专利名称：一种含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机催化，具体的说是一类含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的 有机催化剂及其制备，在一个催化剂分子中，分别含有一个或一个以上的 伯胺、 一个或一个以上的叔胺、和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团。
背景技术：
不对称催化是当今有机化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药 物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是 两类最主要和最有效的催化剂，其中金属络合物是研究最多的化学催化剂。 近几年来不含金属的有机小分子催化越来越受到关注，日益成为合成或构 建复杂手性有机分子骨架的强有力手段，正在成为化学领域继金属催化剂 之后研究的另一热点。
不对称有机催化剂的种类主要有有机胺类、有机磷类、手性醇类质子 催化剂，其中有机胺类研究的最广。最早用于不对称有机催化的是叔胺和
季胺盐类化合物，如金鸡纳碱等以及由它们衍生的季胺盐类化合物[Bredig， G. et al, Biochem. Z. 1912， 7]，但是加成产物的光学选择性很差，未引起重视。 1960年，Pracejus等报道了第一个具有制备意义的例子，使用1.0mol%的 O-乙酰基奎宁催化甲醇对苯基甲基丙烯酮的不对称加成反应，可以得到 740/o的对映选择性[Pmcejus， H. et al, Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634， 9-22]。到了70年代，Hajos小组和Wiechert小组分别报道了应用简单的氨 基酸-L脯氨酸进行高效和高选择性地分子内羟醛縮合反应，来制备非常重 要的手性中间体Wieland-Miescher酮[Eder, U. et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496-497; Hajos， Z. G. et al, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615-1621]。自此拉开了有机小分子催化高速发展的序幕。20世纪90一年代 中期以后，随着Denmark、 Jacobsen、 List、 MacMillan等在该领域进行了开 拓性地研究工作，不对称有机催化的研究得到了前所未有的发展。催化剂 的类型也出现了多样化，二级胺如咪唑啉酮类[Ahrendt, K. A. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122， 4243-4244]化合物，较活泼的、不易控制手性地伯胺 [Tanaka, F. et al, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 325-328; Pizzarello， S. et al, Science 2004， 303, 1151; C6rdova, A. et al, Chem. Commun. 2005, 3586-3588; Amedjkouh, M. Tetrahedron: Asymmetry 2005， 16， 1411-1414; Bassan, A. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7028-7032; Xu, Y. M. et al, Chem. Commun. 2006, 460-462]都被开发成有机催化剂。受酶催化多个官能团协同作用、高 效高选择性地促进反应进行的启发，化学工作者成功地开发出了双功能的有机催化剂催化不同类型的有机反应，这些双功能的催化剂包括伯胺脲、
伯胺硫脲类化合物[Huang, H. B. et al, J. Am. Chem, Soc. 2006, 128, 7170-7171]，金鸡纳碱硫脲类化合物[Hoashi， Y. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4032-4035; Vakulya, B. et al, Org. Lett. 2005, 7, 1967-1969; Liu， T. Y. et al， Org. Biomol. Chem. 2006， 4， 2097-2099; Tillman, A. L. et al, Chem. Commun. 2006, 1191-1193; Wang, J. Et al, J. Am. Chem. Soc. 2006， 128， 12652-12653; Hamza, A. et al, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128， 13151-13160; Bartoli, G. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966-4970]等。相对于单功能 催化剂，双功能催化剂催化剂分子中存在着两个手性官能团，这些官能团 在催化反应过程中表现出协同的催化作用，催化效果明显增强。
