某些取代的醇的选择的立体异构体的合成的制作方法

专利名称：某些取代的醇的选择的立体异构体的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些取代的醇的选择的立体异构体的合成。具体而言，本 发明涉及某些取代的醇的两个可能的立体异构体之一的选择性合成。
背景技术：
身体与其环境的接触面很大，因而存在许多受环境中毒性病原体侵害 的潜在可能。眼部的外围组织是这接触面的组成部分，因此，眼睛和其周 围组织也易受到毒性微生物的伤害，其侵害和无控制的生长导致各种类型 的眼部感染，例如睑缘炎、结膜炎、角膜炎或沙眼，如果不加治疗，它们 会导致严重的视力损害。引起眼部感染的常见的微生物类型有病毒、细菌 和真菌。这些微生物可以直接侵害眼表面，或通过外伤或外科手术渗入眼 球，或由于全身性疾病而通过血流和淋巴系统传播到眼睛。这些微生物可 以侵袭眼部结构的任一部分，包括结膜、眼角膜、葡萄膜、玻璃体、视网 膜和视神经。眼部感染可引起眼内或眼周围的剧痛、肿胀和组织充血，以 及视力模糊和视力下降。
被外源病原体的侵袭开始后不久，身体的先天级联(innatecascade)被激 活。白细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和巨 噬细胞)被吸引到感染部位试图通过吞噬清除外源病原体。白细胞和一些被 感染的组织细胞被病原体激活以合成并释放出促炎细胞因子如IL-ip、IL-3、 IL-5、 IL-6、 IL-8、 TNF-a(肿瘤坏死因子-a)、 GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集 落刺激因子)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白)。随后这些释放出的细胞因子进 一步将更多的免疫细胞吸引至感染部位，放大免疫系统的响应以保护宿主 对抗外源病原体。例如IL-8和MCP-1分别是嗜中性粒细胞和单核细胞的有 效的化学引诱物和活化剂，而GM-CSF延长这些细胞的存活并增强它们对 其它促炎激动剂的响应。TNF-a可激活这两种类型的细胞并且可以刺激IL-8和MCP-1自它们的进一步释放。IL-1和TNF-a是T淋巴细胞和B淋 巴细胞的有效的化学引诱物，其被激活以产生对抗外来病原体的抗体。
虽然炎症反应对清除感染部位的病原体是必要的，但是持续的或过于 活跃的炎症反应可能对周围组织造成损害。例如，炎症引起感染部位的血 管扩张来增加流至该部位的血流量。因此，这些扩张的血管发生渗漏。持 续炎症后，渗漏的血管可在周围组织中导致严重的水肿，并损害周围组织 的正常功倉旨(参见例如V.W.M. van Hinsbergh， Arteriosclerosis, Thrombosis, andVascularBiology, Vol. 17， 1018 (1997))。另外，在受损部位持续大量存 在的巨噬细胞使得这些细胞持续产生毒素(如活性氧类)和基质降解酶(如基 质金属蛋白酶)，其不仅有害于病原体，也伤害宿主的组织。因此，应该控制 持续的或过于活跃3的炎症以限制对身体的非预期损伤并加速身体的p愈 过程。
糖皮质激素(在此也称为"皮质甾类")代表多种炎症病征(包括急性炎症) 的最有效的临床治疗之一。然而，甾类药物可能具有威胁患者全面健康的 副作用。
已知某些糖皮质激素较这类中的其他化合物具有更大的升高眼内压 ("IOP")的可能。例如，己知泼尼松龙(其是非常有效的眼用抗炎剂)较氟米 龙具有更大的升高IOP的趋势，氟米龙具有中等的眼睛抗炎活性。还已知， 与局部眼用糖皮质激素有关的IOP升高的风险随时间增加。换句话说，长 期(即长时间)使用这些药剂增加了 IOP显著升高的风险。与和物理创伤或 眼前部外表面感染相关的急性眼部感染(其需要大约几个星期的短期治疗 不同)，眼后部的感染和炎症可能需要长期的治疗，通常是几个月或更长。 这样长期使用糖皮质激素显著地增加了 IOP升高的风险。另外，还已知使 用糖皮质激素以剂量和时间依赖性的方式增加形成白内障的风险。 一旦产 生白内障，即使中断糖皮质激素治疗，白内障的形成也可能继续发展。
通过抑制肠内钙吸收并抑制骨形成，长期给药糖皮质激素还可能导致 药物诱导的骨质疏松。因为这些药物对于身体代谢过程的作用，长期给药 糖皮质激素的其他不良副作用包括高血压、高血糖症、高脂血症(甘油三酯 水平增加)和血胆固醇过多(胆固醇水平增加)。
因此，持续需要提供药学的化合物和组合物以治疗、控制、减少、改善或预防炎症或感染和它们的炎性后遗症，与用于治疗、减少或改善同样 的病征的包含至少现有技术的糖皮质激素的组合物相比，所述化合物和组 合物所产生的至少一种副作用的水平较低。已公开某些取代的醇具有与糖 皮质激素相似的抗炎性质，但所具有的一些副作用的水平较低(参见例如美
国专利6，897，224号和7,109,212号，以及美国专利申请公开2006/0116396)。
经常发现这些取代的醇的立体异构体之一比其它的异构体更有效。但是， 这些取代的醇的现有技术的合成方法(如这些专利和专利申请中所公开的) 通常产生外消旋混合物，这需要复杂的分离步骤并增加了生产成本。因此， 非常需要提供仅生成期望的取代的醇的选择的立体异构体的方法。
通常，本发明提供了选择性地制备具有式Ia或Ib的取代的醇的立体异
构体的方法
R1R2 F
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环 烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环 炔基和杂环炔基，以及未取代和取代的杂环基团；R'和W独立地选自氢、 未取代的CrC15 (可选地，Q-Ch)或Q-Cs或Q-C3)直链或支链烷基、取代 的C广ds (可选地，Crdo或CrC5或C广C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15
环烷基，以及取代的CrC15 (可选地，C3-C6或C3-Cs)环垸基；W选自氢、 未取代的C!-C,5 (可选地，d-Cu)或C,-C5或Q-C3)直链或支链烷基、取代
的CrC15 (可选地，Q-do或CrC5或C,-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15 (可选地，C3-C6或C3-Cs)环烷基和杂环烷基、取代的C3-Qs(可选地，C3-C6 或C3-C5)环垸基和杂环垸基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或
发明内容取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地为CVCs烷基(或可
选地，d-C3烷基)、羟基、卤素、氨基或氧代；E是羟基；且D是-NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-，其中R'包括未取 代或取代的CrCl5 (可选地，d-do或d-C5或CrC3)直链或支链烷基；并 且其中R"和W可共同形成未取代或取代的C3-d5环烷基。所述方法包括 使具有式IVa或IVb的化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
与具有下式的化合物反应Q-NH2(或Q-NHR')、 Q-C(O)OH、 Q-C(O)NH-R" (或Q-C(O)N(R')R")、或Q-SH，其中R"是氢或C广Cs垸基(优选CrC3烷 基)。
本发明的其他特征和益处将通过以下的详细说明和权利要求而变得明显。
具体实施例方式
糖皮质激素类("GCs")是用于治疗过敏性和慢性炎性疾病或由感染导 致的炎症的最有效的药物之一。然而，如上所述，使用GC长期治疗常常 伴随许多不良副作用如糖尿病、骨质疏松、高血压、青光眼或白内障。像 其他生理学现象一样，这些副作用是造成这些疾病的基因的异常表达的结 果。最近十年的研究己经提供了关于GC-介导的对GC-应答基因的表迗的 作用的分子基础的重要见解。通过结合细胞质的GC受体("GR")， GC发挥 出其大部分基因组效应。GC结合GR诱导GC-GR复合物易位至细胞核， 在此通过正(反式激活)或负(反式阻抑)的调节模式来调节基因的转录。越来越多的证据证明GC治疗的有益和不期望的作用两者均是这两种机制未分 化水平表达的结果；换句话讲，其在相似的有效性水平上进行。虽然仍不 能确定GC在慢性炎症疾病中作用的最关键性方面，但已经有证据证明有 可能GC对于细胞因子合成的抑制作用是特别重要的。通过反式阻抑机制， GC抑制几种与炎症疾病有关的细胞因子和将炎性细胞引至炎症部位的趋 化因子的转录，所述细胞因子包括IL-lp(白细胞介素-ip)、 IL-2、 IL-3、 IL-6、 IL-ll、 TNF-a(肿瘤坏死因子-a)、 GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)， 所述趋化因子包括IL-8、 RANTES、 MCP-l(单核细胞趋化蛋白-l)、 MCP-3、 MCP-4、 MIP-la(巨噬细胞-炎性蛋白-la)以及嗜酸性粒细胞趋化因子 (eotaxin)。 PJ. Barnes, C7/". <SW, Vol. 94， 557-572 (1998年)。在另一个方面， 存在有说服力的证据证明IkBcx激酶(其是对NF-kB促炎症反应转录因子具 有抑制效应的蛋白质)的合成通过GC而增加。这些促炎症反应转录因子调 节编码多种炎性蛋白如细胞因子、炎性酶、黏着分子和炎性受体的基因的 表达。S. Wissink等人，Mo/. ￡"ctocr/wo/" Vol.l2， No.3,354-363 (1998); PJ. Barnes和M. Karin, ￡"g/. / Med, Vol.336,1066-1077 (1997)。因此，针 对不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能产生了抑制炎症的有益作用。 在另一个方面，甾类化合物诱导的糖尿病和青光眼看来似乎是由GC对造 成这些疾病的基因的反式激活作用产生的。H. Schacke等人，P/wm^co/. 7T2er.， Vol. 96,23-43 (2002)。因此，当GC对某些基因的反式激活产生有益 作用时，相同GC对其他基因的反式激活可能产生不期望的副作用，其中 之一是青光眼。因此，GC不能被用于治疗或预防青光眼或其进展。因此， 非常期望提供对于GC-应答基因产生分化水平的反式激活和反式阻抑作用 的药物化合物和组合物，使得不会引起不期望的副作用或至少将其降至'最 低。
在某些方面，对于GC-应答基因产生分化水平的反式激活和反式阻抑 活性，使得不会引起不期望的副作用或至少将其降至最低的化合物可满足 一些尚未满足的此前一直依赖于糖皮质激素的治疗的需求。这样的化合物 在本文中被称作分离的糖皮质激素受体激动剂("DIGRA")，它能够结合至所 述糖皮质激素受体(其为多肽)，且一旦结合，就能够产生分化水平的基因表 达的反式阻抑和反式激活。在本文中，有时将结合至多肽的化合物称头配体。
如本文所使用，术语"烷基"或"烷基基团"指的是直链或支链的饱和脂
族烃一价基团，其可以是未取代或取代的。所述基团可被卤素原子(F、 Cl、 Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、 l-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、l,l-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被 縮写为"Alk"。
如本文所使用，术语"烯基"或"烯基基团"指的是含有至少一个碳碳双 键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙烯基、丙烯基、 正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基；癸 烯基寺。
如本文所使用，术语"炔基"或"炔基基团"指的是含有至少一个碳碳三 键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙炔基、丙炔基、 正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基 等。
如本文所使用，术语"亚烷基"或"亚烷基基团"指的是具有特定数目的 碳原子的直链或支链的饱和脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚甲基、 亚乙基、亚丙基、亚正丁基等，而且在此可以任选且等同地表示为-(烷基)-。
术语"亚烯基"或"亚烯基基团，，指的是具有特定碳原子数和至少一个碳 碳双键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙烯基、亚 丙烯基、亚正丁烯基等，而且在此可以任选且等同地表示为-(烯基)-。
术语"亚炔基"或"亚炔基基团"指的是含有至少一个碳碳三键的直链或 支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁 炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、正亚戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、 亚癸炔基等，而且在此可以任选且等同地表示为-(炔基)-。
如本文所使用，术语"芳基"或"芳基基团"指的是具有单环(例如苯基或 亚苯基)、多个稠环(例如萘基或蒽基)或多个桥环(例如联苯基)的5-16个
碳原子的芳族碳环的一价或二价基团。除非另外指出，所述芳环可以连接 在导致稳定结构的任何适合的碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定 结构的任何适合的碳原子上被取代。在某些实施方案中，芳基包含5-14个 碳原子。在某些其它实施方案中，芳基包含5-10个碳原子。芳基的非限制
23性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可以
縮写为"Ar"。
术语"杂芳基"或"杂芳基基团"指的是稳定的芳族5-至16-元单环或多 环的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元 单环或7-至10-元双环基团，其在环中具有独立地选自氮、氧和硫的l-4个 杂原子，其中任何硫杂原子可任选地被氧化且任何氮杂原子可任选地被氧 化或季铵化。除非另外指出，该杂芳环可以连接在导致稳定结构的任何适 合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合 的杂原子或碳原子上被取代。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、 吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二 唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二 氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋 喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋 喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶 基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二 氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂n引唑基、二氮杂U引唑 基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡锭基、噻唑并嘧 啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并 嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、色烷基、氮杂色垸基、喹嗪基、喹啉基、 二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌 啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹 喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、昨 唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。
术语"杂环"、"杂环基团"、"杂环基"、"杂环基基团"、"杂环的"或"杂 环的基团"指的是稳定的非芳族5-至16-元单环或多环的一价或二价环，其 可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环， 在至少一个环上具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫 杂原子可任选地被氧化且任何氮杂原子可任选地被氧化或季铵化。如本文 所使用，杂环基排除杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。除非另外指出，该杂环基环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如
果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。 杂环的非限制性实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌 啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四 氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。
术语"环垸基"或"环烷基基团"指的是稳定的脂族饱和3-至15-元单环或 多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包括一个或多个稠环 或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述环烷 基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，可以在导 致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性环烷基包括环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、 金刚垸基、四氢萘基(四氢萘)、l-萘烷基、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙 基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
