一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用的制作方法

专利名称：：一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新的化合物，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用，具体的涉及一类异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术：
：突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT，vetriculartachycardia)禾卩室颤(VF，vetricalarfibrillation)。抗心律失常药可分四类第I类是以奎尼丁为代表的钠通道阻滞剂，它们主要治疗室上性心动过速，而IC类的氟卡尼、劳卡尼等对室性早搏也有效，但它们对心肌均有抑制作用。在CAST(CardiacarrhthmiaSuppresionTrials)的大规模临床研究发现，该类药物的用药组死亡率(7.7%)高于对照组(3.0%)。该结果启示人们对于抗心律失常药物的有效性与安全性的重新评价。第n类是e-受体阻滞剂，主要用于e-受体功能亢进引起的心律失常，对心肌也有一定的抑制作用。第IV类是钙通道阻滞剂，其抑制钙离子内流而使心率减慢，且对心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神经兴奋，而加快心率。第III类抗心律失常药具有延长动作电位时程(APDactionpotentialduration)禾口有效不应期(ERDeffectiverefractoryperidod)，对室性心律失常治疗有效，尤其是对危及生命的室速和室颤有效。故抗心律失常药物研究的重点转向第III类抗心律失常药物。溴苄乙铵(Bretyliumtosylate)是60年代用于治疗室速和室颤的药物，但它是季铵盐，口服无效。乙胺碘呋酮是70年代用于治疗顽固性室性心律失常的药物，但由于多种副作用，临床应用受到限止。由于心律失常病因的复杂性，以及临床对安全性的要求，故III类抗心律失常药物研究进展缓慢。自1987年Tempd等应用遗传学和分子克隆的方法，首次从Shaker果蝇中克隆出钾通道的突变基因，几乎同时钾通道的特异性配体也被发现。此外，细胞膜片钳技术应用的发展，以致对心肌细胞的钾通道有了更全面和深入的了解，从而掀起了钾通道分子水平研究的热潮。近年来研究发现心肌细胞有8种钾通道亚型，其中外向延迟整流钾电流(Ik)的阻滞能延长动作电位时程和有效不应期，为III类抗心律失常药物的主要靶部位。索他洛尔(Sotalol)是1974年上市的非选择性的P-受体阻滞剂，它具有延长动作电位时程和有效不应期的电生理特点，呈现阻滞Ik的作用。在ESVEM(EiectrophysiloyicVersusElectrocardiongraphicMonitoring)试床石if究中，索他洛尔能降低死亡率，故FDA于1992年批准用于治疗心律失常。索他洛尔的新用途，开创了一类新型作用机理-钾通道阻滞作用的III类抗心律失常药物的研究。深入研究表明Ik通道有二种类型，即Ikr(快通道)和Ib(慢通道)。对于Ik阻滞剂治疗心律失常，希望同时阻滞L和Iks。因为单纯的Ikr阻滞剂如索他洛尔，它具有逆使用依赖性(Reverseuse-dependenceRVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快时，延长APD的效应减慢，而在心率慢时，延长APD效应增强，因此导致APD过度延长。同时阻滞Ikr和Iks能消除逆使用依赖性。异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防已碱、木防已碱，甲基莲心碱和单苄基异喹啉生物碱去甲乌药碱以及小檗碱(黄连素)等均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗碱呈现m类抗心律失常活性，临床用于治疗难治性室速和室早，总有效率达60%以上，但它为季铵盐，口服吸收差，且不规则。综上所述，研究开发新的异喹啉化合物用于制备治疗抗心律失常疾病药是人们所十分期望的。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一类具有有效的抗心律失常活性的新的异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、制备方法和应用。本发明的异喹啉化合物如式I所示-N—CN式I其中，R!为-NHCH3、-NHC3H7、iso-NHC3H7、-NHC4H9、-NHCH2Ph、或〈D;R2、R3和Rj独自的为H、-NHS02CH3、-0(:113或-^VT)，'HNMR(画SO)S:2.70(3H,s，NCH3)。实施例41-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-N-甲基)胍基-6,7-亚甲二氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉酒石酸盐将实施例3制得的1-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-N-甲基)胍基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV-15)lg溶于10ml乙酸乙酯中，滴加饱和8wtQ/。的酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH4.5左右，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得l-(4-硝基苄基)-2-(N'-氰基-N-甲基)胍基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。