专利名称：六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法
々氩呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方 法，特别是其对映体(3R，3aS，6aR)六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋 喃-3 -醇的制备方法，以及用于这样的方法中的某些新的中间体。
(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团 是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂(如Ghosh等在J. Med. Chem. 1996， 39(17)， 3278-3290中所描述的那些，以及WO 95/24385、 WO 99/65870、 WO 99/67254、 WO 99/67417、 WO 00/47551、 WO 00〃6961、 WO 01/25240、 US 6127372和EP 0715618中所述的那些)的结构中的 重要的药理学部分。所述出版物在本文中结合作为参考。已经在美国 被批准用于人临床用途的用于治疗逆转录病毒感染并且具有上述结 构部分的一种这样的蛋白酶抑制剂是具有USAN所批准名称地瑞纳 韦(damnavir)的化合物，其化学名称为[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰 基](2-曱基丙基)氨基]-2-羟基-l-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸 (3R，3aS,6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基酯，并且具有
式(A)的结构 1
在合成以上所述的并且含有六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋 喃-3 -氧基基团的蛋白酶抑制剂中的重要的前体是式(I)的化合物六氬 呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]吹喃-3-醇
《'
6尽管六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇具有三个立体基 因(stereogenic)中心并且理论上八种不同的立体异构体应当存在，但是 仅仅四种立体异构体被认为存在。这应归于六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇中的双环结构的刚性，这引起其反式 稠合的立体异构体在热力学不利。仅仅具有顺式稠合的构型的立体异 构体是热力学稳定的，这减少了六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃 -3-醇的立体异构体的数目至内向(endo)和外向(exo)非对映异构体，各 自包括一对如下所示的对映体
更具体地i兌，对于制备含对映体的(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团的那些蛋白酶抑制剂，如上述 的蛋白酶抑制剂地瑞纳韦(damnavir),式(Ia)的(3R,3aS,6aR)对映体是 特别有用的
由于上述蛋白酶抑制剂的潜在的重要性和随之需要以工业规模 制造这些化合物，在文献中已经有许多针对于可能制备以上式(I)和(Ia) 的化合物的方法的建议。
许多这样的建议已经包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结 构，例如包括内酯中间体的中间体形成和随后还原和环化，如描述于 以下文献中的那些方法WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462， US 6867321， WO-2005/095410以及Ghosh等，J. OrgChem. 2004， 69, 7822-7829。这些方法包括较多数目的步骤并且有时候 形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基曱烷，它是危险的反应剂。描 述于WO 02/060905中的另 一方法包括2,3-二氩呋喃与炔基衍生物的 反应而形成2-炔氧基吹喃衍生物，其然后在辐照光的存在下环化。然 而，对于以工业规模实施该方法而言，光的使用是不合适的。使用光 在描述于WO 03/024974中的方法中也是需要的，其中呋喃与羰基衍 生物在光的存在下反应。WO 2004/002975描述了一种方法，从2,3-二氢呋喃开始，其例如与氯乙醛酸酯反应从而实现在吹喃环的3位处 的乙醛酸酯基团的引入并随后还原而形成1,2-二羟乙基侧链，随后例 如用卣化剂处理而形成3a-卣代-六氢呋喃并(hexahydrofuro)-[2,3-b]呋 喃-3-醇化合物，其随后被还原。这种方法的缺点同样是它需要许多步 骤，从呋喃原料开始，这在工业规模上是不经济的。
Ghosh等在Tetrahedron Letters 40(1999) 1083-1086中建议了类似 方法，其包括2,3-二氢呋喃与乙醛酸乙酯和四氯化钛的反应，从而提 供了氧鐵离子中间体，其然后与亲核试剂反应，来提供3-((3-羰乙氧基 (carboethoxy)-a-羟基甲基)-2-被取代的四氢呔喃衍生物。这样的亲核试 剂的实例包括曱硅烷基衍生物和曱醇。在所描述的唯一实例中，在二 氯曱烷中的乙醛酸乙酯和2，3-二氢呋喃的混合物在-78。C被添加到四 氯化钛/二氯曱烷溶液中并且被搅拌1小时。在-78。C,烯丙基三曱硅 烷被添加到混合物中并且所得的混合物在-78。C搅拌至23。C达1小 时。反应用碳酸氢钠水溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取，合并的有机层 被干燥、浓缩并随后通过快速色谱法提纯。这种方法的某些缺点在于 例如使用-78。C的非常低的反应温度，这在工业规模上不是实际上可 行的。此外，我们已经发现使用Ghosh等所描述的四氯化钛方法呈现 出与随后后处理(确保有效的除去钛化合物，除去钛盐对于避免杂质和 随后工序中的副反应来说是必要的)有关的问题。
本发明的目的是提供一种新的和改进的制备六氲呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的合成方法。本发明的进一步的目的 是提供这样的合成方法，其使用容易可得的且经济的原料并且使用在 工业规模上容易可实现的反应条件。本发明的进一步的目的是提供制 备3-(|3-羰乙氧基(carboethoxy)-a-羟基曱基)-2-被取代的四氢呋喃衍生 物和其类似物的便利方法。本发明的进一步的目的是提供可用于合成
8六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的新的和有用的中间体。 本发明的进一步的目的是提供可用于制备抗逆转录病毒的蛋白酶抑 制剂的(3R,3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的新 的和改进的合成方法。
