专利名称：：新化合物及孟鲁司特钠的制备方法
技术领域：
：本发明涉及新化合物以及孟鲁司特钠(monte1ukastsodium)的制备方法。技术背景孟鲁司特钠的化学名为1-[[[(17)-1-[3-[(13-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(l-羟基-l-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]曱基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，其抑制白三烯的生物合成。孟鲁司特钠是一种呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。欧洲专利第480，717号揭露了孟鲁司特钠及其制备方法，该方法首先将其酯类衍生物水解至粗制钠盐，再将此粗制物酸化成孟鲁司特酸(montelukastacid),最后利用柱层析法将此粗制酸纯化成油状的孟鲁司特酸。此油状孟鲁司特酸在乙醇中，通过等摩尔量的氢氧化钠溶液处理而转变为孟鲁司特钠。除去乙醇后，孟鲁司特钠溶解在水里，随后^^皮冷冻干燥处理。最终得到的孟鲁司特钠为如图2所示的非晶形水合态。如发明人在欧洲专利第737,186号中所指出的，这种孟鲁司特钠的合成方法不适用于大规模生产，且产率很低。而且，最后得到的非晶形固体钠盐，通常不适用于药物制剂。因此，他们揭露了一个有效的合成孟鲁司特钠的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-曱磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇与1-(曱硫醇基)环丙烷乙酸的锂盐偶合，所产生的孟鲁司特酸被转化成为对应的二环己基胺盐，并从曱苯和乙腈的混合物再结晶，以制备结晶状的孟鲁司特钠。这种方法大大提高了产率，便于规^莫化生产，而且产物钠盐是晶形的。根据欧洲专利第737,186号所述的制备方法，孟鲁司特钠的化学纯度和光学纯度很大程度上取决于会啉二醇与曱磺酰氯之间曱磺酰化的反应条件。例如，反应温度的增加导致了曱磺酰化对仲醇选择性的减少，故反应温度决定了偶合产物(孟鲁司特锂)的化学纯度。在较高温时发生的叔醇的曱磺酰化，尤其在酸性条件下，将会产生杂质，如苯乙烯衍生物。这种苯乙烯杂质难以通过^f吏用DCHA盐生成(DCHAsaltformation)的纯化过程除去；而且反应混合物中存在的过量碱、丁基锂导致形成环化副产物，最终将减少产品的产率。WO2005/105751揭露了另一种制备孟鲁司特钠的方法，它是将曱磺酸(与欧洲专利第737，186号中的相同)在碱性状态下与1-(甲硫醇基)环丙烷基酯偶合而制备。在本专利中，危险且昂贵的碱性丁基锂试剂，被替换为其他较温和的有机或无枳i碱。然而，有关形成苯乙烯杂质的难题仍无法解决。
发明内容本发明提供一种新的制备不含苯乙烯和内酯杂质的孟鲁司特钠的方法，其总产率可与欧洲专利第737，186号所揭露方法的产率相4乾美。此外，本发明还提供一种方法，其不需分离不稳定的曱磺酸且能在较高反应温度下更容易地操作后续的偶合反应。恶唑啉官能团的脱保护(deprotection)提供了粗制的孟鲁司特钠。在逐渐酸化后，形成了粗制的孟鲁司特酸，并通过形成和结晶其对应的环己胺盐而纯化。该结晶盐会释;改氢离子并溶解于四氢呋喃或曱醇里，然后用等摩尔的曱醇钠处理，以转变为孟鲁司特钠。蒸馏除去大部分溶剂后，粗制的孟鲁司特钠以水稀释，然后喷雾干燥产生如图3所示的非晶形孟鲁司特钠。因此，本发明提供一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸通过酸化孟鲁司特环己胺而得到。在本发明的方法中，所述醇钠包括但不限于曱醇钠、乙醇钠、丙醇钠和丁醇钠。在优选的实施方式中，所述醇钠为曱醇钠。在本发明的方法中，所述孟鲁司特环己胺包括4旦不限于结晶盐的形态，其产生孟鲁司特酸。在本发明的方法中，所述有机溶剂包括但不限于四氬呋喃和曱醇。为便于干燥孟鲁司特钠，本发明方法进一步包括(i)除去有机溶剂；(ii)加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生产非晶形孟鲁司特钠。