尽管有机催化剂的多样化带来了有机催化的蓬勃发展，但是新型高效 的有机催化剂的研发依然是有机催化发展过程中具有挑战性的任务，因为 无论是单功能的还是双功能的催化剂都存在着共同的弱点，就是反应底物 受限，反应速度慢，催化剂用量大，选择性不高等。发展一种新型高效、 高选择性的有机催化剂对于手性合成化学乃至于有机化学的发展具有重大 意义。在一个有机分子中有目的的引入伯胺、叔胺和硫脲等多个官能团， 使之在反应中表现出类似于酶的催化行为，多个官能团能够协调作用来增 强活化底物的性能，此类的催化剂目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及 其制备方法，在一个催化剂分子中，分别含有一个或一个以上的伯胺、一 个或一个以上的叔胺、和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团。本发明制 得的多功能催化剂分子中含有多个官能团，在催化反应中能够表现出强的 协同效应，能够高效、高选择性地催化多种类型的有机反应。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为
在催化剂分子中含有多个功能基团，这些功能基团在催化反应中能够 表现出协同作用，能够高选择性、高效率地催化不对称反应，已报道的双 功能催化剂就是一个很好的例子，但是双功能催化剂只有两个功能基团， 其协同作用不是很强，因而增加一个新的功能基团，来增强协同作用，活 化所有反应底物，达到高效、高选择性地催化反应，因而设计了一类含有 伯胺、叔胺和(硫)脲等多个功能基团的多功能有机催化剂，其结构如下，
O ,叔胺
<formula>formula see original document page 7</formula>
R是垸烃取代基或者是芳香族取代基。鉴于这种设计思想，分别以1, 2-环己二胺和1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺为 伯胺骨架合成了一类含有伯胺、叔胺和(硫)脲等多个功能基团的多功能
有机催化剂。并以硝基烷烃对a, (3-不饱和酮的Michael加成为探针评价了 所得多功能有机催化剂的催化性能。本发明所提供的多功能有机催化剂， 结构新颖，制备方法简便，转化率和光学选择性高，该催化剂的适用范围 广，适用于多种不对称有机催化反应。
具体合成歩骤如下
1.以1,2-环己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂
1) .手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
a. 手性1，2-环己二胺的单氨基Boc保护在氩气保护下，向有机溶剂 中加入手性1,2-环己二胺，冰水浴冷却至0。C，滴加Boc20，滴加完毕后自 然升温至室温，反应12-48小时，然后加入水溶解白色析出物，用稀盐酸将 反应液的pH值调至4-5，用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、真 空浓縮得到白色固体。加入水，用稀氢氧化钠溶液调pH值调至10-13，用 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、真空浓縮得到目标产物手性2-氨基环己 基氨基甲酸叔丁酯。手性l,2-环己二胺与Boc20的摩尔比为2 5:l，每克手 性1, 2-环己二胺所需溶剂的量为5-20 mL。
b. 手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备在氩气保护 下，向有机溶剂中加入碳酰氯(二硫化碳)、N,N'-二环已基碳二亚胺，冰 水浴冷却至0。C，滴加手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，滴加完毕后自 然升温至室温，反应12-48小时，真空浓縮至干，加入乙醚，过滤除去不 溶物，将滤液真空浓縮至干得到目标产物手性2-异(硫)氰酸基环己基氨 基甲酸叔丁酯。2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯与碳酰氯(二硫化碳)的摩 尔比为1 5:20， 2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯与N， N'-二环已基碳二亚胺 的摩尔比为1:1 5，每克手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯所需溶剂的量 为5-20 mL。