已经发现，使用除在上述方法中Ghosh等使用的四氯化钛盐以外 的某些钛盐提供了如下所讨论的某些益处。我们还发现通过使用某些 试剂，即，水溶性络合剂(例如罗谢尔盐(Rochelle salt)或二乙醇胺)来 猝灭反应并且除去可能在随后工序中有害的钛物质，可以改善粗制的 3-((3-羰乙氧基(carboethoxy)-a-羟基曱基)-2-被取代的四氩呋喃产物的 提纯。因此，使用水溶性络合剂代替Ghosh等所述的碳酸氢钠导致显 著改善了所得产物的品质。
使用上述方法和随后将所得的3-((3-羰乙氧基(carboethoxy)-a-羟 基曱基)-2-被取代的四氢呋喃产物进行转化提供了 一种有用的合成路 线，以相比于现有技术方法较少数目的工序得到六氩吹喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇和其(3R，3aS,6aR)对映体并且使用经 济的原料和反应条件，这以优良的收率和纯度提供了最终产物和中间 体。
根据本发明的 一 种特征，我们提供了 一种用于制备式(V)的化合物 的方法，其包括在式Ti(Hal)n(OR)4.n的钛盐存在下使式(II)的2,3-二氬 呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中Hal是囟素基团，n是0、 1、 2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV) 的醇反应而形成式(V)的化合物
其中W是烷基或芳基烷基和f是烷基或芳基烷基。 式(III)的乙醛酸酯衍生物优选地是这样的化合物，其中W是Cm 烷基，特别是乙基，或苯基CM烷基，特别是千基。钛盐优选地是式 Ti(Hal)n(OR)4.n的盐，其中Hal是氯或溴原子，特别是氯原子，和R 是CM烷基，例如丙基，优选地异丙基，或芳基烷基，例如笨基,Cm烷基，和特别是苄基，和n是l或2，特别是2;根据本发明使用的 特别优选的钛盐是TiCl2(OiPr)2 。要理解的是这样的钛盐可以在反应混 合物中原位形成，例如，通过使适当的卣化钛与适当的Ti(OR)4化合 物反应。所形成的特别的钛盐将取决于加入到卤化钛中的Ti(OR)4化 合物的量，例如，添加三分之一当量的Ti(OR)4化合物将导致形成 TiHal3(OR)化合物。上述优选的TiCl2(OiPr)2盐可以通过将TiCl4和 Ti(OiPr)4添加到反应混合物中而原位制备。制备上述TiCl2(OiPr)2化 合物的方法由Mikami等(J. Am. Chem. Soc.， 1990， 112， 3949-3954)进 行了描述。制备TiCl(OiPr)3的方法由Reetz等(Chemische Berichte, 1985 118, 1421-1440)进行了描述。式Ti(Hal)n(OR)4-。的其它钛化合物可以以 类似的方式来制备。
已经发现通常需要在钛化合物中至少 一个Hal基团的存在，因为 已经发现如果使用式Ti(OR)4的化合物，所述方法的效果不佳。在钛 化合物中，n因此优选地是l、 2或3。式Ti(OR)4的化合物通常与四 氯化钛一起使用以便形成式Ti(Hal)n(OR)4-n的化合物，其中n是l、 2 或3。
已经发现使用上述钛化合物是特别有利的，相比于Ghosh等所使 用的四氯化钛盐而言，因为后一盐是不稳定的腐蚀性液体，然而本发 明的方法中所使用的钛化合物通常是稳定的固体并且因此明显更便 于在工业过程中处理。此外，已经发现使用如Ghosh等所描述的四氯 化钛导致在反应混合物中不可接受的高残余量的钛副产物，这可能导 致合成六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的随后工序是不可 操作的或者具有非常低的收率。
式(IV)的醇优选地是CM链烷醇如曱醇、乙醇或丙醇，特别是异 丙醇，或者苯基d-4链烷醇，如苯曱醇。
2,3 - 二氢呋喃与乙醛酸酯衍生物的初期反应和与式(I V)的醇的随 后反应两者通常在有机溶剂中进行，优选地非质子溶剂如二氯曱烷、 乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)或2-曱基-四氲呋喃。
这些反应便利地在至少-20。C的温度下进行，优选地至少-10。C, 特別是至少-5。C，室温通常是优选的。使用这样的温度与使用Ghosh 等在Tetrahedron Letters中所描述的上述程序的-78。C的温度形成对 比。根据本发明使用的前者(former)更高的(more elevated)温度对于以工业规模的所述方法的操作来说是明显更方便的。
相比于Ghosh等所描述的方法，本发明的方法的进一步的优点在 于我们已经发现钛化合物能够以小于化学计量的数量使用，例如0.5 当量或更小，然而Ghosh的方法需要使用当量数量的钛化合物。使用 较少量的钛是更加经济的并且导致较少量的需要处理的副产物，并且 因此我们的方法从环境观点来看是有利的。
当与式(IV)的醇反应完成后，反应混合物通常用石威性试剂处理来 猝灭或终止任何更进一步的反应和副产物的形成，碱性试剂通常提供 了 8-11的pH值，优选地约10。在Ghosh等Tetrahedron Letters方法 中，碳酸氩钠的水溶液被用于猝灭反应。然而我们已经发现使用水溶 性络合剂作为备选的猝灭反应剂提供了显著改进的后处理。离子化合 物如罗谢尔盐(酒石酸钾钠，四水合物)或中性有机分子如二乙醇胺可 以用作水溶性络合剂。因此，将水溶液中的罗谢尔盐或二乙醇胺添加
到上述方法中获得的有机反应混合物猝灭了反应并且能够使任何残 余钛化合物在水相中容易地被分离，留下含期望的式(V)的化合物的有 机相，其通常包含小于5ppm的钛化合物。所得的式(V)的化合物以立 体异构形式的混合物的形式被获得并且本身可以被用于六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的合成中的下一个工序。
使用可容易从商业来源获得的反应剂和可以在工业规模上使用 的反应条件，从2，3-二氩呋喃开始的上述方法，以高或甚至定量的收 率并且以优良的品质，提供了期望的式(V)的化合物。
术语"烷基"单独地或者与任何其它术语结合地，除其中除非另有 说明的以外，是指直链或者支链的饱和脂肪族烃基团或，在存在至少 三个碳原子的情况下，环状的饱和脂肪族烃基团，包含1-10个碳原子， 优选地1-8个碳原子，更优选地1-6个碳原子或甚至更优选地1-4个 碳原子。这样的基团的实例包括但不限于，曱基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
术语"芳基"单独地或者与任何其它术语结合，是指碳环的芳族部 分并且包括单环、二环及其他多环基团。芳基的实例包括但不限于苯 基和萘基基团。
术语"自素"是指氟、氯、溴或碘原子。
ii如本文中使用的术语"立体异构形式"限定了全部可能的由通过相
同次序的键(same s叫uence of bonds)键接的相同原子组成的化合物，但 其具有不同的三维结构，所述三维的结构不是可互换的并且是本发明 的化合物可能具有的。除非另作说明或指出，化合物的化学命名包括 所述化合物可以具有的全部可能的立体化学异构形式的混合物。所述 混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的全部非对映体和/或对 映体。除了其中所规定的，以纯的形式或者彼此相互的混合物用于本 发明的全部立体异构形式的化合物意图被包涵在本发明的范围内。 本文中提及的纯的立体异构形式的化合物，即，其中规定了特定