术语"环烯基"或"环烯基基团"指的是稳定的脂族5-至15-元单环或多环 一价基团，具有至少一个碳碳双键且仅由碳原子和氢原子组成，其可以包 括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另 外指出，所述环烯基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果 被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的 环烯基包括环戊烯基、环己烯基、-环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸 烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。
术语"环炔基"或"环炔基基团"指的是稳定的脂族8-至15-元单环或多环 一价基团，具有至少一个碳碳三键并仅由碳原子和氢原子组成，其可以包 括一个或多个稠环或桥环，优选8-至10-元单环或12-至15-元双环。除非 另外指出，所述环炔基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如 果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性 的环炔基包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。
术语"碳环"或"碳环基团"指的是稳定的脂族3-至15-元单环或多环的仅 由碳原子和氢原子组成的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或 桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述碳环可 以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳
25定结构的任何适合的碳原子上被取代。该术语包括环烷基(包括螺环垸基)、 环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基等。
术语"杂环垸基"、"杂环烯基"和"杂环炔基"分别指的是在至少一个环上 具有至少一个杂原子的环烷基、环烯基和环炔基。
总之，本发明提供了选择性地制备具有式Ia或Ib的立体异构的化合物 的方法
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环 烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环 炔基和杂环炔基，以及未取代和取代的杂环基团；W和W独立地选自氢、 未取代的CrC15 (可选地，Crdo或CrC5或CrC3)直链或支链烷基、取代 的CrC15 (可选地，C广Cu)或C广Cs或Q-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15
环烷基，以及取代的CrC15 (可选地，C3-C6或C3-Cs)环烷基；W选自氢、 未取代的Crds (可选地，C,-do或CrC5或d-C3)直链或支链烷基、取代
的C,-C15 (可选地，d-do或CrC5或CrC3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15
(可选地，C3-C6或CrC5)环烷基和杂环烷基、取代的C3-d5(可选地，C3-C6
或C3-C5)环垸基和杂环垸基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或 取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地是CrC5烷基(或可 选地，Q-C3烷基)、羟基、卤素、氨基或氧代；E是羟基；且D是-NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-，其中R'包括未取
代或取代的CrC15 (可选地，Q-Cu)或d-C5或d-C3)直链或支链烷基；并 且其中W和W可共同形成未取代或取代的C3-ds环垸基。所述方法包括
使式IVa或IVb的化合物<formula>formula see original document page 27</formula>(IVa)
<formula>formula see original document page 27</formula>(IVb)
与具有下式的化合物反应Q-NH2(或Q-NHR')、 Q-C(O)OH、 Q-C(O)NH-R" (或Q-C(O)N(R')R")、或Q-SH，其中R"是氢或C,-C5烷基(优选C广CV烷基)。 在一个实施方案中，B是亚甲基。
在另一个实施方案中，A和Q独立地选自芳基和杂芳基，其被至少一 个卤素原子、氰基、羟基或d-Cn)垸氧基(可选地，d-C5垸氧基或d-C3烷 氧基)取代；R1、 W和RS独立地选自未取代和取代的CrC5垸基(优选d-C3 垸基)；B是亚甲基；D是-NH-或-NR'-基团，其中R'是CrCs烷基(优选d-C3 垸基)；且E是羟基。
在又一个实施方案中，A包括被卤素原子取代的二氢苯并呋喃基；Q 包括被d-d。烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R1和ie独立地选自未取代和
取代的C,-C5垸基(优选C,-C3烷基)；B是亚甲基；D是-NH-基团；E是羟 基；且RS包括完全卤代的C,-Cu)垸基(优选完全卤代的CrC5垸基；更优选 完全卤代的CVC3烷基)。
在又一个实施方案中，A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包 括被甲基取代的喹啉基或异喹啉基；W和W独立地选自未取代和取代的 CrCs烷基；B是亚甲基；D是-NH-基团；E是羟基；且113包括三氟甲基。
具有式Ia或Ib的化合物是有用的分离的糖皮质激素受体激动剂 ("DIGRA，，)。
在又一个方面，本发明提供了制备具有式IIa、 IIb、 IIc或IId的立体异 构的DIGRA化合物的方法。其中W和RS独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、d-do(可选地，d-C5或 d-C。烷氧基、未取代的d-Cm(可选地，CrCs或d-C3)直链或支链垸基、 取代的Crdo(可选地，d-Cs或CrC3)直链或支链垸基、未取代的C3-C1()(W选地，C3-C6或C3-C5)环垸基和取代的C3-do(可选地，C3-C6或C3-Cs)环烷基。
在又一个方面，本发明提供了制备具有式nia、 mb、 mc或nid的立
体异构的DIGRA化合物的方法。在又一个方面，本发明提供了具有式Ia、 Ib、 IIa、 IIb、 IIIa或IIIb的 立体异构的化合物及它们的制备方法，由此可制备所述立体异构的化合物 的前药、药学可接受的盐或药学可接受的酯。
可根据本发明方法制备的具有式Ia或Ib的化合物的非限制性实例包括 5-[4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊 基氨基]-1-甲基异喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹诺-l(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氢苯 并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、 5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异 喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨 基]喹啉、5-[4-(2,3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基 氨基]喹啉J[lH]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯 并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基异喹诺-l-[2H]-酮
及它们的对映异构体。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的 DIGRA化合物的方法，其中
(a) A是任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代 基独立地选自d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CKV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧 基、芳氧基、酰基、d-CV烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CVCs垸基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、d-CV烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5垸基氨基磺酰基、CrC5 二垸基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被d-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CVC5烷硫基；
(b) R1和112各自独立地为氢或d-(V烷基；
(c) RS是三氟甲基；
(d) B是亚甲基或取代的亚甲基，其中B的取代基独立地为d-C3垸基、 羟基、卤素、氨基或氧代；
(e) D是國NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、画C(O)N(R')誦、-C(O)画或 -S-， R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地，Crdo或d-C5或d-C3)直链 或支链垸基；
(f) E是羟基；且
(g) Q是任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各 个取代基独立地为Q-Cs垸基、C2-C5烯基、QrC5炔基、C3-Qj环垸基、杂 环基、芳基、杂芳基、CrC5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、 酰基、CrC5烷氧基羰基、CrC5垸酰基氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、CVCs垸酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5垸基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二垸基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或
其中氮原子任选地独立地被cn:5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮 原子任选地独立地被d-c5垸基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚
砜或砜的CrCV烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代 基取代，所述取代基选自d-C3垸基、d-(V烷氧基、卤素、羟基、氧代、 氰基、氨基和三氟甲基。
在某些实施方案中，D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的 Crds(可选地，CVd。，或CrCs，或CrC3)直链或支链烷基。
这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；l，l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯射3,2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲 基)戊-2-醇；1，1,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(((lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基 氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1,1-三氟4-甲基-4-苯基-2-(((lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(4-氟 一2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊 曙2-醇和1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((3-甲基-lH-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨萄甲基)戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的 DIGRA化合物的方法，其中
(a) a是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，其独
立地选自d-Cs烷基、QrC5烯基、C2-Cs炔基、Ci-C3烷酰基、(:3-<:8环垸基、
杂环基、芳基、杂芳基、d-Cs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧 基、酰基、d-Cs烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、Q-Q 二烷基氨基羰 基氧基、d-C5垸酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺酰基氨基、 氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立 地被CVC5浣基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立 地被CVC5垸基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Ci-C5 烷硫基；
(b) R1和R2各自独立地为氢或d-Cs垸基，或者R1和R2与它们共同连 接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；、
(c) B是亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基为 C,-(V烷基(或可选地，d-C3烷基)、羟基、氨基或氧代；
(d) RS是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、 杂芳基、碳环-d-Cs烷基、芳基-Q-Q烷基、芳基-d-Q卤代烷基、杂环基 -C广CV烷基、杂芳基-d-Q烷基、碳环-C2-Q烯基、芳基-QrC8烯基、杂环
基-C2-Q烯基或杂芳基-C2-C8烯基；
(e) D是-NH-、 -NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S曙， 其中R'包括未取代或取代的d-C15 (可选地，d-d。，或d-Cs，或d-C3) 直链或支链垸基；
(f) E是羟基；且
(g) Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。这些化合物的非限制性实例包括6-[2-节基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟 基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪)；7-[2-节基-4曙(5曙 氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l，2]噁 嗪)；6-[2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯萄-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲 基國l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪)；6-[2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)画2-羟基-4-甲基戊基氨蜀-(4-甲基-l-氧代-lH-苯射d][l,2]噁嗪)；5-苄基-5-甲基 -3-羟基-3-三氟甲基-己酸-(4-甲基-1-氧代-111-苯并[(1][1,2]噁嗪-6-基)酰胺； 和5-(2-甲氧基苯基)-3-环己基甲基-3-羟基-5-甲基己酸-(4-甲基-1-氧代:111-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的 DIGRA化合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述 取代基独立地选自CKV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、CrQ烷酰基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CrCs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV块氧 基、芳氧基、酰基、CrC5垸氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、
三'院基氣基幾基、氣基幾基氧基、crc5院基氣基豫基氧基、crc5 二院基
氨基羰基氧基、CVC5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CrCs烷基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、d-C5 二烷基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 选地独立地被CrC5垸基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜 的CKV烷硫基；
(b) R1和R2各自独立地为氢或Q-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连
接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c) ie是CrCu)垸基或取代的CrCK)垸基(在某些实施方案中，R3是部 分或完全卤代的CrCu)烷基，而在某些其它实施方案中，W是三氟甲基)；
(d) B是亚甲基或取代的亚甲基，其中B的取代基独立地为d-(V烷基、 羟基、卤素、氨基或氧代；
(e) D是-NH-、 -NR'誦、-OC(O)-、國C(O)NH國、-C(O)N(R')-、 -C(O)画或-S-， 其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地，d-Cu)，或C广Cs，或d-C3)
33直链或支链烷基；
(f) E是羟基；且