2) . 9-氨基金鸡纳碱的制备
在50~100mL有机溶剂中加入金鸡纳碱和三苯基膦，冰水浴冷却至 0°C，立即加入偶氮二甲酸酯，然后滴加二苯基磷酰基叠氮化物；滴加完 毕后，使反应液自然升温至室温反应6-24h，然后升温至50。C，保持l-4h; 再加入三苯基膦，再维持加热至无气体溢出；将反应液冷却至室温，然后 加入水，搅拌l-5h;真空除去有机溶剂，将残渣溶解在二氯甲垸和10%盐 酸的混合溶液中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、 浓縮，残渣经硅胶柱色谱分离提纯得到微黄粘稠油状液体，即为9-氨基金 鸡纳碱衍生物；金鸡纳碱与三苯基膦总量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷酰基 叠氮化物的物质的量之比均为1:1~5。
3) . N1， N'-二取代基环己烷-1, 2-二胺的合成
a.采用步骤1) a所述的制备方法首先得到手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯中间体。
b.将手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯溶于50 100mL有机溶剂中， 加入相应的醛搅拌15 min，加入氰基硼氢化钠，再搅拌15 min，加入1 50mL 醋酸，反应2h后，用50 400 mL 2%的甲醇二氯甲垸混合溶液稀释反应 液，用1 M氢氧化钠洗涤三次、无水硫酸钠干燥、真空浓縮得到白色固体； 加入4M盐酸，回流反应12h后冷却至室温，用4M氢氧化钠将反应液调 至碱性，用5%的甲醇二氯甲烷混合溶液萃取，合并有机相，无水硫酸钠 干燥、真空浓縮得到N',N'-二取代基环己烷-l，2-二胺；手性2-氨基环己基 氨基甲酸叔丁酯与醛及氰基硼氢化钠的物质的量之比为1:1 10:1 10。
4).以手性1，2-环己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂的合成
a. 脲或硫脲的形成在20 200mL有机溶剂中加入1 50 mmol 9-氨基 金鸡纳碱衍生物或N1, N'-二取代基环己烷-l， 2-二胺，冰水浴冷却至0°C， 然后滴加2 100 mmol手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯；滴 加完毕后，使反应液自然升温至室温；然后反应12 72小时，然后将有机 溶剂浓縮至干，残渣经硅胶柱纯化得到微黄色固体，即为伯胺被Boc保护 的多功能有机催化剂；
b. Boc保护基的脱除将多功能有机催化剂的前体-伯胺被Boc保护的 多功能有机催化剂溶于1，4-二氧六环，加入同体积的4M一盐酸，室温反应 反应12-48h，真空浓縮，将残渣溶于水，用氢氧化钠中和至pH值在11 14， 用二氯甲垸萃取，经无水硫酸钠干燥，真空浓縮至干，得到淡黄色固体， 即为含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团的以手性1,2-环己二胺为伯胺骨 架的多功能有机催化剂；每克伯胺被Boc保护的多功能有机催化剂需要有 机溶剂的量为5 50mL。
2.以1,2-二苯基-1,2-乙二胺为伯胺骨架来合成多功能有机催化剂，可 按如下步骤进行制备
1) .含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯的制备
a. 采用权利要求4中步骤2)所述的方法首先得到9-氨基金鸡纳碱中 间体；然后按照权利要求4中步骤1) b的方法制备得到9-异(硫)氰酸酯 基金鸡纳碱衍生物；
b. 按照权利要求4中步骤3)所述的制备方法首先得到N、N^二取代 基环己烷-1, 2-二胺中间体；然后按照权利要求4中步骤1) b的方法制备 2-异(硫)氰酸酯基-Ni,NL二取代基环己胺；
2) .多功能有机催化剂的合成
以1, 2-二苯基-l， 2-乙二胺和含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯为反应底 物，按照权利要求4中步骤4) a制备含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团 的以手性1, 2-二苯基-1, 2-己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂。