映体或非;映;形式的相同i本分子结构的异构体 特别地，术语"立 体异构纯"涉及具有至少80%的立体异构过量(即一种异构体最小卯％ 并且其它可能的异构体最多10%)-至多100%的立体异构过量(即一种 异构体100%并且没有其它异构体)的化合物或中间体，更特别地，具 有90%-至多100%的立体异构过量、还更特别地具有94%-至多100% 的立体异构过量和最特别地具有97%-至多100%的立体异构过量的化 合物。
本文中提及的纯的立体异构形式的化合物可以通过使用本领域 已知的程序来获得。例如，对映体可以通过使用旋光活性酸的它们的 非对映体盐的选择性结晶而彼此分离。或者，使用手性固定相，对映 体可以通过色谱技术来分离。所述纯的立体化学异构形式还可源自于 相应纯的立体化学异构形式的适当的原料，条件是反应立体选择性地 发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物将通过立体 选择性制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。
(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的合成的下一个工序中，而无需分离 (separate)或分离(isolate)其立体异构体。
除其中Ri是曱基或乙基和P^是甲基的那些化合物外的上述式(V) 的化合物是新的化合物并且因此我们提供了 ，作为本发明的进一步的 特征，式(Va)的化合物
12<formula>formula see original document page 13</formula>和其立体异构形式和外消旋混合物，
其中1^是烷基或芳基烷基和112是烷基或芳基烷基，前提是当R2
是曱基时，W不是曱基或乙基。W优选地是CM烷基如丙基特别是异 丙基，或苯基CM烷基特别是苄基。R"尤选地是CM烷基如乙基或丙 基特别是异丙基，或苯基CM烷基如苄基。其中R"是乙基或曱基和
RS是曱基的式(V)的化合物公开在上述Ghosh等的Tetrahedron Letters 40(1999)雨3國濯6中。
的式^V)的化合物是羟基:(2-异丙氣』四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯。
根据本发明的进一步特征，我们提供一种制备式(VI)的化合物的 方法，其包括还原式(V)的化合物而形成式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
式(V)的化合物的还原通常使用氢化物还原剂如碱金属氬硼化物 如硼氢化锂、硼氩化钠、硼氢化钾、乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基 硼氢化钠或氰基硼氩化钠、氬化铝还原剂如氩化铝锂、DibalH(二异丁 基氢化铝)或氢化铝或硼氢化锌来进行。或者，还原可以通过催化加氢 来进行。加氢可以使用多相催化剂来进行，如活化的镍催化剂，例如 由Degussa市售可得的催化剂B 111W,掺杂有钼或铬/铁活化的镍催 化剂，例如由Degussa市售可得的催化剂BK 113W,或活化的铜催化 剂，例如由Degussa市售可得的催化剂B3113。加氢还可以4吏用均相 催化剂如根据Milstein， ACIE 2006， 45, 1113的程序的钌来进行。还原 还可以通过氢曱硅烷基化来进行，例如，使用例如与Zn(II)催化剂(Mimoun, J. Org. Chem.， 1999, 64, 2582-2589、钌催化剂(Fuchikami等, Tetrahedron Letters, 42 (2001), 2149-2151)、氟化四丁铵(TBAF或Triton B)(Lawrence等，Synlet, 1997， 989-991)、氟化钾或氟化铯(Coriu等, Synthesis, 1982， 981和1981， 558)或钛(IV)催化剂(Buchwald等，J. Org. Chem. 1995， 60， 7884-7890)结合的聚甲基氢硅氧烷(PMHS)或三 乙基甲硅烷。
硼氢化钠尤其优选作为还原剂。还原通常在有机溶剂中进行，便 利地极性溶剂如乙醇或四氩呋喃。当使用硼氢化物还原剂时，在完成 还原后，令人期望的是用络合化合物猝灭反应以便使反应混合物中的 任何残余的硼化合物络合并且避免进一步的副反应和形成不需要的 副产物。我们已经发现用二乙醇胺(例如其盐酸盐的形式)作为猝灭反 应剂处理反应混合物提供了特别优良的有关期望的最终产物的纯度 的结果。或者，可以有利地使用氯化铵来猝灭反应。所得的式(V)的化 合物以立体异构形式的混合物的形式被获得并且本身可以被用于六 氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的合成中的下 一 个工序。
发明的进二步的特征，式(VI)的化合物:' 、, ^ '
<formula>formula see original document page 14</formula>
和其立体异构形式和外消旋混合物，
其中W是烷基或芳基烷基，优选地CM烷基，如曱基、乙基或丙
基，特别是异丙基，或苯基CM烷基如爷基。
尤其优选的新的式(VI)的化合物是1 -(2-异丙氧基四氢-3-吹喃 基)-l，2-乙二醇。
式(VI)的化合物因此在式(I)和(Ia)化合物的合成中可用作中间体。 根据本发明的进一步特征，我们提供一种制备式(I)的化合物的方 法，其包括环化式(VI)的化合物而形成式(I)的化合物其中RM尤选地是CM烷基如曱基、乙基或丙基，特别是异丙基， 或苯基Cw烷基如苄基。
式(VI)的化合物的环化可以例如通过用酸，通常强质子酸(protic acid)如盐酸、对甲苯磺酸、曱磺酸、樟脑磺酸(camphosulfonic acid)、 大孔树脂(amberlystresin)、 TFA、对溴苯磺酸或乙酸进行处理来进行。 反应通常在有机溶剂例如极性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、 乙醇、甲醇或丙酮中便利地在-20。C至50。C的温度下进行。当使用四 氢呋喃时，优选的温度为40°C-50°C,优选地45。C。碱如三乙胺或吡 啶随后被加入以便中和反应混合物和终止反应。所述方法产生了式(I) 的两种非对映异构体(即上述的包括3R、 3aS、 6aR和3S、 3aR、 6aS 对映体的内向非对映异构体和包括3S、 3aS、 6aR和3R,3aR，6aS对映 体的外向非对映异构体)的混合物。两种非对映异构体可以容易地以常 规方式例如通过在硅胶上的色谱法(使用石油醚/乙酸乙酯(l/9)混合物 作为洗脱液)来分离。
在分离上述非对映异构体后，内向非对映异构体可以直接用于制 备蛋白酶抑制剂，其中需要这种立体异构部分，如果期望的话，在以 常规的方式分离成其组成对映体后，例如根据Ghosh等在Tetrahedron Letters, Vol 36, No. 4, 505-508， 1995中或者WO 02/060905所述的方 法，通过用例如酰基氯或酸酐酰化，便利地在非质子溶剂如四氢呋喃 或二氯曱烷中和在碱如碳酸钠或三乙胺的存在下。所得的酯的混合物 然后与适当的酯酶(esterase enzyme)如脂肪酶Ps30在允许外消4t酯中 的主要地一种进行反应的条件下反应而提供主要地一种对映体的醇 和主要地与其它对映体 一 致的其余未反应的酯的混合物。醇和酯的混 合物然后可以以常规方式例如通过硅胶色谱法进行分离。对映体的未 反应的酯可以:帔转化为相应的醇，例如通过与曱基4里在四氢呋喃中的 反应。如果期望的话，通过包括式(I')的酮的中间体形成的氧化/还原次序，外向非对映异构体可以以常规方式被转化为内向非对映异构