在本发明的方法中，通过将环己胺和孟鲁司特酸反应而产生孟鲁司特环己胺。而所述孟鲁司特酸是通过下式IV化合物的恶唑啉官能团脱保护并酸化而产生的。在优选的实施方式中，所述脱保护是用碱(例如氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙二醇)中进行的。在本发明的方法中，式IV的化合物是由式III的化合物与曱基卣化镁在含有氯化铈的四氢呋喃中反应而制备的。在优选的实施方式中，式III的化合物是通过与2.5一4.O当量的曱基卣化镁在含有超过l.0当量的氯化铈的四氢呋喃中反应而制备的。在本发明的方法中，式III的化合物是由式B的化合物与式II的化合物ii偶合而产生的。在优选的实施方式中，所述偶合作用在-5—25°C的温度范围内进行。本发明还提供U-[(4，4-二曱基-4,5-二氢-1，3-恶唑-2-基)曱基]环丙基)甲硫醇。本发明进一步提供式III的化合物本发明进一步提供式V的化合物:式V的化合物的粉末X射线衍射图如图4所示。图l是本发明的合成路线图；图2显示了通过冷冻干燥法生产的非晶形孟鲁司特钠的X射线粉末衍射图；图3显示了通过喷雾干燥法生产的非晶形孟鲁司特钠的X射线粉末衍射图；图4显示了结晶状孟鲁司特环己胺的X射线粉末衍射图。具体实施方式以下实施实例将进一步说明本发明。它们仅用于说明本发明，并阐明本发明特定实施例的各种优点，但不表示本发明仅局限于此种方式。实施例1曱磺酸II与恶唑啉III的制备在氮气氛風下，向附有机械搅拌器，热电偶高温剂与供料槽的化学反应器中加入曱苯中的湿块状化合物I(11份)。共沸蒸馏后(6份)，其混合物取样作含水量测试(KF<0.1%)。冷却至室温后，向产出的混合物中添加DMF(1.7份)以及三乙胺(2当量)。加完后，将化学反应器冷却至-5一5。C。向产出的混合物中逐滴加入曱磺酰氯(l.5当量)(用供料槽中的曱苯(2份)稀释)，且在添加期间，控制容器温度在-5.0—5.(TC。添加完成后，在-5.0_5.(TC持续搅拌混合物，直到甲磺酰化结束。此时，在氮气氛围下，向另一个SS反应器中加入曱苯(2份)、DMF(O.5份)，氢化钠(60%,3.0当量)和恶唑啉B(1.2当量)，期间容器温度保持在20.0。C以下。在GL反应器里的曱磺酸，经由输送管添加到含有恶唑啉B的钠盐的SS反应器中。在添加后的两个小时，在混合物中取样用于HPLC分析(化合物III>95.0°/。)。用冰冷的水(5份)冷却反应混合物，于是有机层会被分开并用盐水洗涤有机层。将有机层浓缩至干燥，以提供80_96%产率的油状化合物111(见表l)。力丽R(600MHz,CDC13)57.12_7.97(15H,Ar)，3.84(t，/=7.3Hz,SCH,1H)，3,76(s.CH20,2H)，3.73(s，OCH3，3H),3.00和2.85(m,SCHCH2,2H)，2.42及2.39(ABq，，2/=13.0Hz，2H)，2.34及2.29(ABq,SCH2，2/=14.9Hz，2H),2.06—2.18(m，2H),1.13(s，CH3，6H)，0.28—0.48(m,4H)."C腿(150MHz,CDC13):5167.8,164.2.0，156.8,148.6，143.6，143.3,136.4，136.0,135.4，135.0，132.0,131.0，130.8,129.4,128.9,128.8，128.7,128.61,128.58,128.1，127.0,126.9,126.0，125.6，119.5，(Ar)，78.7，66.7,51.9,50.0，39.2，38.6,34.1,32.8，28.4(CH3)，17.5(Cy-C)，12.5,12.2(Cy-CH2).FABMS0z/z,强度)M+(639,63.01°/。)，M+一C10H17NOS(B)(440，8.69%),B+—H(198,100.00%).其他用来制^f匕合物III的条件列在表1中。表l.化合物III的制备条件:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例2式IV的制备方法在氮气氛围下，向附有机械搅拌器，热电偶与供料槽的SS反应器中加入四氢呋喃(124分)和无水氯化铈(2.5当量，KF<1.0%)。