本发明具有如下优点
1.结构新颖。本发明所设计的多功能有机催化剂结构独特，在一个分子中含有伯胺、叔胺和(硫)脲基团，这些功能基团在催化反应中，能够 分别活化不同的反应底物，表现出很强的协同作用。
2. 催化活性高、光学选择性高。由于该类多功能有机催化剂含有多个 功能基团，在催化反应中能够分别活化不同的反应底物，表现出很强的协 同作用，因而就有高的催化活性。同时在一个分子中活化不同的反应底物， 使反应底物在空间排列上呈有序状，这样就决定了亲核试剂进攻反应底物 的方向，导致高的光学选择性。
3. 催化剂合成过程简单，反应条件温和。本发明提供的多功能有机催 化剂的制备过程操作简单，步骤较少，中间体容易制备。
具体实施例方式
本发明所述的多功能有机催化剂可有效地用于催化不对称反应。下面 结合实例对本发明做进一步说明。实例仅限于说明本发明，而非对本发明 的限定。
NHBoc RNB
实施例1
氩气保护下，向250mL烧瓶中加入(lR，2R)-l,2-环己二胺(6.85 g， 0.06 mol)和二氯甲烷(60 mL)，冰水浴冷却到0°C ，滴加含有Boc20(4.37g， 0.02 mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。30分钟内加完，撤去冰水浴，自然 升温至室温，室温下反应24小时。加入水(30 mL)，使白色固体溶解， 用二氯甲烷(25mLX3)萃取，干燥、减压浓縮至干，加入水 (80 mL)，用4M浓盐酸调节pH值在5左右，加入乙醚(50mL) 萃取、静置、分液，水相用乙醚(20mLX3)萃取，合并有机 相，用无水硫酸钠干燥、减压浓縮至干得(1R,2R)-2-氨基环己 基氨基甲酸叔丁酯(RNB，结构见右上图)3.49g，产率81.5%。
氩气保护下，向250mL烧瓶中加入四氢呋喃(THF， 60mL)、 N, N' 二环己基碳二亚胺(DCC， 2.89 g， 0.014 mol)及二硫化碳(6 mL，约O.lmol)，冰水浴冷却到O'C，在30分钟内滴加含有 RNB (3.00 g， 0.014 mol)的THF (40mL)。滴加完毕后，撤 去冰水浴，自然升温至室温，反应15-20小时。减压蒸干，加 入乙醚(100mL)，过滤除去不溶物，减压蒸干得(1R，2R)-2-异硫氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯(RBCS，结构见右上图)3.58 g， 率99%，可用乙醚重结晶进行提纯，3.00 -3.50 g，收率84%~97%。
按照上述步骤，用(lS,2S)-l,2-环己二胺代 替(1R, 2R)-l,2-环己二胺时，与Boc20反应可 以得到构型与RNB相反的SNB，进而可以制 备RNBS的对映体SNBS。
NCS
NHBoc RNBS
NH已oc SNB
、NCS
NHBoc SNBS实施例2
将辛可宁叮(2.94g， lO.Ommol)、三苯基膦G.15g， 12.0mmol)溶于 新蒸的THF (50 mL)中，冰水浴冷却至0。C。搅拌下， 一次性迅速加入 偶氮二甲酸二异丙酯(2.43g， 12.0mmo1)。维持0。C，向上述反应液中滴 加含有叠氮磷酸二苯酯(DPPA， 3.30g， 12.0mmo1)的新 蒸THF (20 mL)。滴加完毕后，反应液自然升温至室温 后，反应12h，升温至50°C，维持2h。再加入三苯基膦
(3.41g， 13.0 mmol)，并维持加热至再无气体放出(约 2h)。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(1 mL)， 搅拌3h后真空浓縮除去溶剂。加入二氯甲烷-10%盐酸
(1:1， 100 mL)溶解残渣，静置、分液，水相用二氯甲烷(4X50 mL) 洗涤，合并有机相，用标准氨水调节溶液至碱性，用二氯甲垸(4X50mL) 萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、浓縮后，硅胶柱色谱(乙酸乙酯 :甲醇:准氨水=50:50:1)分离提纯，得到微黄色粘稠油状，即为9-氨基辛 可宁叮(ACD，结构见右上图)，2.30g，产率71%。
采用相同的合成歩骤，可由辛可宁、奎宁、奎宁定分别得到9-氨基辛 可宁(ACN)、 9-氨基奎宁(AQN)和9-氨基奎宁定(AQD)。 实施例3 搅拌下，向溶有9-氨基辛 可宁叮(2.93 g, 10.0 mmol) 的新蒸THF (20mL)中滴 加溶有RBCS (3.07g， 12.0 mmol)的THF (40 mL)， 滴加完毕后，室温搅拌过夜。 反应结束后，真空浓縮除去 溶剂，残留物经硅胶柱色谱