体，例如如Ghosh等在J. Org. Chem. 2004, 69， 7822-7829中所述的
因此，根据以上Ghosh等的方法，借助于四丙基过钌酸铵 (tetmpropyl ammonium perrhuthenate)(TPAP)和4画曱基吗淋代画N-氧化
物(NMO),外向非对映异构体被氧化成式(r)的酮，并且所得的酮，例 如借助于氢化物还原剂如硼氢化钠在有4几溶剂例如^l性溶剂如乙醇 中，被还原而提供相应的内向非对映异构体。或者，上述氧化可以使
用NaOCl/2,2,6,6-四曱基哌啶l-氧化物(TEMPO)来进行。
将理解的是上述氧化和还原过程还可以由内向和外向形式的混 合物开始而进行，由此避免了需要进行任何事先的非对映异构体的分离。
根据本发明的进一 步的特征，我们提供一种制备六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下工序
a)在式Ti(Hal)n(ORVn的钛盐存在下使式(n)的2,3-二氩呋喃与式 (III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中n是0、 1、 2或3和R是烷基或芳
合物:
0—R1
其中R'是烷基或芳基烷基和W是烷基或芳基烷基；和 b)将所得的式(V)的化合物还原而形成式(VI)的化合物:和
c)将式(VI)的化合物环化而形成式(I)的化合物:
和如果期望的话，随后，(i)使所得的式(I)的化合物进行分离过程 而分离式(Ia)的(3R,3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)-[2，3-b]呋喃-3國 醇
和随后将式(r)的化合物还原成式内向(i)的化合物。
式(I)和(Ia)的化合物特别地可用于制备药物。根据一种优选实施 方案，本发明的式(I)和(Ia)的化合物用作制备抗病毒药物的前体，特 别地抗-HIV药物，更特别地HIV蛋白酶抑制剂。
式(I)和(Ia)的化合物和导致形成所述化合物的全部中间体在制备 HIV蛋白酶抑制剂中是特别令人感兴趣的，所述HIV蛋白酶抑制剂是
和/或
(ii)将所得的式(I)的化合物氧化而形成式(r)的化合物:
17如公开在以下文献中的Ghosh等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 687-690和WO 95/24385、 WO 99/65870、 WO 99/67254、 WO 99/67417、 WO 00/47551、 WO 00/76961、 WO 01/25240、 US 6127372 和EP 0715618,全部引入本文作为参考，和特别地，以下HIV蛋白酶 抑制剂(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-l -(苯 基-甲基)丙基]-氨基曱酸(3R，3aS,6aR)-六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基酯，即上述的地瑞纳韦(damnavir)(HIV 蛋白酶抑制剂1);(2-甲基丙基)氨基]-l-(苯 基-曱基)丙基]-氨基曱酸(3R,3aS，6aR)-六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基酉旨(HIV蛋白酶抑制剂2);和-2-羟基-l-(苯基曱基)丙基]-氨基曱酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3), 或其任何药用可接受的加成盐。
因此，本发明还涉及HIV蛋白酶抑制剂1、 2和3或者其任何药 用可接受的盐或前体药物，其是通过使用在所述HIV蛋白酶抑制剂的
成公开在文献中，例如在上述^利和参考文献中r''、'、
在形成活化的衍生物后，可以使用以上式(Ia)的化合物，而合成 蛋白酶抑制剂1,即，上式(A)的地瑞纳韦(darunavir)，如在例如 WO2005/063770中所述的，其内容引入本文作为参考，这是通过以下 的方法实现的。
其包括
(i)在式(l)的化合物中引入异丁基氨基其中
PG是氨基保护基； Rj是氢或C^烷基；
(ii) 在步骤(i)的所得的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基；
(iii) 还原步骤(ii)的所得的化合物的硝基部分；
(iv) 去保护步骤(iii)的所得的化合物；和
(v) 用(3R,3aS,6aR)-六氩呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3画基
衍生物偶联步骤(iv)的所得的化合物，而形成上式(A)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备式(A)的化合物的方
法，其特征为所述方法包括以下步骤
(i)在式(l')的化合物中引入异丁基氨基；
将对-硝基苯基磺酰基引入式(2')的化合物而获得式(3')的化合物;
(1，)
而获得式(2')的化合物;
19去保护式(4')的化合物而获得式(5 )的化合物
用(3R,3aS，6aR)-六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生 物偶联式(5)的化合物而获得式(A)的化合物。 式(l)的化合物 式(l)的化合物是
其中
PG是氨基保护基； &是氢或Cw烷基。
优选地，式(l)的化合物是如以下所示的式(l')的化合物，其中PG 是叔丁氧羰基或者"Boc",和R!是氢。式(l)和(l')的化合物是市售可得 的并且可以以文献中可得的各种方式制备，例如如WO95/06030(Searle & Co.)所描述的，如Kaneka 7〉司在EP0754669、 EP1029856和 EP1067125中所描述的，和如Ajinomoto KK在EP1081133和 EP1215209中所7>开的。(1) (2)
如本文中使用的，术语"胺化"是指这样一种过程，其中伯胺，异 丁胺，被引入式(l)的有机分子中。式(l)的化合物的胺化可以以文献中
可得的数种方式实现，例如如WO95/06030中所描述的，其引入本文 作为参考。
在优选实施方案中，式(r)的化合物与异丁胺反应而获得式(2')的 化合物。
环氧化物的胺化例如在以下文献中进行了描述March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985)和McMa画等，3 Synth. Comm. 177 (1973)，其引入本文作为参考。适当地，式(2)和(2')的化合 物可以根据WO97/18205中所描述的程序来制备。
胺化剂，异丁胺，也可以起到溶剂的作用，在这种情况下，将添
<formula>formula see original document page 21</formula>
(1，)
式(2)的化合物