(g) Q是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述 取代基独立地选自C!-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、d-C3烷酰基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CrCs垸氧基、CrC5烯氧基、<^2-(:5炔氧 基、芳氧基、酰基、CVC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烧基氣基幾基、氣基幾基氧基、crc5院基氛基^基氧基、crc5 二院基
氨基羰基氧基、CrC5垸酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CKV烷基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5垸基氯基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 选地独立地被CrC5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜 的CrCV烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代， 所述取代基选自(VCV烷基、d-C3烷氧基、酰基、d-C3硅烷基氧基、CrC5 垸氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮 原子任选地独立地被CrC5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮 原子任选地独立地被CrC5烷基取代的脲基和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-(3，5-二氟苄基氨基)-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-l,l,l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊垸；2-(3，5-二甲基苄基氨基)-l，l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-溴苄基氨基)-l， 1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二氯苄基氨基)-l，l，l-三氟-4-(5-氟 -2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-l，l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基氨基M-甲基戊-2-醇；2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基 苄基氨基H，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二溴苄 基氨基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)斗甲基戊-2-醇；1,1 ， 1 -三氟 隱4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a) a是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或c5-c15 环垸基，所述取代基独立地选自CrCV烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、CrC3
垸酰基、C3-Cs环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、C,-C5垸氧基、C2-Cs烯氧 基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、 烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、 CrC5二垸基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5 垸基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基 磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中 氮原子任选地独立地被CrC5垸基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一 氮原子任选地独立地被CVC5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的CrCs烷硫基；
(b) W和le各自独立地为氢、d-Cs垸基、Cs-d5芳烷基，或者W和
W与它们共同连接的碳原子一起形成C3-Q螺环烷基环； (C)RS是三氟甲基；
(d) B是亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立 地为d-CV烷基(或可选地，d-C3烷基)、羟基、氨基、卣素或氧代；
(e) D是-NH國、-NR'-、 -OC(O)-、國C(O)NH國、-C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-， 其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地，Q-do,或d-C5，或"C广C3) 直链或支链烷基；
(f) E是羟基；且
(g) Q包括各自任选地独立地被l-3个取代基取代的喹啉、异喹啉、吡 咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、lH-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1,4-二氮杂环庚垸、 2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][l，4]二氮杂萆、二氢喹啉、 四氢喹啉、5,6,7,8-四氢-lH-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢 -lH-异吲哚、2，3-二氢-lH-吲哚、色烷、1，2，3，4-四氢喹喔啉、1，2-二氢U引唑 -3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪、4H-苯并[1,4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1,4] 噻嗪、1，2-二氢苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪-4-酮、3H-喹 唑啉-4-酮、3,4-二氢-lH-喹喔啉-2-酮、lH-喹啉-4-酮(lH-quinnolin-4-one)、
351H-喹唑啉-4-酮、1H-[l，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-lH-[l，-5]萘啶-4-酮、2,3-二氢-lH-[l，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][l，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c] 吡啶-l,3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][l，4]二氮杂萆酮 基，其中Q的各个取代基独立地为(VC5垸基、C2-Cs烯基、CrC5炔基、 C3-Cs环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、d-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、CrC5 炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5垸氧基羰基、CrCs烷酰基氧基、氨基羰基、 烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrCV烷基氨基羰基氧基、 CrC5 二垸基氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5 垸基磺酰基氨基、d-C5垸基氨基磺酰基、CrC5二垸基氨基磺酰基、卤素、 羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、 其中氮原子任选地独立地被CrC5垸基单取代或二取代的氨基、其中任一氮 原子任选地独立地被d-C5垸基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的CVQ垸硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取 代基取代，所述取代基选自Q-C3垸基、CrCV烷氧基、d-C3垸氧基羰基、 酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮 原子任选地独立地被CrC5垸基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被d-CV烷基取代的脲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-((2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基氨基)甲 基)-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-5-甲基哌啶-4-酮； 6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-甲基 -1 H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基廣基]-(lH-喹啉-4-酮);5-[(4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(lH-喹啉-3-酮)；6-[(4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；5-[(4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-3-酮)；7-[(4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)； 6-[(4_(5_氯-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基4-甲基-2-三 氟甲基戊基)氨基]-(lH-[l，5]萘啶-4-酮)；l-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基 -2，4-二甲基戊基)氨基]-(3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(2-甲氧基 國5國噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2誦三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4國酮)；6國[(4國(6-溴苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(3-甲基-lH-喹啉-4-酮);6-[(2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟 甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-{(4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基苯 萄-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基HlH-喹啉-4-酮)；2-[(2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基HlH-喹啉-4-酮)； 6-{(4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基)氨基卜(lH-喹啉-4-酮)；2-[(2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟 甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯 基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-呋喃-3-基-2-甲 氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基 _4-(4_甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)； 6-[(4-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹 啉-4-酮)；5-[(3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色烷-4-基甲基)-2-羟丙基)氨基]-(m-喹啉-3-酮)；5-[(4-{3-[1-(节氧基亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基)氨基]-(lH-喹啉-3-酮);6-[(4-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)J-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基)氨基]-(111-喹啉-4-酮)；7-[(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基) 乙基]苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-羟 基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基 -4-{3-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(111-喹啉 曙4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基) 氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3,5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环國2國 基)苯基]-2-三氟甲基戊基〉氨基]-(lH-喹啉-4-酮)；7-[(4-(2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(111-[1,5]萘啶-4-酮)； 6-[(4-(3-[l,3]二噁烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基HlH-喹啉-4-酮)；6-[{4-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基}氨基]=(旧=喹啉=4-酮)；1=[(4-(2,3=二氢苯并呋喃-7=基)4羟基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基)氨萄-(3,5-二甲基-111-吡啶-4-酮)；l-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯 萄-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(2-羟基甲基-3，5-二甲基-lH-吡啶 -4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-羟 基甲基-lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨 基]-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯萄-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-6-甲基-(lH-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基 -2-三氟甲基戊基)氨基]-(11€-喹啉-4-酮)；和7-[(2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶画5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)。
在又一个实施方案中，所述DIGRA化合物具有式Ia或Ib,其中A、 R1、 R2、 B、 D、 E和Q具有刚在上文公开的含义，且RS是氢、CrQ烷基、 C2-Cs烯基、C2-Q炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-Q-C8烷基、 羧基、垸氧基羰基、芳基-d-C8垸基、芳基-CrCs卤代烷基、杂环基-d-Cs 烷基、杂芳基-CrCs烷基、碳环-C2-Cs烯基、芳基-C2-Cs烯基、杂环基-CVC8 烯基或杂芳基-C2-Cs烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中
R"的各个取代基独立地为d-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-Cs环烷
基、苯基、d-C5垸氧基、苯氧基、d-C5垸酰基、芳酰基、CKV烷氧基羰 基、CrCs烷酰基氧基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-Cs二 垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、d-C5 二烷基氨基羰 基、d-C5垸酰基氨基、CrC5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、d-C5 烷基氨基磺酰基、Q-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧
代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被d-C5垸基单取代或二取
