激酶选自AKT1和PIM1激酶。26.权利要求24的方法，其中所述人蛋白激酶为AKT1激酶。27.一种包装的药物制剂，其包含权利要求17的药物组合物和使用所述组合物来治疗哺乳动物的说明书。28.权利要求27的包装的药物制剂，其中所述说明书是关于使用所述药物组合物来治疗患有对抑制至少一种ATP利用酶有响应的疾病的患者。29.权利要求1的至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。30.权利要求29的用途，其中所述癌症为成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、结肠直肠癌、结肠癌、消化道癌、肺癌、甲状腺癌、淋巴癌、前列腺癌、进行性肿瘤、毛细胞性白血病、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、进行性头颈癌、鳞状上皮细胞癌、转移性肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性乳癌、乳腺癌、进行性黑素瘤、胰腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、转移性前列腺癌、恶性胶质瘤、肾脏癌、淋巴瘤、顽固性转移性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、子宫颈癌、卡波西肉瘤、复发性退行性神经胶质瘤或转移性结肠癌。全文摘要本发明公开了显示出ATP利用酶抑制活性的2-酰氨基-4-异唑基噻唑化合物，使用显示出ATP利用酶抑制活性的化合物的方法，以及包含显示出ATP利用酶抑制活性的化合物的组合物。文档编号C07D471/04GK101522675SQ200780036752公开日2009年9月2日申请日期2007年8月9日优先权日2006年8月16日发明者小约翰·K·迪克森,卡尔·N·霍奇,珂陈申请人:健泰科生物技术公司