式(1)的化合物在环氧化物上进行胺化而获得式(2)的化合物加过量的异丁胺。在其它实施方案中，在一种或多种除异丁胺以外的 溶剂的存在下进行胺化过程。在优选实施方案中，所述溶剂用于式(2) 和(2')的化合物的后处理。在本发明的实施方案中，使用曱苯作为溶剂并且加热而在约79°C 下回流，在约15当量的异丁胺的存在下，进行胺化反应。 式(3)的化合物通过将磺酰基部分，对-硝基苯-S02,引入式(2)的中间体，制备式 (3)的化合物。-黄酰化剂PG、PG、NO,因此，在优选实施方案中，将通过磺酰化(sulfonylating)式(2')的化 合物来制备式(3')的化合物。外,同样地，式(2)和(2')的化合物将与磺酰化(sulfonylating)剂反应而 转变为式(3)和(3')的化合物。术语"磺酰化(sulfonylating)剂"包括对-硝基苯-磺酰基衍生物，如 对-硝基苯磺酰基卣代衍生物。用磺酰化(sulfonylating)剂处理式(2)和(2')的化合物可以在约 25。C-250°C,优选地70。C-100°C加热并且搅拌下在溶剂的存在下进 行。在-黄酰化后，优选地，然而未必，从反应混合物除去任何剩余的 磺酰化(sulfonylating)剂或盐。这种除去可以通过以下方式实现反复 水洗、改变pH值，分离有才几相和水相、超滤、反渗透、离心、和/或 过滤等。:—R22式(4)的化合物任选地在氬气气氛下，通过用还原剂分别还原式(3)和(3')的中间 体的硝基部分，获得式(4)和(4')的化合物。
<formula>formula see original document page 23</formula>适用于还原硝基部分的还原剂是金属还原剂如硼烷络合物，乙硼 烷，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氩化钠-LiCl,氢化铝锂，或二异丁基氢 化铝；金属如铁，锌，锡等；和过渡金属如钯-碳，氧化铂，Raney-镍，铑，钌等。当进行催化还原时，可以使用曱酸铵、磷酸二氩钠、 肼作为氩源(hydrogen source) 式(5)的化合物在常规酸性条件下，通过去保护式(4)和(4')的中间体，获得式(5) 的化合物。或者，可以施加石威性条件。
<formula>formula see original document page 23</formula>使用不会影响剩余部分的分子的条件，可以实现氨基保护基团的 除去。这些方法在本领域中是众所周知的并且包括酸水解、氢解等等， 因此使用在合适的溶剂中的通常已知的酸。用于从氨基保护基去保护胺的反应物和方法的实例可以另外见 于以下文献中Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981,其引入本文中作为 参考。如本领域技术人员将认识到，用于该方法的先前步骤中的氨基保 护基的选择将规定用于除去所述氨基保护基中的反应物和程序。 地瑞纳韦(darunavir)的制备如上所述制备的式(Ia)的(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇适当地用偶联剂进行活化而形成 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基衍生物，其然 后用式(5)的化合物曱氨酰化(carbamoylated)而获得期望的蛋白酶抑制 剂1,即地瑞纳韦(darunavir)。用于曱氨酰化(carbamoylation)反应的偶联剂的实例是碳酸酯如双 (4-硝基苯基)碳酸酯，二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC， disuccinimidyl carbonate),羰基二咪唑(CDI, carbonyl diimidazole)。其它偶联剂包括 氯曱酸酯类物质(chloroformates),如对-硝基苯基氯曱酸酯，光气类物 质(phosgenes)如光气和三光气。特别地，当(311,338，6&11)-六氢呋喃并(1^乂31^(^0&1"0)[2，3-13]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺碳酸酯反应时，获得了 l-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃 并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯烷二酮。 所述化合物是优选的(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b] 呋喃-3-基衍生物。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物 与式(5)的化合物的反应，将在合适的溶剂如四氢呋喃、二曱基曱酰胺、 乙腈、二氧杂环己烷、二氯曱烷或氯仿的存在下，并且任选地借助于 碱，如三乙胺，来进行，然而由上文中公开的溶剂和碱的进一步的结 合也被实例化。在溶剂之中，优选的溶剂是质子惰性溶剂，如四氬呋 喃、乙腈、二曱基甲酰胺、乙酸乙酯等。上迷甲氨酰化(carbamoylation)反应适当地在-70。C和40°C之间、 优选地在-10°C和20°C之间的温度进行。因此，对于本发明的特别优选的特征，我们提供了地瑞纳韦 (darunavir),即式(A)的[(l8，211)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-曱基丙基) 氨基]-2-羟基-l-(苯基曱基)丙基]-氨基曱酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯，每当合成时，使用根据本发明制 备的式(I)的中间体，特别地式(Ia)的中间体。实施例以下实施例意图举例说明本发明。这些实施例被提供用来举例说 明本发明并且不被认为是限制本发明的范围。在以下条件下进行气相色谱法(GC):柱5%苯基-,95%曱基-聚 硅氧烷，L=25m; ID=320|am;薄膜宽度^0.52(im;分流注射器(split injector),在250°C，比值为1/50;注射体积l|iL。程序在50°C， 5分钟，然后速率为15。C/分钟至240°C达5分钟，总流量3.0mL/ 分钟。反应产物的品质表示为在这样的产物中期望的化合物的百分比 数量，如根据在气相色谱法(GC面积。/。)后的火焰点火检测(FID, Flame Ignition Detection)测定的。在以下实施例中，"DCM"是指二氯甲烷，"AcOEt"是指乙酸乙酯， THF是指四氢呋喃和"TEMPO，，是指2，2,6,6-四曱基哌，定l-氧化物。3寸比例(A)羟基-(2-乙氧基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯o、o ' ''^ TiCI4 3 EtOH在-78。C,向新近蒸馏的乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(40 mmol; 1.000当量；3.620 mL; 4.084 g)和2,3-二氩^^喃(44 mmol; 1.100当量； 3.338 mL; 3.084 g)/无水二氯曱烷(IOO mL; 1.560mol; 132.5 g)的混合 物中滴加四氯化钛(44mmol; 1.100当量；44.00 mL; 59.84 g)/lM DCM 溶液，并且搅拌所得混合物1小时。反应混合物变黄并且变多相。滴 加乙醇(120mmol; 3.000当量；6.986 mL; 5.528 g)至混合物，该混合 物变均相。移走冷却浴，使得反应升温至室温达1小时。在室温下慢 慢地添加碳酸氢钠(100mL; 103.4 mmol; 104.7 g)。在10分钟后，用乙酸乙酯(600 mL; 6.132mol; 540.2 g)萃取反应 混合物两次。在降低的压力蒸发有机溶剂，得到含白色固体的绿油 (green oil)(9.45g, GC: 14面积％)。