分离提纯得到多功能有机催化剂的前体RBCD (4.67g)，产率 搅拌下，将RBCD (2.75g， 5.0mmo1)溶于1,4-二氧六环
中，加入4M盐酸(100mL)室温反应8h。真空浓縮至干，加水(100mL)
溶解，用1M氢氧化钠调节pH值在13-14范围内，有大量白色悬浮物出
现，用二氯甲烷(4X50mL)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，真
空浓縮得到RNCD (2.1g)，收率93%。
采用相同的合成方法，可以由RNBS或者SNBS和ACD、 ACN、 AQN、
AQD作为反应原料合成最终的多功能有机催化剂RNCN， RNQN，
RNQD， SNCN， SNCD， SNQN， SNQD等。
、、NHBoc
、、NHBoc
85%。 (100 mL)实施例4
以RNCD为催化剂，催化硝基烷烃对a ， 3 -不饱和酮的Michael加成 反应。在2.0mL甲苯中，加入2-环己烯酮(0.0960 g， l.Ommol)、硝基甲 烷(0.183 g， 3.0mmo1)、 RNCD (0.045 g， 0.1 mmol)，加完后在室温下 继续搅拌48小时得到1， 4-加成产物3位具有手性的3-硝基甲基环己酮，分 离收率85%， e.e.值为92%。
实施例5
与实施例4不同之处在于，所用溶剂为乙酸乙酯，反应时间42小时， 气相色谱转化率为95%， e.e.值为97%。 实施例6
与实施例4不同之处在于，所用溶剂为四氢呋喃，反应时间48小时， 气相色谱转化率为89%， e.e.值为95%。 实施例7
与实施例4不同之处在于，所用溶剂为乙腈，反应时间48小时，气相 色谱转化率为83%， e.e.值为96%。 实施例8
与实施例4不同之处在于，所用溶剂为乙醚，反应时间48小时，气相 色谱转化率为77%， e.e.值为96%。 实施例9
与实施例4不同之处在于，所用溶剂为二氯甲垸，反应时间48小时， 气相色谱转化率为81%, e.e.值为96%。 实施例10
与实施例4不同之处在于，所用溶剂为三氯甲垸，反应时间48小时，为84%, e.e.值为95%。 实施例11
与实施例4不同之处在于，所用催化剂为RNCN，气相色谱转化率为 65%， e.e.值为93。/。。 实施例12
与实施例4不同之处在于，所用催化剂为RNQN，气相色谱转化率为 86%, e.e.值为900/。。 实施例13
与实施例4不同之处在于，所用催化剂为RNQD，气相色谱转化率为 90%， e.e.值为900/。。 实施例14
与实施例4不同之处在于，所用催化剂为SNCD，气相色谱转化率为 76%， e.e.值为92%。 实施例15
与实施例4不同之处在于，所用溶剂用量0.5mL，反应时间30小时， 气相色谱转化率为95%， e.e.值为96%。 实施例16
与实施例4不同之处在于，所用硝基烷烃为2-硝基乙烷(0.225g， 3.0 mmol)，催化剂用量为(0.0090 g， 0.02mmo1)，溶剂为乙酸乙酯(0.5 mL)， 反应时间48小时得到1, 4-加成产物3-( l-硝基乙基)环己酮，分离产率84%， e.e.值为98。/。、 96%，异构体选择性2:3。
权利要求
1.一种含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂，其特征在于在一个催化剂分子中，分别含有一个或一个以上的伯胺、一个或一个以上的叔胺，和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团；该类多功能有机催化剂的结构通式表示如下，R是烷烃取代基或者是芳香族取代基。
2.按照权利要求1所述的有机催化剂，其特征在于所述有机催化剂 的具体结构式表示如下之一，<formula>formula see original document page 2</formula>结构式中，X为氧原子或者硫原子，标有*号的碳原子为手性碳原子； 对于(3)和(4)，伯胺骨架由1, 2-环己二胺构成；对于(5)和(6)，伯 胺骨架由1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺构成;对于(3)和(5)， Ri为含有手性 叔胺的C2-C10垸烃取代基或者是含有叔胺的C2-C10芳烃取代基;对于(4)禾口 (6)， pe为金鸡纳碱衍生物。
3.按照权利要求2所述的有机催化剂，其特征在于所述含有叔胺的 芳烃取代基为2-二甲胺基环己基或2-二苯胺基环己基；金鸡纳碱衍生物为 9-辛可宁基、9-辛可尼定基、9-喹宁基或9-奎宁定基。