实施例51-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-N-苄基)胍基-6，7-亚甲二氧基l，2，3，4-四氢异喹啉(IV-19)(1)将1-(4-硝基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2,3，4-四氢异喹啉20.4g(O扁mol)溶于150mol二氯乙烷中，加入9.68g(O扁mol)荒酸二甲酉旨(式III)和4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)lg(O扁mol)，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约10小时)，冷至室温，用1%盐酸溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得l-(4-硝基节基)_2_(S-甲基-N-氰基异硫脲基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉25,2g,收率91.0%，熔点207-208。C。MS:410(M+)，'HNMR(DMSO)S:2.34(3H，S，SCH3)。(2)将步骤(1)制得的化合物0.5g(1.2mmo1)溶于20ml吡啶中，加入苄胺(6mmo1)，回流(120°C)，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约10小时)，减压蒸干，柱层分离(乙酸乙酯石油醚=3:1)，得l-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-N-节基)胍基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉，收率84.7%,熔点208-209。C。MS:469(]VT)，iHNMR(DMSO)S:4.42(2H,s,CH2Ph)。实施例61-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-1，2,3,4-四氢异喹啉(IV-20)(1)将1-(4-硝基节基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉20.4g(O扁mol)溶于150mol二氯乙烷中，加入9.68g(O扁mol)荒酸二甲酯(式ni)禾H4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)0.7g(0.006mol)，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约10小时)，冷至室温，用1%盐酸溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得l-(4-硝基节基)-2-(S-甲基-N-氰基异硫脲基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉25.2g，收率91.0%，熔点207-208。C。MS:410(M+)，'HNMR(DMSO)S:2.34(3H，S，SCH3)。(2)将步骤(1)制得的化合物0.5g(1.2mmo1)溶于20ml吡啶中，加入四氢吡咯(2.4mmd)，回流(12(TC)，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约IO小时)，减压蒸干，柱层分离(乙酸乙酯石油醚二3:1)，得l-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉，收率52.0%，熔点189-190。C。MS:433(M+),iH画R(DMSO)S:1.78(4H，m，2CH2);3.08(4H，2CH2)。实施例71-(4-甲磺酰氨基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-1,2,3，4-四氢异喹啉(IV-6)(1)按照参考实施例1的方法，将4-硝基苯乙酸替换为4-甲磺酰氨基苯乙酸，制得l-(4-甲磺酰氨基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。将l-(4-甲磺酰氨基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉23.5g(O扁mol)溶于150mol二氯乙烷中，加入9.68g(O扁mol)荒酸二甲酯(式III)和4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)0.7g(O馬mol)，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约10小时)，冷至室温，用1%盐酸溶液洗漆，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得l-(4-甲磺酰氨基苄基)-2-(S-甲基-N-氰基异硫脲基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。(2)将步骤(1)制得的化合物0.56g(1.2mmo1)溶于20ml吡啶中，加入四氢吡咯(3.6mmo1)，加热至120°C，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约10小时)，减压蒸干，柱层分离(乙酸乙酯石油醚=3:1)，得l-(4-甲磺酰基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉，收率60.3%，熔点189-190。C。MS:482(M+l)，'HNMR(DMSO)S:1.47(2H，m，CH2)，1.72(2H，m，CH2)，2.69(4H，m，2CH2)。实施例81-(2，5-二甲氧基节基)-2-(N，-氰基-N-丙基)胍基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV-9)(1)按照参考实施例1的方法，将4-硝基苯乙酸替换为2，-二甲氧基苯乙酸制得l-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。