GC: r.t. : 13.4min.MS (E丄70eV) : 217 (0.5%; M - H); 173 (11%, M - OEt); 155 (59%, 173 - H20); 145 (21%， M國C02E;t); 71 (100%, 173國CHOC02Et).25由该粗制的混合物，使用ICP(感应耦合等离子体)方法，进行钛的测定96ppm的4太。(B)尝试还原来自(A)的产物在0。C,在装有乙醇(9.6mL)和四氬硼酸钠(1.1当量；5.46mmol; 210mg)的50ml圓底烧瓶中，在1小时内滴加溶于乙醇(5.8 mL)的羟基 -(2-乙氧基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.44 g; 4.96 mmol; l当量)。使反 应混合物升温至室温并且搅拌过周末。然后，在0。C,向反应混合物 中滴加溶于水(3.5ml)的氯化铵(1.5当量；7.44 mmo；400mg])。在室 温下搅拌反应混合物4小时，在减压下蒸发溶剂，得到棕色固体。然 后，将乙酸乙酯(7.7ml)添加到粗制的混合物，并且在40。C升温30分 钟。在硅藻土填料(dicalite)上过滤后，在降低的压力将均相混合物蒸 干，得到原材料。实施例1羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯在圓底烧瓶中，在降低的压力在60°C搅拌乙醛酸乙酯50%w/w/ 甲苯(4.74g, 23.21mmol, l.l叫.)，直到全部甲苯被蒸发。然后，在室温 下添加80ml的无水的DCM，随后添加TiCl2(OiPr)2(5g， 21.1mmol)。 在室温下，在0.5小时搅拌时间后，在lOmin内滴加溶于15ml的DCM 的2，3-二氢呋喃(1.48g， 21.1mmol， leq.)，在室温下搅拌该混合物5小 时。然后滴加异丙醇(16ml， 211mmol, lOeq.)并且搅拌该混合物过夜。 最后，在室温下滴加罗谢尔盐(20g/200ml的水，2 g的Na2C03)的碱性 含水混合物并且搅拌过夜。分离两层，用Na2S04干燥有机层，在真 空条件下还原。可以将所获得的油(3.45g, CG: 85面积％)直接用于下 一步中。4太测定<5ppm。MS (E丄70eV) : 173 (16%, M - 0 )；159 (22%, M - C02Et); 155 (100%, 173 - H20); 71 (98%, 173 - CHOC02Et).MS (C丄，氨)(M+H)+ : 233.1353 (理论值233.1389); (M+NH4) 250.1593 (理论值250.1654) 实施例2羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯在1L圆底烧瓶中，在室温下，将四氯化钛(17.83 mmol; 1.96 mL; 3.38 g)溶解在二氯曱烷(70 mL; 1.092mol; 92.75g)中。然后，在室温 下滴加溶于二氯曱烷(70 mL; 1.092mol; 92.75 g)的四异丙氧基钛(17.83 mmol; 5.28 mL; 5.07 g)。在l小时搅拌时间后，在室温下在30分钟 内滴加溶于二氯曱烷(8.75mL; 136.5 mmol; 11.59 g)的、不含曱苯的 乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(l.l当量；39.24 mmol; 3.55 mL; 4.0 g)。 在15分钟后，在室温下，在30分钟内，添加溶于二氯曱烷(17.5 mL; 273.0 mmol; 23.19 g)的2，3-二氢呋喃(2.5 g; 1.000当量；35.67 mmol; 2.70mL)。在3小时搅拌时间后，滴加异丙醇(10当量；356.7 mmol; 27.26 mL; 21.44 g)。在3小时后，将溶于水(175 mL; 9.72mol; 175 g) 的碳酸钾(1.75 g; 12.66 mmol)和罗谢尔盐(17.5 g; 83.25mmol)的混合物 添加到反应混合物。在搅拌过周末后，分离两层，用(2xl00ml)的水(200 mL; 11.10mol; 200.0 g)洗涤有机层。在降低的压力蒸发有机溶剂， 得到期望的产品(7.48 g; GC: 92面积％)。钛测定在罗谢尔盐处理前14.5%;在罗谢尔盐处理后<5ppm!H NMR (CDC13, 400MHz) : 5.23 (d， 0.42H, J = 4Hz); 5.20 (d， 0.48H， J = 2Hz); 5.16-5.08 (m, 0.14H); 4.45 (d, 0.42H, J = 4Hz); 4.30-4.15 (m， 3H); 4.11-3.96 (m, 0.8H); 3.96-3.81 (m, 2.85H); 3.54 (bs， 0.4H); 2.97 (bs， 0.60H); 2.60-2.42 (m， 1.1H); 2.28-2.15 (m, 0.49H); 1.97-1.79 (m, 1.79H); 1.30 (t， 3.8H, J = 8Hz); 1.24-1.21 ( m, 0,46H); 1.21-1.16 (m, 3.12H); 1.16-1.12 (m， 3H).13C NMR (CDC13, 400MHz) : 174.1; 172.9; 103.9; 102.2; 70.2; 69.6; 69.4; 66.6; 61.9; 61.2^ 49.9; 47化25.1; 23.^ 23.7; 21.9; 21.7; 14.2.实施例3羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯在1L圆底烧瓶中，在室温下，将四氯化钛(17.83 mmol; 1.96 mL; 3.38 g)溶解在二氯甲烷(70 mL; 1.092mol; 92.75g)中。然后，在室温 下滴加溶于二氯曱烷(70mL; 1.092mol; 92.75 g)的四异丙氧基钛(17.83 mmol; 5.28 mL; 5.07 g)。在l小时搅拌时间后，在室温下在30分钟 内滴加溶于二氯曱烷(8.75mL; 136.5 mmol; 11.59 g)的、不含甲苯的 乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(l.l当量；39.24 mmol; 3.55 mL; 4.0 g)。 在15分钟后，在室温下在30分钟内添加溶于二氯曱烷(17.5 mL; 273.0 mmol; 23.19 g)的2,3-二氩吹喃(2.5 g; 1.000当量；35.67 mmol; 2.70mL)。 在3小时搅拌时间后，滴加异丙醇(10当量；356.7 mmol; 27.26 mL; 21.44 g)。在3小时后，将溶于水(175mL; 9.72mol; 175 g)的碳酸钾 (1.75 g; 12.66 mmol)和二乙醇胺(9.5 g; 90.6mmol)的混合物添加到反应 混合物。在搅拌过周末后，分离两层，用(2xl00ml)的水(200 mL; U.10mol; 200.0 g)洗涤有机层。在降低的压力蒸发有机溶剂，得到期 望的产品(7.0g; GC: 96面积％)。