一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用的制作方法

专利名称：：一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新的化合物，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用，具体的涉及一类异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术：
：突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT,vetriculartachycardia)禾口室颤(VF，vetricalarfibrillation)。抗心律失常药可分四类第I类是以奎尼丁为代表的钠通道阻滞剂，它们主要治疗室上性心动过速，而IC类的氟卡尼、劳卡尼等对室性早搏也有效，但它们对心肌均有抑制作用。在CAST(CardiacarrhthmiaSuppresionTrials)的大规模临床研究发现，该类药物的用药组死亡率(7.7%)高于对照组(3.0%)。该结果启示人们对于抗心律失常药物的有效性与安全性的重新评价。第n类是e-受体阻滞剂，主要用于e-受体功能亢进引起的心律失常，对心肌也有一定的抑制作用。第IV类是钙通道阻滞剂，其抑制钙离子内流而使心率减慢，且对心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神经兴奋，而加快心率。第III类抗心律失常药具有延长动作电位时程(APDactionpotentialduration)禾口有效不应期(ERDeffectiverefractoryperidod)，对室性心律失常治疗有效，尤其是对危及生命的室速和室颤有效。故抗心律失常药物研究的重点转向第m类抗心律失常药物。溴节乙铵(Bretyliumtosylate)是60年代用于治疗室速和室颤的药物，但它是季铵盐，口服无效。乙胺碘呋酮是70年代用于治疗顽固性室性心律失常的药物，但由于多种副作用，临床应用受到限止。由于心律失常病因的复杂性，以及临床对安全性的要求，故m类抗心律失常药物研究进展缓慢。自1987年Tempel等应用遗传学和分子克隆的方法，首次从Shaker果蝇中克隆出钾通道的突变基因，几乎同时钾通道的特异性配体也被发现。此外，细胞膜片钳技术应用的发展，以致对心肌细胞的钾通道有了更全面和深入的了解，从而掀起了钾通道分子水平研究的热潮。近年来研究发现心肌细胞有8种钾通道亚型，其中外向延迟整流钾电流(Ik)的阻滞能延长动作电位时程和有效不应期，为III类抗心律失常药物的主要靶部位。索他洛尔(Sotalol)是1974年上市的非选择性的P-受体阻滞剂，它具有延长动作电位时程和有效不应期的电生理特点，呈现阻滞Ik的作用。在ESVEM(EiectrophysiloyicVersusElectrocardiongraphicMonitoring)试床研究中，索他洛尔能降低死亡率，故FDA于1992年批准用于治疗心律失常。索他洛尔的新用途，开创了一类新型作用机理-钾通道阻滞作用的m类抗心律失常药物的研究。深入研究表明Ik通道有二种类型，即Ikr(快通道)和Iks(慢通道)。对于Ik阻滞剂治疗心律失常，希望同时阻滞Ikr和Iks。因为单纯的L阻滞剂如索他洛尔，它具有逆使用依赖性(Reverseuse-dependenceRVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快时，延长APD的效应减慢，而在心率慢时，延长APD效应增强，因此导致APD过度延长。同时阻滞Ikr和Iks能消除逆使用依赖性。异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防己碱、木防已碱，甲基莲心碱和单苄基异喹啉生物碱去甲乌药碱以及小檗碱(黄连素)等均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗碱呈现m类抗心律失常活性，临床用于治疗难治性室速和室早，总有效率达60%以上，但它为季铵盐，口服吸收差，且不规则。综上所述，研究开发新的异喹啉化合物用于制备治疗抗心律失常疾病药是人们所十分期望的。本发明所要解决的技术问题在于提供一类具有有效的抗心律失常活性的新的异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、制备方法和应用。本发明的异喹啉化合物如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,为-Ph或-CH3;R2、R3和R4独自的为H、-NHS02CH3、-0013或-N02。本发明中，Ph表示苯基。本发明所述的异喹啉化合物的盐较佳的为无机酸盐或有机酸盐。其中，所述的无机酸盐较佳的为盐酸盐，优选为1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6,7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉(V-6)或工國(4-硝基苄基)-2-(N-甲基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉(V-l)。本发明如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤在质子性有机溶剂中，将如式II所示的化合物与结构通式为R!NCS的异硫氰酸酯进行反应即可；
发明内容式II式I其中，Rt、R2、R3和R4如前所述。其中，所述的如式II所示的化合物与结构通式为R,NCS的异硫氰酸酯的摩尔比较佳的为l:1~1:5，更佳的为l:2。所述的质子性有机溶剂较佳的选自丙酮或四氢呋喃。所述的溶剂的用量一般可为反应物可溶解量的5-10倍。所述的反应的温度较佳的为5080'C，更佳的为溶剂回流温度。反应的时间可由薄层层析监控加入量少的反应物(一般为如式II所示的化合物)消耗完为止。其中，所述的如式II所示的化合物可由下述方法制得①以取代苯乙胺(1)和取代苯乙酸(2)为原料，于170180。C直接脱水縮合；或者将取代苯乙酸(2)用S0Cl2制备成酰氯，然后以二氯乙垸为溶剂与取代苯乙胺(1)縮合，制备具有结构通式(3)所示的化合物，反应通式为(1)(2)(3)②将步骤①所获得的化合物(3)以氯仿为溶剂与P0C13回流下反应2~6小时，获得具有结构通式(4)所示的化合物，反应通式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(4)II其中，R2、R3和R4如前所述。