代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被CrC5烷基取代的脲基、或其中 硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的d-(V烷硫基，其中RS不能为三氟甲基。 在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或C5-C15 环垸基，所述取代基独立地选自C「C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、CrC3 烷酰基、C3-Cs环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、Q-C5垸氧基、CVC5烯氧 基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、 烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、 CrC5二垸基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5 垸基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CrC5垸基氨基磺酰基、Q-Q 二烷基氨基 磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中 氮原子任选地独立地被Q-CV烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一
氮原子任选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的C,-C5烷硫基；
(b) R1和R2各自独立地为氢或CrC5烷基，或者R1和R2与它们共同连
接的碳原子一起形成(VC8螺环垸基环； (C)I^是三氟甲基；
(d) B是亚甲基；
(e) D是-NH-、誦NR'-、 -OC(O)國、-C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-， 其中R'包括未取代或取代的(可选地，CrC1()，或CrC5，或d-C3) 直链或支链垸基； -
(f) E是羟基；且
(g) Q包括具有下式的任选取代的苯基
<formula>formula see original document page 39</formula>
其中X卜X2、 X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟 甲氧基、C,-Cs烷基、(VC5烯基、CrC5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子 任选地被氧化成亚砜或砜的CrC5烷硫基、CrC5垸酰基、d-Cs烷氧基羰基、 d-Q酰氧基、CrCV烷酰基氨基、d-C5氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中 氮原子可独立地被Q-CV烷基单取代或二取代的氨基，其中所述芳基任选地被一个或多个羟基或Q-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可独
立地被d-C5烷基取代；或者Q是环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫 的杂原子的芳族5-至7-元单环，其任选地独立地被1-3个取代基取代，所 述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C广Cs烷基、C2-C5 烯基、C2-C5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的 CrCs垸硫基、Q-Cs垸酰基、d-C5垸氧基羰基、(VCs酰氧基、d-Cs烷酰 基氨基、CVCs氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或d-C5烷 氧基取代的芳基和其中氮原子可独立地被CrC5垸基单取代或二取代的氨 基，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被Q-C5垸基取代。
这些化合物的非限制性实例包括l-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基-戊基氨基]-(3,5-二氯苯)；l-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基-戊基氨基]-(3-氯苯)；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟 甲基-己酸-(2-氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟 甲基-己酸-(2，6-二氯吡啶-4-萄酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基誦3-三氟甲基-己酸-(2，3-二氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-己酸-(3，5-二甲基苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基 -3-三氟甲基-己酸-(3,5-双三氟甲基苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基 -5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，5-二氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基 -5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3-溴苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲 基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二氟苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯萄-3-羟基-5-甲 基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二溴苯基)-酰胺。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述 取代基独立地选自C,-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3垸酰基、C3-C8 环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、d-Cs烷氧基、CrC5烯氧基、CVCV炔氧 基、芳氧基、酰基、Q-Q烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、CrCV烷酰基氨基、Cr(V烷氧基羰基氨基、d-CV烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、crc5垸基氨基磺酰基、crc5 二垸基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被CrC5垸基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被CrCV烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜 d-Cs垸硫基；
(b) R1和W各自独立地为氢或CrQ垸基；
(c) RS是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的Cr(V烷基、C2-C8 烯基、C2-CV炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-CrCs烷基、芳基 -C广C8烷基、芳基-CrCs卤代烷基、杂环基-d-Cs烷基、杂芳基-d-Q垸基、 碳环-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、杂环基-QrC8烯基或杂芳基-C2-C8烯基， 其中RS的各个取代基独立地为CrC5烷基、CVC5烯基、CVC5炔基、C3-C8 环烷基、苯基、CrCV烷氧基、苯氧基、d-Cs垸酰基、芳酰基、CrCs垸氧 基羰基、CVC5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、Q-C5 二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、CrC5 二烷基氨基 羰基、d-C5垸酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺酰基氨基、 C,-Q烷基氨基磺酰基、d-C5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰 基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被CKV烷基单取代 或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被CrCV烷基取代的脲基， 或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的d-C5垸硫基，其中W不能为三 氟甲基；
(d) B是亚甲基或取代的亚甲基，其中B的一或两个取代基独立地为 CrQ垸基(或可选地，C-C3垸基)、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e) D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地， d-do，或Q-C5，或d-C3)直链或支链烷基；
①E是羟基；且
(g) Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂B引哚基，其中Q的
各个取代基独立地为C,-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Q环垸基、 杂环基、芳基、杂芳基、Q-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧
基、酰基、CVCs烷氧基羰基、d-Cs烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰 基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、Q-Cs 二
41垸酰基氨基、CrC5垸氧基羰基氨基、CrCV烷基 磺酰基氨基、氨基磺酰基、CrC5垸基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰 基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝 基、其中氮原子任选地独立地被CVC5烷基单取代或二取代的氨基、其中任 一氮原子任选地独立地被d-CV烷基取代的脲基，或其中硫原子任选地被氧 化成亚砜或砜的CrCV烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3 个取代基取代，所述取代基选自CrCV烷基、Q-CV烷氧基、卣素、羟基、 氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基-1-基)-4—甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基〗戊-2-醇；[l,l,l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-2-基甲基)氨基]戊 -2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[3,2-(:]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1,1 ， 1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-( 1 H-吡咯 并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)氨基〗戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基 -2-(1&吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟苯 基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[4-(2，3-二氢苯 并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊 -2-醇；[4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡 啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(lH-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1,1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基 -2-(111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲 氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基戊-2-醇；[l，l,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1&吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1,1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基廣基]戊-2-醇； [1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基) 氨基]戊-2-醇；[1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和[l,l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋 喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的环烷基、芳基或杂芳 基，所述取代基独立地选自CKV烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、Q-C3烷 酰基、C3-Q环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(V(V烷氧基、C2-Cs烯氧基、 C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5垸基氨基羰基氧基、 CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-CV烷氧基羰基氨基、d-C5 烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基 磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中
氮原子任选地独立地被C,-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一 氮原子任选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的CKV烷硫基；
(b) R1和R2各自独立地为氢或d-CV烷基，或者R1和R2与它们共同连 接的碳原子一起形成C3-Cs螺环垸基环；
(c) W是三氟甲基；
(d) B是亚甲基或具有一个或两个独立地选自d-C3垸基、羟基、卤素、 氨基或氧代的取代基的取代的亚甲基；
(e) D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地， C广Ch)，或d-Cs，或d-C3)直链或支链垸基；
(f) E是羟基；且 、
(g) Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独 立地选自CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-(V块基、CKV烷酰基、CrCs环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、CrCV烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV决氧基、芳氧 基、酰基、d-Cs烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二垸基氨基羰 基氧基、CrC5垸酰基氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺酰基氨基、 氨基磺酰基、C,-Cs烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立 地被CVC5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立 地被CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrC5 垸硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
43代基选自d-CV烷基、d-C3垸氧基、酰基、d-C3硅烷基氧基、CrCs烷氧 基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子
任选地独立地被d-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子