钛测定在二乙醇胺处理后<5ppm 实施例4羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯在装有400ml的DCM和Ti(OiPr)4(56.8g， 0.2mol)的圓底烧瓶中, 在30分钟内在室温下滴加溶于400ml的DCM的TiCl4(22ml， 0.2mol)。在17小时的搅拌时间后，在室温下滴加溶于50ml的DCM的、不含 曱苯的乙醛酸乙酯(45.2g， 0.22mol， l.leq.)。在15分钟后，在30分钟 内滴加溶于100ml的DCM的2，3-二氢呋喃(14g， 0.2mol, leq.)并且在室 温下搅拌该混合物3小时。然后滴加异丙醇(153ml， 2mo1， 10eq.)并且 在室温下搅拌该混合物4小时。最后，滴加罗谢尔盐的碱性含水混合 物(100g，在1000ml的水中，10gK2CO3)并且在室温下搅拌所得的混合 物过夜。分离两层，用Na2S04干燥有机层，过滤和在真空条件下蒸 发。所获得的油(47.2g， GC: 87面积％)可以直接用于下一步中。 GC: r丄13.7 min.MS (E丄70eV) : 173 (16%， M - OjPr); 159 (22%, M - C02Et); 155 (100%， 173 - H20); 71 (98%， 173國CHOC02Et).MS (C丄,氨):(M+H)+ : 233.1353 (理论值233.1389); (M+NH4)+ : 250.1593 (理论值250.1654).实施例5轻基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯在装有TiCl(OiPr)3(0.1mol， 1M,在己烷中)和300ml的DCM的圆 底烧瓶中，在室温下滴加溶于25ml的DCM的不含曱苯的乙醛酸乙酯 (22.6g, 0.1 lmol, U叫.)。在室温下在0.5小时的搅拌时间后，在30分 钟内滴加溶于50ml的DCM的2,3-二氢呋喃(7g， O.lmol, l叫.)并且在室 温下搅拌该混合物5小时。然后在室温下滴加异丙醇(76ml， lmol， 10eq.) 并且搅拌该混合物过夜。最后，在室温下滴加罗谢尔盐的^5威性含水混 合物(50g,在500ml的水中，5g 1<:2(:03)并且搅拌过夜。分离两层，用 Na2S04干燥有机层，过滤和在真空条件下蒸发。可以将所获得的油 (18.2g，GC: 85面积％)直接用于下一步中。MS (E丄70eV) : 173 (16%, M - 0'Pr); 159 (22%, M - CO靴155 (100%， 173 - H20); 71 (98%, 173 - CHOC02Et).MS (C丄，氨):(M+H)+ : 233.1353 (理论值233.1389); (M+NH4)+ :29250.1593 (理论值250.1654). 实施例6羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯<formula>formula see original document page 30</formula>在装有400ml的DCM和Ti(OiPr)4(28.4g, O.lmol,)的圆底烧瓶中， 在室温下滴加溶于400ml的DCM的TiCl4(llml, O.lmol)达30分钟。 在17小时的搅拌时间后，在30分钟内在室温下滴加溶于150ml的 DCM的、不含曱苯的乙醛酸乙酯(90g, 0.44mol， l.leq.)。在15分钟后， 在室温下在30分钟内滴加溶于150ml的DCM的2,3-二氢呋喃(28g， 0.4mol, leq.)并且搅拌该混合物5小时。然后在室温下滴加异丙醇 (306ml, 4mol, IO叫.)并且搅拌该混合物3小时。最后，在室温下滴加 罗谢尔盐的碱性含水混合物(100g,在1000ml的水中，10gK2CO3)并且 搅拌过夜。分离两层，用Na2S04干燥有机层，过滤和在真空条件下 蒸发。可以将所获得的油(81.5g, GC: 70面积％)直接用于下一步中。GC: r.t.:13.7 min.MS (E丄70eV) : 173 (16%, M - OjPr); 159 (22%, M - C02Et); 155 (100%, 173國H20); 71 (98%， 173画CHOC02Et).MS (C.I.，氨):(M+H)+ : 233.1353 (理论值233.1389); (M+NH4)+ : 250.1593 (理论值:250.1654).实施例7a) l-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-l,2-乙二醇HO、 /0、 HO、在0。C在装有600ml的乙醇和NaBH4(12.55g, 0.33mol, l.leq.)的1- NaBH4， EtOH2L圓底烧瓶中，在1小时内在0°C滴加溶于400ml的乙醇的羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯(70g， 0.3mol, leq.)。在室温下使混合 物升温并且搅拌19小时。在0。C冷却后，在IO分钟内添加溶于100ml 的水的二乙醇胺盐酸盐(46.7g， 0.33mol， l，leq.)并且搅拌8小时。在减 压下蒸发溶剂，得到透明的黄色固体。在用300ml的乙酸乙酯稀释后， 在硅藻土填料(dicalite)上过滤非均相混合物。混合物被直接用于下一 步中。
b) 1-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-1,2_乙二醇
在0。C在装有乙醇(50 mL)和NaBH4(1.066g, 28.19 mmol， 1.1当量) 的圆底烧瓶中，在0。C在1小时内滴加溶于乙醇(30 mL)的羟基-(2-异 丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯(7.44g， 25.62 mmol， 1.000当量)。使混 合物升温至室温并且搅拌过周末。然后，在0°C向反应混合物中滴加 溶于水(18mL)的氯化铵(2.056g， 38.44 mmol， 1.5当量)。
在室温下搅拌反应混合物4小时，在减压下蒸发溶剂，得到棕色 固体。然后，将乙酸乙酯(40ml)添加到粗制的混合物，并且在40。C升 温30分钟。在硅藻土填料(dicalite)上过滤后，在降低的压力将均相混 合物蒸干，得到期望的产物(4.39g, 19.61 mmol, 0.7655当量，76.55%收 率)。
非对映异构体的混合物
!HNMR (CDC13, 400MHz) : 5.85 (d， J= 8Hz, 0.11H); 5.11-4.86 (m， 2H); 4.3-3.6 (m, 7.7H); 3.8-3.5 (m， 3H); 3.45 (m， 3.7H); 2.49-2.0 (m, 3.4H); 1.95-1.5 (m， 2.34); 1.28 (m, 1.1H); 1.20-1.12 (m, 6H).
3C :NMR (CDC13; 100MHz):(主峰)109,0; 108.2; 105.8; 105.5; ;72.6; 69.6; 69.4; 67.8; 66. 9; 63.3; 63.1; 63.0; 49.0; 48,7; 32.4; 26A 23.6^ 21.&15》14.2.
GC :不同异构体的峰@ 5.7min. 17%; 6.07 min. 8.29%; 6.32 min. 15.7%; 6.7min. 20.29%; 6.9min. 11.0%; 10.6min. 7.6%; 10.8min.5%.