将l-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉21.4g(O扁mol)溶于150mol二氯乙烷中，加入9.68g(O扁mol)荒酸二甲酯(式III)和4-N，N-二甲氨基吡咬(DMAP)0.7g(0.006mol)，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约10小时)，冷至室温，用1%盐酸溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得l-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(S-甲基-N-氰基异硫脲基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。(2)将步骤(1)制得的化合物0.52g(1.2mmo1)溶于20ml丙醇中，加入丙胺(4.8mmo1)，回流10(TC，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，减压蒸干，柱层分离(乙酸乙酯石油醚=3:1)，得l-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-氰基-N，-丙基)胍基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。熔点120-122°C。MS:436(M+)，iHNMR(画SO)5:0.75(3H，t，CH3)，1.31(2H，m，CH2)实施例91-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N，-氰基-N-苄基)胍基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV-12)(1)将l-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉21.4g(O扁mol)溶于150mol二氯乙垸中，加入14.52g(O扁mol)荒酸二甲酯(式III)和4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)0.7g(0.006mol)，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约IO小时)，冷至室温，用1%盐酸溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得l-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(S-甲基-N-氰基异硫脲基)-6,7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。(2)将步骤(1)制得的化合物0.52g(1.2mmo1)溶于20ml乙醇中，加入苯甲胺(2.4mmo1)，加热至80°C，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，减压蒸干，柱层分离(乙酸乙酯石油醚=3:1)，得l-(2，5二甲氧基苄基)-2-(N，-氰基-N-苄基)胍基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉。熔点120-122。C;MS:436(M+.);!HNMR(DMSO)S:0'75(3H,t,CH3),1.31(2H，m，CH2)。实施例101-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉(IV-13)(1)将l-(2，5-二甲氧基节基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉21.4g(O細mol)溶于150mol二氯乙烷中，加入19.36g(0.132mol)荒酸二甲酯(式III)和4-N，N-二甲氨基吡症(DMAP)0.7g(O扁mol)，回流，薄层层析检测反应物消耗完停止反应(约IO小时)，冷至室温，用1%盐酸溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得l-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(S-甲基-N-氰基异硫脲基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。(2)将步骤(1)制得的化合物0.52g(1.2mmo1)溶于20ml甲醇中，加入四氢吡咯(1.5mmd)，加热至55°C，薄层层析检测反应物消耗完停止反应，减压蒸千，柱层分离(乙酸乙酯石油醚=3:1)，得l-(2，5二甲氧基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。熔点187-189°C;MS:449(M+l.);^NMR(DMSO)S:1.50(2H，m，CH2)，1.79(2H,m，CH2)，2.78(4H，m，2CH2)。效果实施例以哇巴因引起的豚鼠室性早搏、短阵室速、室速和室颤为指标，以索他洛尔为对照品，进行药理实验。以哇巴因引起的豚鼠室性早搏、短阵室速、室速和室颤为指标，以索他洛尔为对照品，进行药理实验。样品均用5%的西黄蓍胶配制成0.1mmd/kg/5ml混悬液。对照样品索他洛尔，MW=308.6，用5%的西黄蓍胶配制成0.1mmol/kg/5ml混悬液。其他材料哇巴因Fluka.AG，C29H44012'8H20，MW=728.79，用生理盐水溶解配制100Mg/ml溶液备用，使用时取10ml原液稀释至lOOml。乌拉坦用注射水配制成20%浓度的溶液。试验动物豚鼠，雄性，体重300-400克。