任选地独立地被CrC5烷基取代的脲基，或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括4-环己基-l，l,l-三氟-4-甲基-2-[(2-甲 基-喹啉-4-基)氨基]戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯-1-基)-4-甲基 -2-[(3-甲基-111-吡咯并[3，2《]吡啶-2-基甲基)氨萄戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基] 戊-2-醇；1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯-l-基)-4-甲基-2-[(3-甲基-lH-吡咯并 [2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；t[(4,6-二甲基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2誦 基甲基)氨基]-1 ， 1,1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇;2-[(5，7-二甲 基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 萄-4-甲基戊-2-醇；1 ， 1 ， 1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)斗甲基^[(^甲基"H-吡咯并p,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨 基]戊-2-醇；U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[2,3-d]哒嗪 -2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(511-吡咯并[3,2-c]哒嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-2-[(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-基甲基)氨基] 戊-2-醇；2-[(4，6-二甲基-H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-l,l,l-三氟 誦4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(4，6-二甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-l,l,l-三氟-4-甲基 戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(3-甲基-旧-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯 基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]-哒嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基) 氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡 咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；l,l，l-三 氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)氨基]戊-2-醇；2-[(5,7-二氯-11€-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氣_4-(5-氟-2-甲氧基苯基)斗甲基戊-2-醇；1 ， 1,1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； 1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲 基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基 苯基)-2-[(5-异丙氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基廣基]-4-甲基戊-2-醇； U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基) 氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,U-三氟-2-[(5-甲氧 基國lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5國氟 -2-甲基苯基)-2-[(7-氟-111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-l-三氟斗甲基-2-[(5-三氟甲基-lH-吡咯 并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲 基-2-[(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯 -2，3誦二氢苯并呋喃-7画基)画1,1,1-三氟-2-[(5-异丙氧基-111-吡咯并[2,3《]吡啶 -2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟 -2-[(7-氟-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(5-二甲基氨基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨 基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-哌啶-l-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5國氯 -2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-吗啉-4-基-111-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基甲 基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基 -2-[(5-哌啶-1-基-111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨 基]-l,l，l-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[(5-苄氧基-lH-吡咯射2,3-c]吡啶-2-基甲基) 氨基]-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(5-节氧基-lH-吡咯 并[2,3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1國三氟-4-甲基戊-2-醇；1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-氯-lH-吡咯并[2,3-c-]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-(甲基氨基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(6-氨基-111-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-2-[(5-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊 -2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-[(5-甲基氨基 -111-吡咯并[2，3-(0吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇、4-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； U，l-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(lH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)氨蜀戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-($-氟 -2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[2，3七]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并 [2,3-c]吡啶-l-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(苯并[1)]噻吩-2-基甲基)氨基]-1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-2-[(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(吲唑-1-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(1& 吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,U-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇； 4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡 啶-2-基甲基)氨萄戊-2-醇；2-[(3-二甲基氨基甲基-111-吡咯并[3，2-(:]吡啶-2-基甲基)氨基]-U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；l,l，l-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l,l-三氟-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b〗吡 啶-1 -基甲基)氨基]戊-2-醇；1 ， 1 ， 1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻
46吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7-基)-1，1,1-三氟-4-甲基-2-[(噻吩并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b]吡啶-l-基甲基)氨基]戊 -2-醇；1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲 基)氨萄戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨 基〗-1 H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-1 H-喷哚-6-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-羟基苯 基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-111-吲哚-6-羧酸酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-6-羧酸酰胺； 1,1,l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-4-甲基-lH-吲哚-2-基甲基)氨 基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸甲基酰胺； 2-[4-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨 基]-lH-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸酰胺；2-[4-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-lH-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺； 2-[4-(5-溴-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨 基]-lH-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺；2:[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟 基斗甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-5-甲基-l，5-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮； 4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-2-[(6-甲氧基-5，6-二氢-lH-吡咯 并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1,7-二氢吡咯并[3,2《]吡啶-4,6-二酮；和6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-3-甲基-l,7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自d-C5垸基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、C3-C8
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CrC5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV块氧 基、芳氧基、酰基、CrCs烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-C5 二烷基
氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、CrCs烷基氣基磺酰基、CrC5 二垸基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 选地独立地被d-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜 的C1-C5烷硫基；
(b) R1和R2各自独立地为氢或CrC5烷基；
(c) 113是氢、CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、碳环、杂环基、芳 基、杂芳基、碳环-CVC8垸基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Q烷基、芳基 《1-(:8卤代垸基、杂环基-CrQ烷基、杂芳基-d-C8垸基、碳环-C2-Q烯基、
芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立
地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地为Q-C5烷基、C2-C5 烯基、C2-CV炔基、C3-Q环垸基、苯基、d-Cs烷氧基、苯氧基、d-Cs烷 酰基、芳酰基、d-Cs烷氧基羰基、CrQ垸酰基氧基、氨基羰基氧基、d-C5 烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨 基羰基、Q-C5二垸基氨基羰基、d-CV烷酰基氨基、CrCV烷氧基羰基氨基、 CrQ垸基磺酰基氨基、Q-Cs烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独 立地被Q-C5垸基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被 CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrCs烷硫 基，其中113不能为三氟甲基；
(d) B是亚甲基或具有一个或两个独立地选自Cr(V烷基、羟基、卣素、 氨基或氧代的取代基的取代的亚甲基；
(e) D是-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地， Crd。或d-Cs或d-C3)直链或支链烷基；
(f) E是羟基；且(g) Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独 立地选自CrCs烷基、C2-(V烯基、C2-CV炔基、d-C3烷酰基、C3-Q环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、Q-Cs烷氧基、C2-Q烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧 基、酰基、Cr(V烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基氨基羰 基氧基、CrCs烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5垸基磺酰基氨基、 氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、d-Cs 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立 地被CrC5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立 地被d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrC5 烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取 代基选自C,-C3烷基、d-C3垸氧基、酰基、d-C3硅烷基氧基、d-Cs垸氧 基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子 任选地独立地被Q-C5垸基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子 任选地独立地被d-C5垸基取代的脲基，或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基-l-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基廣基]戊-2-醇；2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯 基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯 并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基小[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊國2誦 醇；2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)氨 基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-l-[(lH-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-l-[(lH画 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基嵐基]戊-2-醇； 2誦环丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-[(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨 基]戊-2-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苹基)-4-甲基-2-苯基-l-[(lH-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基