实施例8
六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇 HO、
在50ml圓底烧瓶中，将l-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-l,2-乙二醇 (2.21 g; 8,89 mmol, leq.)溶解在四氢呋喃(9mL)中。在0。C冷却后，将 甲磺酸(65 mg; 676.33lamol)添加到混合物。此后，在45。C加热反应混 合物30分钟。在室温下在冷却后，将三乙胺(0.3 g; 2.96mmol)添加到 混合物。蒸发溶剂并且在室温下将乙酸乙酯(9 ml; 91.98 mmol)添加到 混合物。然后，在硅藻土填料(dicalite)上过滤混合物，在减压下蒸发 溶剂，得到内向/夕卜向双-THF(1.562 g;GC: 71面积％)，非对映体的比 值为15/85内向/外向非对映异构体。
在硅胶上通过色谱法分离两种非对映异构体洗脱液AcOEt / 己烷9/1
GC:外向六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇室温11.36 min;内向六氩呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇室温11.57 min。
力NMR:夕卜向六氩呋喃并(hexahydrofuro)[2,3画b]呋喃-3画醇1.67 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 2.31 (bs， 1H); 2.79 (m， 1H); 3.8-3.9 (m， 3H); 2.95 (dd， 1H, J = 3.2Hz， J = 10,3Hz); 4.2 (d， 1H， J = 3.1Hz); 5.9 (dd， 1H, J = 4.9Hz).
内向六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇:1.85 (m， 1H); 1.94 (bs， 1H); 2.27 (m， 1H); 2.84 (m, 1H); 3.6 (dd， 1H， J = 7.1Hz， J = 9.2Hz); 3.89 (m, 1H); 3.97(m， 1H); 4.43 (dd， 1H， J = 6.8Hz， J = 14.5Hz); 5.68 (d, 1H, J = 5.2Hz).
实施例9
a)四氢呋喃并(tetrahydrofuro)[2，3 -b]呋喃-3 (2H)-酮
32<formula>formula see original document page 33</formula>
在250ml圆底烧瓶中，在100ml的水中稀释NaOCl(6.15g， 14%w/w)。使用1M NaHC03水溶液，将溶液的pH值调节到9.5。在 单独的250ml圓底烧瓶中，在0。C将六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b] 呋喃-3-醇(lg， 7.7mmo1, leq.)溶解在15ml的AcOEt中。然后,添加溶 于lml的水的KBr(91mg, 0.77mmo1, O.leq.)，随后添加TEMPO(12mg, 0.08mmo1， O.Oleq.)。最后，滴加NaOCl混合物。在0。C搅拌15分钟 后，用100ml的AcOEt萃取混合物3次。用Na2S04干燥所收集的有 机层，在减压下蒸发溶剂，得到950mg的白色固体，收率96%。所 得的四氢呋喃并(tetmhydrofuro)[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮被用于下 一步而 无需进一步提纯。
通过精确的质量识别产物m/z: 128.0473(理论质量:128.0473)。 b) (3R,3aS,6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的立 体选择性制备
通常，根据Ghosh等在J. Org. Chem. 2004, 69， 7822-7829中所描 述的程序，在 50ml的乙醇中在0°C溶解四氢呋喃并 (tetmhydrofuro)[2，3-b]吹喃國3(2H)-酮(950mg， 7.42mmol, leq.)。在壹部 分中添力口 NaBH4(302.4mg, 8mmo1， 1.07eq.)至混合物。在1小时搅拌时 间后，添加二乙醇胺盐酸盐(3.2g, 8mmo1， 1.07叫.)并且在室温下搅拌该 混合物过夜。在硅藻土填料(dicalite)上过滤非均相混合物并且用20ml 的温AcOEt洗涤。在降低的压力蒸发有机溶剂后，得到1500mg的六 氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇，品质(面积％)为40%;最大 收率60%。非对映异构体过量外向(3S,3aS,6aR)/内向(3R,3aS，6aR): 18.5/81.5。
权利要求
1.一种用于制备式(V)的化合物的方法，其包括在式Ti(Hal)n(OR)4-n的钛盐存在下使式(II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中Hal是卤素基团，n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基。
2. 权利要求l的方法，其中钛盐是式Ti(Hal)n(OR)4.n的化合物， 其中n是1、 2或3。
3. 权利要求1或2的方法，其中W是Cm坑基。
4. 前述权利要求中任一项的方法，其中W是CM烷基。
5. 前述权利要求中任一项的方法，其中在钛盐的存在下，使式 (II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，并且使随后的反 应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物。
6. 前述权利要求中任一项的方法，其中用罗谢尔盐处理含式(V) 的化合物的所得的反应混合物而进行残余钛化合物的除去。
7. 权利要求6的方法，其中用罗谢尔盐处理是在碱性介质中进 行的。
8. 式(Va)的化合物和其立体异构形式和外消旋混合物，其中Ri是烷基或芳基烷基和RS是烷基或芳基烷基，前提是当R: 是曱基时，Ri不是曱基或乙基。基或芳基烷基 (V)的化合物
9. 羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯。
10. —种制备式(VI)的化合物的方法，其包括将式(V)的化合物还 原而形成式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中W和I^是如权利要求1中所限定的。
11. 权利要求10的方法，其中用硼氢化物还原剂进行还原。
12. 式(VI)的化合物 HO<formula>formula see original document page 3</formula> (VI)其中R"是如权利要求1中所限定的。
13. l-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-l，2-乙二醇。
14. 一种制备式(I)的化合物的方法，其包括将式(VI)的化合物环 化而形成式(I)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(VI) (I)
15. 权利要求14的方法，其中通过用强质子酸处理来进行式(VI) 的化合物的环化。
16. —种制备式(I)的六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括 以下工序a)在式Ti(Hal)n(OR)4.n的钛盐存在下使式(II)的2，3-二氢呋喃与式 (III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中n是0、 1、 2或3和R是烷基或芳 基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中！^是烷基或芳基烷基和R"是烷基或芳基烷基；和 b)将所得<formula>formula see original document page 4</formula>c)将式(VI)的化合物环化而形成式(I)的化合物: HO,<formula>formula see original document page 4</formula>和如果期望的话，随后，(i)使所得的式(I)的化合物进行手性分离 而分离式(Ia)的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-醇<formula>formula see original document page 4</formula>(ii)使所得的式(I)的化合物氧化而形成式(I')的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>和随后将式(I')的化合物还原成式(Ia)的化合物。
17. [(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-曱基丙基)氨基]-2-羟基 -1-(苯基曱基)丙基]-氨基曱酸(311，338，6&11)-六氢呋喃并[2，3-13]呋喃-3-基酯，每当合成时，使用根据权利要求1-7和16中任一项制备的式(I) 或式(Ia)的中间体。
全文摘要
六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法，特别是其对映体(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法，以及用于这样的方法中的某些新的中间体。
文档编号C07D307/20GK101541775SQ200780041834
公开日2009年9月23日 申请日期2007年11月9日 优先权日2006年11月9日
发明者A·霍瓦思, S·F·E·莱梅尔, T·J·L·拉梅卢, W·A·A·阿尔特曼 申请人:泰博特克药品有限公司