试验方法各样品按5ml/kg体积口服给药后一小时，动物用20%乌拉坦1.2g/kgip麻醉，仰卧固定，四肢插入针状心电极，连接心电示波器，观察标准II导联心电图，切开颈部静脉，从颈外静脉滴注10Mg/ml哇巴因溶液，速度为0.3ml/min，观察心电图，直至出现室性早搏(室早)，短阵室速(室性三联律)，室性心动过速(室性节律持续3秒以上，室速)和心室颤动(室颤)，分别记录出现以上心律失常时的哇巴因剂量，计算出各样品组的平均值土SD。本发明的化合物和索他洛尔的剂量均为0.01mmol/kg。结果如表1所示-表l本发明的化合物和索他洛尔抗哇巴因引起的室性早搏、短阵室速、室速和室颤豚鼠整体动物模型药理数据<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由上表数据可见，本发明的异喹啉化合物具有有效的抗室性早搏、短阵室速、室速和室颤的活性，可较好的抗心律失常。尤其是化合物IV-21，其抗心律失常活性明显优于索他洛尔。权利要求1、一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；其中，R1为-NHCH3、-NHC3H7、iso-NHC3H7、-NHC4H9、-NHCH2Ph、id="icf0002"file="A2008100402020002C2.tif"wi="15"he="11"top="89"left="168"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或id="icf0003"file="A2008100402020002C3.tif"wi="20"he="13"top="104"left="28"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R2、R3和R4独自的为H、-NHSO2CH3、-OCH3或-NO2。2、如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于所述的盐为无机酸盐或有机酸盐。3、如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于所述的盐为盐酸4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的盐酸盐为1-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-l-哌啶基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉；1-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-(4-硝基苄基)-2-(N，-氰基-N-甲基)胍基-6，7-亚甲二氧基-l，2,3，4-四氢异喹啉；1-(4-硝基苄基)-2-(N'-氰基-N-苄基)胍基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉；1-(2,5-二甲氧基节基)-2-(N，-氰基-N-丙基)胍基-6，7-亚甲二氧基-1，2,3，4-四氢异喹啉;1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N，-氰基-N-苄基)胍基-6，7-亚甲二氧基(-1,2，3,4-四氢异喹啉或1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N，-氰基-l-四氢吡咯基)甲脒基-6，7-亚甲二氧基-1,2，3,4-四氢异喹啉。5、如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在溶剂卤代烷烃中，在4-N，N-二甲基氨基吡啶的作用下，将如式n所示的化合物与如式m所示的化合物进行反应制得如式iv所示的化合物；(2)在质子性有机溶剂中，将如式IV所示的化合物与结构通式为的化合物进行反应即可制得如式I所示的异喹啉化合物；式n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式iv<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式i其中，Ri、R2、R3和R4如权利要求1所述。6、如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(i)中，所述的如式n所示的化合物与如式m所示的化合物的摩尔比为l:1~1:2;所述的4-N，N-二甲基氨基吡啶的用量为如式II所示的化合物摩尔量的0.1-0.2倍；所述的卤代烷烃为二氯乙烷。6步骤(2)中，所述的如式W所示的化合物与结构通式为的化合物的摩尔比为l:5;所述的质子性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和吡啶中的一种或多种；步骤(1)和/或(2)中，所述的反应的温度为5512(TC。7、如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)和/或(2)中，所述的反应的温度为溶剂的回流温度。8、如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。9、含有治疗有效量的如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐的药物组合物。10、如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；其中，R₁为-NHCH₃、-NHC₃H₇、iso-NHC₃H₇、-NHC₄H₉、-NHCH₂Ph、(见右下式)R₂、R₃和R₄独自的为H、-NHSO₂CH₃、-OCH₃或-NO₂。本发明还公开了上述化合物的制备方法，含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的异喹啉化合物或其盐具有有效的抗室性早搏、短阵室速、室速和室颤的活性，可较好的抗心律失常。文档编号C07D491/00GK101619065SQ20081004020公开日2010年1月6日申请日期2008年7月4日优先权日2008年7月4日发明者王国平,谢美华,旸闵申请人:上海医药工业研究院