4. 一种权利要求1所述有机催化剂的制备方法，其特征在于 以1,2-环己二胺为伯胺骨架来合成多功能有机催化剂，按如下步骤进行操作1).手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备 a.手性1, 2-环己二胺的单氨基Boc保护向有机溶剂中加入手性1, 2-环己二胺，冰水浴冷却至0。C，滴加Boc20，滴加完毕后自然升温至室温，反应12-48小时，然后加入水溶解白色析出物，用稀盐酸将反应液的pH值 调至4-5，用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、真空浓縮得到白色 固体；加入水，用氢氧化钠溶液调pH值调至10-13，用乙酸乙酯萃取，无 水硫酸钠干燥、真空浓縮得到目标产物手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯; 手性1,2-环己二胺与Boc20的摩尔比为2 5:1，每克手性1,2-环己二胺所需 溶剂的量为5-20 mL;b.手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备向有机溶剂 中加入碳酰氯或二硫化碳、和N, N'-二环已基碳二亚胺，冰水浴冷却至0。C， 滴加手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，滴加完毕后自然升温至室温，反 应12-48小时，真空浓縮至干，加入乙醚，过滤除去不溶物，将滤液真空 浓縮至干得到目标产物手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯；2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯与碳酰氯或二硫化碳的摩尔比为1 5:20， 2-氨 基环己基氨基甲酸叔丁酯与N,N'-二环已基碳二亚胺的摩尔比为1:1 5，每 克手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯所需溶剂的量为5-20 mL;2) . 9-氨基金鸡纳碱的制备在50 100mL有机溶剂中加入金鸡纳碱和三苯基膦，冰水浴冷却至 0°C，立即加入偶氮二甲酸酯，然后滴加二苯基磷酰基叠氮化物；滴加完 毕后，使反应液自然升温至室温反应6-24h，然后升温至50。C，保持l-4h;再加入三苯基膦，再维持加热至无气体溢出；将反应液冷却至室温， 然后加入水，搅拌l-5h;真空除去有机溶剂，将残渣溶解在二氯甲垸和10% 盐酸的混合溶液中，水相用二氯甲垸萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、 浓縮，残渣经硅胶柱色谱分离提纯得到微黄粘稠油状液体，即为9-氨基金 鸡纳碱衍生物；金鸡纳碱与三苯基膦总量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷酰基 叠氮化物的物质的量之比均为1:1 5。3) . N',Ni-二取代基环己烷-l,2-二胺的合成a. 采用步骤1) a所述的方法得到手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯 中间体；b. 将手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯溶于50 100mL有机溶剂中， 加入相应的醛搅拌15 min，加入氰基硼氢化钠，再搅拌15 min，加入l~50mL 醋酸，反应2h后，用50 400 mL 2%的甲醇二氯甲垸混合溶液稀释反应 液，用1 M氢氧化钠洗涤三次、无水硫酸钠干燥、真空浓縮得到白色固体； 加入4M盐酸，回流反应12h后冷却至室温，用4M氢氧化钠将反应液调 至碱性，用5%的甲醇二氯甲烷混合溶液萃取，合并有机相，无水硫酸钠 干燥、真空浓縮得到W,NL二取代基环己烷-l,2-二胺；手性2-氨基环己基 氨基甲酸叔丁酯与醛及氰基硼氢化钠的物质的量之比为1:1 10:1 10。4) .以手性1,2-环己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂的合成a.脲或硫脲的形成在20 200mL有机溶剂中加入1 50mmol9-氨基 金鸡纳碱衍生物或N1, N^二取代基环己烷-l, 2-二胺，冰水浴冷却至0°C，然后滴加2 100 mmol手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯；滴 加完毕后，使反应液自然升温至室温；然后反应12 72小时，然后将有机 溶剂浓縮至干，残渣经硅胶柱纯化得到微黄色固体，即为伯胺被Boc保护 的多功能有机催化剂；b. Boc保护基的脱除将多功能有机催化剂的前体-伯胺被Boc保护的 多功能有机催化剂溶于1，4-二氧六环，加入同体积的4M盐酸，室温反应 反应12-48h，真空浓縮，将残渣溶于水，用氢氧化钠中和至pH值在11 14， 用二氯甲垸萃取，经无水硫酸钠干燥，真空浓縮至干，得到淡黄色固体， 即为含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团的以手性1,2-环己二胺为伯胺骨 架的多功能有机催化剂；每克伯胺被Boc保护的多功能有机催化剂需要有 机溶剂的量为5 50mL。