本发明的如式I所示的异喹啉化合物的盐的制备方法包括如下步骤将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。其中，所述的有机溶媒较佳的为醇类溶剂，优选乙醇。有机溶媒的用量以至少溶解反应物为宜。所述的酸可为有机酸或无机酸，如卤素酸。酸的用量较佳的为使溶液体系pH为1~2的用量，可使得酸化完全。酸化较佳的在室温下进行，较佳的搅拌使之析出沉淀即可。本发明中，除特别说明外，所用试剂和原料均市售可得。本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、透皮制剂、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何己知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二垸基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠；或者制为透皮制剂通过透皮吸收施于患者。本发现的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度等进行变化，通常的给药剂量可为日剂量0.110mg/kg体重。本发明还涉及本发明的异喹啉化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的积极进步效果在于本发明的异喹啉化合物或其盐具有有效的抗室性早搏、短阵室速、室速和室颤的活性，可较好的抗心律失常。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。参考实施例l制备i-(4-硝基苄基)-6，7-亚甲二氧基-1,2，3，4-四氢异喹啉(1)16.3g(0.1mol)胡椒乙胺与4-硝基苯乙酸16.0g(0.1mol)与170-180°C加热4小时，冷却，溶于氯仿后，依次用2NHC1，2NNaOH和水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用EtOH-H20重结晶，得N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺，收率86%,熔点174-175X:。(2)将上述酰胺8.5g(0.047mol)溶于氯仿中，加入13ml三氯氧磷，回流4小时，减压蒸除溶剂和过量的三氯氧磷，剩余物用石油醚洗涤，得固体，乙醇重结晶，得1-(4-硝基苄基)-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢异喹啉7.7g，收率87.1%，熔点217-218。C。(3)将上述二氢异喹啉9,2g(0.03mol)溶于200ml甲醇中，冷至5'C，分三次，每次lg加入钠硼氢，加毕，室温搅拌1-2小时。减压蒸除溶剂，加100ml水，氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，用95%乙醇重结晶，得7.8§1-(4-硝基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉，熔点166國168。C，收率87.0%。实施例l1-(4-硝基苄基)-2-(N-甲基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(V-l)l-(4-硝基节基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉2.5g(8mmo1)溶于25ml丙酮中，加入异硫氰酸甲酯(2ml，27mmo1)，加热至5(TC，薄层层析监控反应物消耗完为止(约15小时)，减压蒸除溶剂，加饱和NH4Cl水溶液至析出油状物，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得(V-l)2.9g，收率95%，熔点i70-nrc。MS:385(M+)，'HNMR(DMSO)S:2.79(2H，CH2)，2.83(3H，s，NCH3)，3.82(1H，s，NH)，5.88(2H，CH2)，6.35~8.10(6H，Ar-H)。实施例21-(4-硝基节基)-2-(N-甲基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉酒石酸盐将实施例1制得的1-(4-硝基苄基)-2-(N-甲基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基誦l，2，3，4-四氢异喹啉(V-l)2g溶于10ml乙酸乙酯中，滴加饱和8wt%的酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH4.5左右，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得1-(4-硝基苄基)-2-(N-甲基)硫脲基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。实施例31-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6,7-亚甲二氧基-1,2，3，4-四氢异喹啉(V-6)按照参考实施例l的方法，将4-硝基苯乙酸替换为2，5-二甲氧基苯乙酸制得l-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。将l-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉2.37g(8mmo1)溶于25ml四氢呋喃中，加入异硫氰酸苯酯(40mmo1)，加热至80°C，薄层层析监控反应物消耗完为止(约16小时)，减压蒸除溶剂，加饱和NH4C1水溶液至析出油状物，二氯甲垸提取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，制得1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉(V-6)，收率92.6%，熔点149画150。C。MS:462(M》，！HNMR(DMSO)S:7.04~7.20(5H，Ar陽H)。实施例41-(2,5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将实施例3制得的1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐2g溶于10ml乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH4，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得化合物1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。