49-2-[(1&吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-(l-氟环丙基)-4-(5-氟 -2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1&吡咯并[2，3《]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-(1-氟环丙基)斗(4-氟苯基)-4-甲基-(l-喹啉-4-基氨基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢 苯并呋喃-7-基)-l,l-二氟-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)氨基〗 戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l-二氟-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b] 吡啶-l-基甲基虔基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基-l-[(5-苯基 -1&吡咯并[2，3《]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l-二氟-4-甲基-2-[(6-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2,4-二甲基-l-[(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-c〗 吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和2-(5-溴-lH-吲哚 -2-基甲基)氨基-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊 -2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述 取代基独立地选自CrCV烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、Ct-C3烷酰基、C3-C8 环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、CrCs垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧 基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基 氨基羰基氧基、C,-C5垸酰基氨基、C!-C5烷氧基羰基氨基、Cr(V烷基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二垸基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被d-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任
选地独立地被CKV烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜 的C,-Q烷硫基；
(b) R1和W各自独立地为CrCs垸基,其中一个或两者都独立地被羟基、 CVCs垸氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的d-CV烷硫基、其中
氮原子任选地独立地被d-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基取代；
(c) 113是氢、d-CV烷基(优选d-C5烷基，更优选d-C3垸基)、C2-C8烯基(优选CrC5烯基，更优选d-C3烯基)、CVC8炔基(优选CrC5炔基，更 优选CrC3炔基)、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-d-C8烷基、羧基、 烷氧基羰基、芳基-Q-Q烷基、芳基-d-Cs卤代烷基、杂环基-d-Q烷基、
杂芳基-Q-C8烷基、碳环-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、杂环基-C2-C8烯基
或杂芳基-C2-Q烯基，各自任选地独立地被l-3个取代基取代，其中W的 各个取代基独立地为CrCV烷基、QrC5烯基、(22-(:5炔基、Q-C8环垸基、 苯基、Q-C5垸氧基、苯氧基、d-C5垸酰基、芳酰基、d-C5烷氧基羰基、 CVC5垸酰基氧基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-Q二烷基 氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、CrC5 二烷基氨基羰基、 CrC5垸酰基氨基、CrC5烷氧基羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、CrC5 垸基氨基磺酰基、CrC5二垸基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧 代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被Q-C5垸基单取代或二取 代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫 原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrCs烷硫基；
(d) B是亚甲基；
(e) D是-NH-基；
(f) E是羟基；且
(g) Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独
立地选自CrCs烷基、CrC5烯基、(:2-(:5炔基、d-C3垸酰基s (:3-(:8环垸基、
杂环基、芳基、杂芳基、C,-C5垸氧基、CVC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧
基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、氨基羰基氧基、CVC5烷基氨基羰基氧基、d-Q 二垸基氨基羰 基氧基、CrCs烷酰基氨基、CrC5烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺酰基氨基、 氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、卣素、羟 基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立 地被Q-Cs烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立 地被Ci-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrC5 垸硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取 代基选自CrC3烷基、CrCV烷氧基、酰基、d-C3硅垸基氧基、Q-C5烷氧 基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被d-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子
任选地独立地被CrC5垸基取代的脲基，或三氟甲基。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环 基或C3-C8环烷基，所述取代基独立地选自d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-C5 炔基、CrC3烷酰基、C3-Q环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、CrCs垸氧基、 CrCs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、d-CV烷氧基羰基、芳酰基、 氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨 基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5烷氧基 羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CrC5垸基氨基磺酰基、 C广C5二垸基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、其中氮原子任选地独立地被Q-C5垸基或芳基单取代或二取代的 氨基、其中任一氮原子任选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子
任选地被氧化成亚砜或砜的d-(V烷硫基；
(b) R1和R2各自独立地为氢或CrC5烷基；
(C)W是三氟甲基；
(d) B是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的d-C5亚烷基、C2-C5 亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为d-C3烷基、羟基、 卤素、氨基或氧代；
(e) D是-NH國、-NR'-、 -OC(O)-、 -C(O)NH-、 -C(O)N(R')-、 -C(O)-或-S-， 其中R'包括未取代或取代的CrC15 (可选地，d-do，或Q-C5，或d-C3) 直链或支链烷基；
(f) E是羟基；且
(g) Q包括任选被1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独
立地为d-(V烷基、C2-CV烯基、C2-Cs炔基、C3-C8环垸基、杂环基、芳基、
杂芳基、C,-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、QrC5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5 垸氧基羰基、CVC5烷酰基氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰
基、氨基羰基氧基、C,-C5垸基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、
Q-C5垸酰基氨基、Q-C5烷氧基羰基氨基、CpCs烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、crc5垸基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧
基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选
地独立地被crc5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立
地被CVQ烷基取代的脲基，或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
CrCs烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所 述取代基选自CrCV烷基、d-(V烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基 和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(111-吲哚-2-基甲基氨基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-2-[(lH-吲哚-2-基-甲基)氨萄-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并 呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；l，l，l-三 氟-4-(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊 -2-醇；1，1,1-三氟-2-[(111-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯 并呋喃-7-基)戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,1,1-三氟-2-[(111-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基 -2-[(5-三氟甲基-1&吲哚-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和1，1，l-三氟-2-[(lH-吲哚 -2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。
在又--个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化 合物的方法，其中
(a) A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述 取代基独立地选自CrCs烷基、CrC5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CrCs烷氧基、CrC5烯氧基、C2-CV炔氧 基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、d-C5 二烷基 氨基羰基氧基、CVC5烷酰基氨基、CrCV烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰 基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任 选地独立地被CrC5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任 选地独立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Q-C5垸硫基；(b) R1和R2各自独立地为氢或d-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连 接的碳原子一起形成CVC8螺环烷基环；(c) RS是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、 杂芳基、碳环-CrCs烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Cs烷基、芳基-d-Cs 卤代烷基、杂环基-CVC8烷基、杂芳基-d-Cs烷基、碳环-C2-Cs烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-Q烯基，其中W的各个取代基独立地为CrCs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Cs环垸基、苯基、d-C5 垸氧基、苯氧基、CrCs垸酰基、芳酰基、C,-Cs垸氧基羰基、Ci-C5烷酰基 氧基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5 二垸基氨基羰基氧 基、氨基羰基、CVC5烷基氨基羰基、CrC5 二烷基氨基羰基、d-Cs烷酰基 氨基、CrC5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺酰基氨基、d-C5烷基氨基磺酰 基、CrC5二垸基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、 硝基、其中氮原子任选地独立地被Q-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧 化成亚砜或砜的d-Cs烷硫基；(d) B是亚甲基或具有一个或两个选自d-C3垸基、羟基、卤素、氨基 或氧代的取代基的取代的亚甲基；(e) D是-C(O)NH-或-C(O)N(R')-，其中R'包括未取代或取代的Q-Qs (可 选地，Crdo，或d-Cs，或d-C3)直链或支链烷基；(f) E是羟基；且(g) Q包括以下基团这些化合物的非限制性实例包括3-苄基-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3,5-二苯基己酸-(l-氧 代-l，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3-苯乙基-5-苯基己酸-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-(3-甲氧基节基)-5-甲基-5-苯 基己酸-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-(4-甲氧基节基)-5-54甲基-5-苯基己酸-(1 -氧代-1 ，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-[2-(4-甲 氧基苯基)乙基]-5-甲基-5-苯基己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰 胺；3-环己基甲基-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)酰胺;3-(4-叔丁基苄基)-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异 苯并呋喃-5-基)酰胺；3-联苯基-5-基甲基-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(l-氧代 -1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3-萘-2-基甲基-5-苯基己酸 -(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-(3-羟基苄基)-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基 -2-苯基丙基)-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-苄基 -5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1 -氧代 -1 ，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-苄基-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基 己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-环己基甲基-5-(5-氟-2-羟基 苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺;5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯 并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氯-6-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基 己酸-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺;3-(3-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氟节 基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)酰胺；3-(3，4-二氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氯-6-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯 基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3-氟苄 基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺;3-(3，4-二氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l ,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺； 5-(5-氟-2-甲氧基苯萄-3-羟基-5-甲基-3-(3-甲基苄基)己酸-(l-氧代-l,3-二氢 异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己 酸-(l-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-3-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(3-甲基苄基)己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3,5-二 氟苯基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氢异苯并呋 喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基苄基)己酸-(1 -氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二甲基苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃-5-萄酰胺；3-(2，5-二 氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l，3-二氢异苯并 呋喃-5-基)酰胺；3-(2，5-二氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸 -(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基滩胺;5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基 -3-(2-甲基苄基)己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二甲基 苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃 -5-基)酰胺；3-(3-氯苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(l-氧代 -1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-3-[2-(4-甲氧 基苯基)乙基]-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；禾B 5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-3-(2-甲氧基苄基)-5-甲基己酸-(l-氧代-l,3-二氢异 苯并呋喃-5-基)酰胺。这些化合物的其它非限制性实例包括6-(2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-4-甲基-2,4-二苯基戊基氨基)异苯并呋喃-l(3H)-酮；5-(2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基 戊基氨基)异苯并呋喃-l(3H)-酮；6-(2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基 戊基氨基)异苯并呋喃-l(3H)-酮；5-(2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基 戊基氨基)异苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基 -4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3印-酮；6-(2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-l(3H)-酮；5-(2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基 -4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-4-甲基-2-萘基-2-基甲基 -4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3印-酮；6-(2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-l(3H)-酮和5-(2-径基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙 基)-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-l(3H)-酮。这些化合物的其它非限制性实 例包括(1^)-1^(2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基)-1 -氧代-1,3-二氢异苯并 呋喃-5-甲酰胺；(R,S)-N-(2-羟基-4-甲基-2，4二苯基戊基)-l-氧代-l,3二氢异 苯并呋喃-5-甲酰胺；(113)-^(2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊基)-l-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R,S)-N-(2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-4-甲基 -4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(1^)-:^-(2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基)1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺； (11,3)-^(2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊 基)小氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R,S)-N-P-(4-叔丁基苄基)-2-羟 基_4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R,S)-N-(2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；(1^)-1^-(2-羟基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊基)-1 -氧代-1，3-二氢 异苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊 基)-l-氧代-l，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺和(R,S)-N-(2-羟基-4-甲基-2-(2-甲 基-2-苯基丙基)-4-苯基戊基)-1 -氧代-1 ，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺。在本发明的一方面中，通过包括以下步骤的方法制备具有式Ia或I'b的 选择的立体异构体的化合物将具有式IVa或IVb的化合物与具有下式的化合物反应Q-NH2 (或Q-NHR')、 Q-C(O)OH、 Q-C(O)NH-R" (或Q-C(O)N(R')R")、或Q-SH，其中Q具有本文中如上所述的各种含3c， R'包括未取代或取代的Q-ds(可选地，CrC1()，或Q-Cs，或d-C3)直链 或支链烷基；且R"是氢或CrC5垸基(优选，d-C3垸基)。A、 B、 R1、 R2和 R3具有本文中如上所述含义。具有式IVa或IVb的化合物可按照美国专利申请公开2005/0234250 Al(其通过弓I用并入本文)中所公布的方法制备。在一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-NH-或-NR'-) 通过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-NH2(或Q-NHR')的化合物反 应而制备。 '在另一个实施方案中，具有式la或Ib的化合物(其中D是-C(O)O-)通 过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-C(O)OH的化合物反应而制备。在又一个实施方案中，具有式la或Ib的化合物(其中D是-C(O)NH-或 -C(O)N(R')-)通过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-C(O)NHR"或 Q-C(O)N(R')R"的化合物反应而制备，其中R"是氢或d-Cs烷基(优选CrC3 烷基)。在又一个实施方案中，具有式la或Ib的化合物(其中D是-S-)通过使具 有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-SH的化合物反应而制备。在又一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-C(O)-)可以通过方案1所示的方法制备。方案l<formula>formula see original document page 58</formula>(b)(Vlb)其中X是卤素，如溴、氯或碘；优选溴。在另一方面，具有式IIa的化合物可通过方案2中公开的方法制备。方案2可通过方案2所示的方法制备，其中氨基喹啉化合物vm被下式所示的氨基异喹啉化合物代替A5在又一个方面，具有式IIb的化合物可根据方案3中公开的方法制备。方案3R4(lib)相似地，具有式IId的化合物可通过方案3的方法制备，其中氨基喹啉 化合物VIII被下式所示的氨基异喹啉化合物代替<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>(Ilia)相似地，具有式IIIc的化合物可通过方案4的方法制备，其中氨基喹啉 化合物X被下式所示的氨基异喹啉化合物代替<formula>formula see original document page 61</formula>在又一方面，具有式IIIb的化合物可通过方案5中公开的方法制备。方案5<formula>formula see original document page 62</formula>CH3(lllb)<formula>formula see original document page 62</formula>相似地，具有式nid的化合物可通过方案5的方法制备，其中氨基喹 啉化合物x被下式所示的氨基异喹啉化合物代替在一个方面，具有式IVa或Ivb的化合物可通过包括以下步骤的方法 制备-(a)在适当的碱(如二异丙氨基锂("LDA"))和适当的溶剂(如THF)的存 在下，使式XI的起始物质与手性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应，以分别 制备式XIIIa或XIIIb的化合物，其中，G是烷基(如CH^或d-C3烷基) 或芳基且M是反荷阳离子(counter-cation)(b)在适当的溶剂(如THF)中，将式Xnia或XIIIb的亚砜还原以分另U 得到式XIVa或XIVb的化合物R1 R2、,\(Xllb)(c)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，用试剂 如三甲基氧総四氟硼酸盐将式XIVa或XIVb的化合物环化以分别形成式 IVa或IVb的环氧化合物<formula>formula see original document page 63</formula>在本发明的一个方面，步骤(a)中的适当的溶剂是乙醚、二丙基醚、二 异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃("THF")、乙二醇二甲醚("DME")、叔丁基 甲醚("MTBE")、或它们的混合物，优选乙醚或四氢呋喃。在本发明的另一个方面，具有式XIIa或XIIb的手性亚砜阴离子源产生 于相应的中性亚砜前体和碱，所述碱选自二异丙氨基锂("LDA")、六甲基二 硅基胺基钠("NaHMDS")、六甲基二硅基胺基钾("KHMDS")、氢化钠、氢化 钾、正丁基锂、甲基锂、溴化乙基镁、溴化甲基镁、和它们的可相容的混 合物。 一在本发明的又一个方面，使用包括以下化合物的还原剂实现步骤(b)的 还原氢化铝锂("LAH")、 二异丁基氢化铝("DIBAL")、 65重量°/。的双(2-甲 氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液、或三氟乙酸酐和碘化钠的混合物(P. Bravo等，J. Org. Chem.， Vol. 57, 2726 (1992))、三氟乙酸酐和2，4，6-三甲基吡 啶的混合物(P. Bravo等，J. Org Chem.， Vol. 55， 4216 (1990))、或氯化氢的乙 醇溶液(J. L. Garcia Ruano等，J. Org. Chem., Vol. 59, 533 (1994))。在本发明的又一个方面，当使用还原剂如上面列举的氢化铝试剂进行 还原步骤(b)时，适当的溶剂是乙醚、甲苯、四氢呋喃("THF)、叔丁基甲基 醚("MTBE")、己烷、或它们的混合物。或者，步骤(b)中适当的溶剂是乙醚、 甲苯、THF、 MTBE、己垸、苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯，或它 们的混合物。在又一个方面，将烷基化试剂用于步骤(C)中，所述烷基化试剂优选卤 代烷如碘甲垸、溴甲垸和碘乙烷、或选自三甲基氧鎗四氟硼酸盐、三甲基 氧鑰六氯锑酸盐、三乙基氧鑰四氟硼酸盐、三乙基氧鑰六氟磷酸盐和三乙 基氧鎗六氯锑酸盐的三烷基氧鎗试剂。在本发明的又一个方面，使用适当的有机碱或无机碱实现步骤(C)的环化，所述有机碱或无机碱优选三乙胺("TEA")、 二异丙基乙基胺("DIEA")、 吡啶、(2,6-)二甲基吡啶(lutidine)、氢化钠、氢化钾、碳酸钾、或碳酸钠。在本发明的又一个方面，步骤(c)中适当的溶剂是二氯甲烷、氯仿、二 氯乙垸、THF、乙醚、甲苯、苯、乙酸乙酯，或它们的混合物。最适宜的反应条件和反应时间可以随所用的具体的反应物而变化。除 非另外说明，否则本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力、和 其它反应条件。另外，如果W至W上的取代基在所述过程的反应条件下 不相容，则可以对这些基团进行保护/脱保护，按照要求，使用本领域技术 人员可以容易地选择的试剂和反应条件(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, New York(1999))以及其中引用的参考文献。例如，可将羟基作为甲醚进行保护， 并在适当的阶段用试剂如三溴硼垸的二氯甲垸溶液脱保护。通常，反应过 程可通过高效液相色谱("HPLC")或薄层色谱("TLC")监测，如果需要，中间 体和产物可以通过硅胶色谱和/或通过重结晶进行纯化。在某些方面，具有式IXa或IXb的化合物可通过包括以下步骤的方法 制备(a)在适当的碱(如二异丙氨基锂("LDA"))和适当的溶剂(如THF)的存 在下，使式XV的起始物质与手性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应以分别制 备式XVIa或XVIb的化合物，其中G是垸基(如d "Cs或C,-C3烷基)或芳 基且M是反荷阳离子(XVIb)<formula>formula see original document page 66</formula>(b)在适当的溶剂(如THF)中，将式XVIa或XVIb的亚砜还原以分别 得到式XVIIa或XVIIb的化合物(XVIb) (XVIIb)(c)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，使用试剂如三甲基氧鎗四氟硼酸盐将式XVIIa或XVIIb的化合物环化以分别形成 式Vila或VIIb的环氧化合物在一个方面，具有式XI的化合物可通过方案6或方案7中所示的方法 制备。<formula>formula see original document page 67</formula>方案6
<formula>formula see original document page 68</formula>
其中M是例如Mg、 Cu或Li，条件是当M是Li时X不存在；X是例如溴、 氯或碘；R1Q是低级烷基(如d-C5垸基；优选乙基)；且R1、 W和R3具有 本文中如上所述的含义。
在其中A包括二氢苯并呋喃基且R1、 W和W是三氟甲基的一个实施 方案中，具有式XV的化合物的制备方法如下
<formula>formula see original document page 68</formula>(XXIV)其中M、 X和RW具有刚在上文公开的含义。