5. 按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂为 乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲垸。
6. 按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)中所用的 金鸡纳碱为辛可宁、辛可尼定、奎宁或奎宁定；步骤3)所用的醛为脂肪醛 或芳香醛。
7. —种权利要求1所述有机催化剂的制备方法，其特征在于以1, 2-环己二胺为伯胺骨架来合成多功能有机催化剂，也可按如下步 骤进行操作1) .含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯的制备采用权利要求4中步骤2)所述的方法首先得到9-氨基金鸡纳碱中间体；然后按照权利要求4中步骤1) b的方法制备得到9-异(硫)氰酸酯基金鸡 纳碱衍生物；2) .多功能有机催化剂的合成以1, 2-环己二胺和含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯为反应底物，按照 权利要求4中步骤4) a制备含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团的以手性 1， 2-二苯基-l， 2-己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂。
8. —种权利要求1所述有机催化剂的制备方法，其特征在于以1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺为伯胺骨架来合成多功能有机催化剂，可按 如下步骤进行制备1).含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯的制备a.采用权利要求4中步骤2)所述的方法首先得到9-氨基金鸡纳碱中 间体；然后按照权利要求4中步骤1) b的方法制备得到9-异(硫)氰酸酯 基金鸡纳碱衍生物；b.按照权利要求4中步骤3)所述的制备方法首先得到N",N^二取代基环己烷-1, 2-二胺中间体；然后按照权利要求4中步骤1) b的方法制备2-异(硫)氰酸酯基-N',N'-二取代基环己胺； 2).多功能有机催化剂的合成以1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺和含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯为反应底 物，按照权利要求4中步骤4) a制备含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团 的以手性1, 2-二苯基-1, 2-己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂。
9. 按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于所用手性二胺骨架 为手性1,2-二苯基-1,2-己二胺。
10. 按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤l)中a所用 的金鸡纳碱为辛可宁、辛可尼定、奎宁或奎宁定；步骤l)中b所用的醛为 脂肪醛或芳香醛。
全文摘要
本发明涉及有机催化，具体的说是含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备，在一个催化剂分子中，分别含有一个或一个以上的伯胺、一个或一个以上的叔胺、和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团。本发明所设计的多功能有机催化剂结构新颖，制备方法简便；因在该类有机催化剂分子中存在伯胺、叔胺和(硫)脲等多个功能基团，在催化不对称有机反应中，能够表现出很好的协同效应，显示出很高的催化效率和光学选择性，能很好地应用于多种类型的有机催化的不对称反应，适用范围广。
文档编号C07C201/12GK101597286SQ20081001165
公开日2009年12月9日 申请日期2008年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者叶金星, 李鹏飞, 梁鑫淼, 王永灿 申请人:中国科学院大连化学物理研究所