实施例51-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6,7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(V-6)1-(2，5-二甲氧基节基)-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉2.37g(8mmo1)溶于25ml丙酮中，加入异硫氰酸苯酯16mmo1，加热回流，薄层层析监控反应物消耗完为止(约15小时)，减压蒸除溶剂，加饱和NH4Cl水溶液至析出油状物，二氯甲垸提取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，制得1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉(V-6)，收率92.6%，熔点149陽150。C。MS:462(M-)，)H画R(DMSO)S:7.047.20(5H，Ar-H)。实施例61-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-1，2,3，4-四氢异喹啉盐酸盐将实施例5制得的1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐2g溶于10ml乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pH:2，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得化合物1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。效果实施例以哇巴因引起的豚鼠室性早搏、短阵室速、室速和室颤为指标，以索他洛尔为对照品，进行药理实验。样品均用5%的西黄蓍胶配制成0.1mmol/kg/5ml混悬液。对照样品索他洛尔，MW=308.6，用5%的西黄蓍胶配制成0.1mmol/kg/5ml混悬液。其他材料哇巴因Fluka.AG，C29H44012'8H20，MW=728.79，用生理盐水溶解配制100Mg/ml溶液备用，使用时取10ml原液稀释至lOOml。乌拉坦用注射水配制成20%浓度的溶液。试验动物豚鼠，雄性，体重300-400克。试验方法各样品按5ml/kg体积口服给药后一小时，动物用20%乌拉坦1.2g/kgip麻醉，仰卧固定，四肢插入针状心电极，连接心电示波器，观察标准II导联心电图，切开颈部静脉，从颈外静脉滴注10Pg/ml哇巴因溶液，速度为0.3ml/min，观察心电图，直至出现室性早搏(室早)，短阵室速(室性三联律)，室性心动过速(室性节律持续3秒以上，室速)和心室颤动(室颤)，分别记录出现以上心律失常时的哇巴因剂量，计算出各样品组的平均值士SD。本发明的化合物和索他洛尔的剂量均为0.01mmol/kg。结果如表1所示表1本发明的化合物和索他洛尔抗哇巴因引起的室性早搏、短阵室速、室速和室颤豚鼠整体动物模型药理数据<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由上表数据可见，本发明的异喹啉化合物具有有效的抗室性早搏、短阵室速、室速和室颤的活性，可较好的抗心律失常。尤其是化合物V-6，其抗心律失常活性明显优于索他洛尔。权利要求1、一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；式I其中，R1为-Ph或-CH3；R2、R3和R4独自的为H、-NHSO2CH3、-OCH3或-NO2。2、如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于所述的盐为无机酸盐或有机酸盐。3、如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于所述的盐为盐酸^!.o4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的盐酸盐为1-(2，5-二甲氧基苄基)-2-(N-苯基)硫脲基-6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉或1-(4一硝基,基)-2-(N-甲基)硫脲基_6，7-亚甲二氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉。5、如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤在质子性有机溶剂中，将如式II所示的化合物与结构通式为的异硫氰酸酯进行反应即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式n式i其中，R,、R2、R3和R4如权利要求l所述。6、如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的如式II所示的化合物与结构通式为RiNCS的异硫氰酸酯的摩尔比为1:1~1:5;所述的质子性有机溶剂选自丙酮或四氢呋喃；如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为508(TC;如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为溶剂回流温度。7、如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒为醇类试剂；所述的酸的用量为使溶液体系pH为12的用量。9、含有治疗有效量的如权利要求14中任一项所述的化合物或其盐的药物组合物。10、如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；其中，R₁为-Ph或-CH₃；R₂、R₃和R₄独自的为H、-NHSO₂CH₃、-OCH₃或-NO₂。本发明还公开了上述化合物的制备方法，含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的异喹啉化合物或其盐具有有效的抗室性早搏、短阵室速、室速和室颤的活性，可较好的抗心律失常。文档编号C07D491/00GK101619066SQ20081004020公开日2010年1月6日申请日期2008年7月4日优先权日2008年7月4日发明者王国平,谢美华,旸闵申请人:上海医药工业研究院