在另一个方面，可以将通过本发明的方法制备的具有式Ia或Ib的立 体异构体包括在用于治疗、控制、降低、改善或预防炎症或感染及它们的 炎性后遗症的药物组合物中。在一个实施方案中，所述药物组合物是眼用 药物组合物。
尽管已在前述内容中描述了本发明的具体实施方案，但本领域技术人 员应理解，可以在其上进行多种等价、修改、替代和变化而不脱离所附权 利要求中定义的本发明的主旨和范围。
权利要求
1. 选择性地制备具有式Ia或Ib的取代的醇的立体异构体的方法，其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的C1-C15直链或支链烷基、取代的C1-C15直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基以及取代的C3-C15环烷基；R3选自氢、未取代的C1-C15直链或支链烷基、取代的C1-C15直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一个或两个取代基独立地为C1-C5烷基、羟基、卤素、氨基或氧代基；E是羟基；且D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直链或支链烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15环烷基；所述方法包括使具有式IVa或IVb的化合物与具有如下式的化合物反应Q-NH2、Q-NHR′、Q-C(O)OH、Q-C(O)NH-R＂、Q-C(O)N(R′)R＂或Q-SH，其中R＂是氢或C1-C5烷基。
2. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-NH2。
3. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-NHR'。
4. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)OH。
5. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)NH-R", 其中R"是氢或d-Cs烷基。
6. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)N(R')R"， 其中R"是氢或d-C5烷基。
7. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式Q-SH。
8. 如权利要求1所述的方法，其中A和Q独立地选自未取代和取代的 芳基和杂芳基以及未取代和取代的杂环基。
9. 如权利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q是未取代或取代的氮杂H引哚基。
10. 如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q是甲基化的苯并噁嗪酮基。
11. 如权利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q包括喹啉、异喹啉、吡咯烷、吗啉、 硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、lH-吡锭-4-亚基胺、 1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1,4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][l,4]二氮杂蕈、二氢喹啉、四氢喹啉、 5，6，7,8-四氢-lH-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2,3-二氢-lH-异吲哚、 2，3-二氢-lH-吲哚、色烷、1,2，3，4-四氢喹喔啉、1,2-二氢吲唑-3-酮、3,4-二 氢-2H-苯并[l,4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][l,3]噁嗪-4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、 3,4-二氢-lH-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(lH-quinnolin-4-one)、 lH-喹唑啉画4-酮、lH-[l，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-lH-[l，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-lH-[1，5] 萘啶-4-酮、1，2誦二氢吡啶并[3，2-d][l，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶誦l,3-二 酮、1,2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][l,4]二氮杂蕈酮基团，各自未 被取代或独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地为CrC5烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、C3-C8环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、d-C5 垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5垸氧基羰基、 Q-CV烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基 氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、d-C5垸酰基 氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、Q-C5烷基氨基磺酰 基、d-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子未被取代或独立地被d-C5 烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子未被取代或独立地被CrC5 烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Q-C5烷硫基， 其中Q的各个取代基未被取代或独立地被1-3个取代基取代，所述取代基 选自d-C3垸基、d-C3烷氧基、Q-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂 芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C,-C5 烷基单取代或二取代的氨基、或其中任一氮原子任选地独立地被CVC5烷基 取代的脲基。
12.如权利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q包括具有下式的未取代或取代的苯 基X3其中X,、 X2、 X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrCs垸基、CVC5烯基、C2-Cs炔基、CrQ垸氧基、其中硫原子 任选被氧化成亚砜或砜的C,-C5垸硫基、d-C5垸酰基、d-C5烷氧基羰基、 CrQ酰氧基、d-CV烷酰基氨基、d-C5氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中 氮原子可独立地被CrC5垸基单取代或二取代的氨基，其中所述芳基任选地 被一个或多个羟基或CrCs烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可独 立地被CVC5垸基取代；或者Q是环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫 的杂原子的芳族5-至7-元单环，其任选地独立地被1-3个取代基取代，所 述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrQ烷基、C2-C5 烯基、C2-C5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的 C广Cs院硫基、d-Cs垸酰基、d-C5垸氧基羰基、CrCs酰氧基、CrQ垸酰 基氦基、CVC5氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或d-C5烷 氧基取代的芳基和其中氮原子可独立地被d-C5烷基单取代或二取代的氨 基，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被d-CV烷基取代。
13.如权利要求l所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q包括未取代或被1-3个取代基取代 的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为CrCs烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、d-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、d-CV烷酰基氧基、氨基 羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-Cs垸基氨基羰 基氧基、C,-C5二垸基氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基 氨基、C,-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、C,-C5 二垸基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被CrCV烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被CrC5垸基取代的脲基，或其中硫 原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrCs烷硫基，其中Q的各个取代基未被 取代或独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自d-C3烷基、d-C3烷 氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
14.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、 未取代的杂芳基或取代的杂芳基；D是-C(O)NH-或-C(O)NR'-基，其中R' 包括未取代或取代的CpQ5直链或支链烷基；E是羟基；且Q包括如下式 的基团<formula>formula see original document page 6</formula>
15.其中W和RS独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、Crdo(可选地，d-Cs或 Q-C3)烷氧基、未取代的d-do(可选地，CrCs或d-C3)直链或支链烷基、 取代的CVCu)(可选地，CrC5或d-C3)直链或支链烷基、未取代的Crdo(可选地，C3-C6或C3-Cs)环烷基，和取代的C3-do(可选地，C3-C6或C3-Cs)环烷基;所述方法包括使具有式Vila或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋 喃和具有式VIII的取代的喹啉反应<formula>formula see original document page 7</formula>
16.选择性地制备具有式Ilia或IIIb的取代的醇的立体异构体的方法,<formula>formula see original document page 8</formula>
17.如权利要求15所述的方法，其中通过包括如下步骤的方法制备具 有式Vila或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃(a)在适当的碱和适当的溶剂的存在下，使式XV的起始物质分别与手 性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应以制备式XVIa或XVIb的化合物，其中， G是烷基(如Q"C5或Q-C3垸基)或芳基，M是反荷阳离子(XVIb)(b)在合适的中分别还原式XVIa或XVIb的亚砜以得到式XVIIa或 XVIIb的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>
18.如权利要求16所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法制备具 有式Vila或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃<formula>formula see original document page 10</formula>(c)在适当的溶剂(如二氯甲垸沖，在碱(如碳酸钾)的存在下，用试剂如三甲基氧鑰四氟硼酸盐分别将式XVIIa或XVIIb的化合物环化以形成式 Vila或VIIb的环氧化合物<formula>formula see original document page 10</formula>(a)在适当的碱和适当的溶剂的存在下，使式XV的起始物质分别与手 性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应以制备式XVIa或XVIb的化合物，其中， G是烷基(如d-Cs或CrC3烷基)或芳基，M是反荷阳离子<formula>formula see original document page 11</formula>(b)在适当的溶剂中分别还原式XVIa或XVIb的亚砜以得到式XVIIa 或XVIIb的化合物(C)在适当的溶剂(如二氯甲垸)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，用试剂如三甲基氧鎗四氟硼酸盐将式XVIIa或XVIIb的化合物环化以分别形成式 Vila或VIIb的环氧化合物(lb)E其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环 垸基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环 炔基和杂环炔基，以及未取代和取代的杂环基团；W和ie独立地选自氢、 未取代的CVds直链或支链烷基、取代的d-d5直链或支链烷基、未取代 的C3-d5环烷基以及取代的C3-d5环烷基；RS选自氢、未取代的Crds直 链或支链烷基、取代的d-d5直链或支链垸基、未取代的C3-ds环烷基和 杂环烷基、取代的C3-d5环烷基和杂环垸基、芳基、杂芳基和杂环基团；B 包括亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地是Cr(V烷基、羟基、卤素、氨基或氧代基；E是羟基；且D是-C(O)-，其中 R'包括未取代或取代的CVd5直链或支链垸基;并且其中Rt和尺2可共同形 成未取代或取代的C3-C,5环垸基；所述方法包括 (a)将具有式IVa或IVb的化合物(IVb)
19.选择性地制备具有式Ia或Ib的取代的醇的立体异构体的方法，与氰化物反应生成具有式XVIIIa或XVIIIb的中间体氰化物，(xvma)(xvmb)(b)在酸的存在下，将具有式XVIIIa或XVIIIb的中间体氰化物和具有 式Q-MgX的化合物反应，其中X是卤素。
20. 如权利要求19所述的方法，其中A包括5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基基团。
21. 如权利要求1所述的方法，其中A包括5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基基团。
22. 选择性地制备具有式IIc或IId的取代的醇的立体异构体的方法，see original document page 15</formula>其中W和RS独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、Crd。(可选地，d-Cs或 Ci-C3)烷氧基、未取代的d-Cu)(可选地，CrC5或d-C3)直链或支链烷基、 取代的d-Cu)(可选地，CrCs或d-C3)直链或支链烷基、未取代的CrC1()(W选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和取代的C3-do(可选地，C3-C6或C3-Cs)环烷基;所述方法包括使具有式Vila或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃 和具有式XXVI的取代的异喹啉反应(Vila)所述方法包括使具有式viia或vnb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃与具有式XXVII的取代的异喹啉反应<formula>formula see original document page 16</formula>H2N
23.
24. 具有式Ia或Ib的单一的立体异构体，其通过权利要求1的方法制 备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
25. 具有式Ia或lb的单一的立体异构体，其通过权利要求19的方法 制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
26. 具有式IIa或IIb的单一的立体异构体，其通过权利要求15的方法 制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
27. 具有式lie或lid的单一的立体异构体，其通过权利要求22的方法 制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
28. 具有式Ilia或IIIb的单一的立体异构体，其通过权利要求16的方 法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
29. 具有式IIIc或IIId的单一的立体异构体，其通过权利要求23的方 法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
全文摘要
本发明涉及制备取代的醇的选择的立体异构体的方法，所述方法包括将立体异构的环氧化物与胺、羧酸、酰胺、磺酰基、或氰化物反应。所述方法可以避免产生现有技术中的立体异构体的外消旋混合物。所述立体异构的取代的醇可用于抗炎治疗。
文档编号C07C209/68GK101535239SQ200780041657
公开日2009年9月16日 申请日期2007年10月17日 优先权日2006年11月9日
发明者A·E·哈姆斯 申请人:博士伦公司