在室温下搅拌悬浮液，并通过铁氟龙泵添加曱基氯化镁(3.0—3.5当量)。添加完成后，继续搅拌混合物60分钟，并冷却至10一25。C。四氢呋喃中的化合物III经由供料槽添加到混合物中。在添加后，混合物进一步反应2—4小时并且以HPLC来检测(化合物IV〉95.0%)。反应器被冷却至5.0—15.0。C，且小心地加入水。所沉淀的固体被离心并且用四氢呋喃洗涤，滤液一皮浓缩至干燥，以提供产率为80一95%的油状化合物IV(见表2)。力NMR(600MHz，CDC13):57.05—8.00(15H,Ar)，3.93(t，/=7.3Hz，SC《1H)，3.78(s，0CH2,2H),3.15及2.94(m，SC说CH2，2H),2.43及2.35(dd,2H),2.33及2.29(dd,2H)，2.16—2.27(m,2H),1.57(s,3H)，1.56(s，3H),1.15(s,CH3,6H),0.31—0.49(m，4H)13CNMR(150MHz，CDC13):5164.6，156.8,148.6,145.7,144.0，140.2,136.4，136.1,135.5，135.1,131.4，128.9，128.7，128.58，128.56,128.1，127.03，126.97，126.92，126.0,125.62，15.57,125.4，119.6(烯类)，78.9,73.3,66.8，50.2,39.6，39.2，34.0,32.1，32.0，31.9,28.42,28.41，17.5，12.6，12.3.FABMS相对强度)M+(639，68.63%),M+—H20(621，10.37%),M+_B(440,20.71%),M+—B—H20(424，20.71%),B+—H(198，93.32%).表2.化合物IV的制备条件组别化合物II氯化传曱基氯化四氢呋喃时间温度结果(eq.)(eq.)镁(eq.)(份)(分)rc)纯度(%)苯乙烯w)剩余ii12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例3孟鲁司特钠的粗制向在乙二醇(IO份)中的化合物IV中加如氩氧化钠水溶液(f3N，2.0当量)，加热所产生的悬浮液至120—150°C,经过12小时后，进4于HPLC分冲斤(孟鲁司特钠〉94.0%)。反应混合物被冷却到6(T7(TC，然后在真空下浓缩以提供产率为60_80%的油状孟鲁司特钠(见表3)。NMR(600MHz,CD30D):56.94_8.44(15H，Ar)，3.92(t，/=6.66Hz,1H)，2.97(dt，/=4.68Hz,12.0Hz，1H),2.71(dt，/=4.56Hz，12.0Hz，1H)，2.53及2.41(ABq,2/=12.8Hz，2H),2.28及2.20(ABq，2/=14.6Hz，2H),2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.41(s，3H)，1.40(s,3H)，0.42(m,1H),0.35(m,1h)，0.28(m,1H),0.20(m,1H).13C證(150MHz,CDC13):5180.9(0)2),170.6,158.9,149.4,147.2，145.8,141.4，138.3,137.9，137.5,137.0，132.6，130.6，130.22，130.19，128.9，128.4，128.3,128.1,128,0，127.4,127.1，126.7,126.6，120.97,74.0(ArC(CH3)20H)，51.6(S6H),44.8,41.5,41.2,32.5，32.0(CH3),18.7(Cy_0，13.5,13.0(Cy—鹏.表3.制备化合物V的反应条件<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1.0IN,2当量102512097.221.0IN,2当量101213097.531.03N,2当量10515094.041.04N,2当量5416090.851.03N，2当量10319562.0实施例4:孟鲁司特钠的纯化与干燥用5%醋酸水溶液调节孟鲁司特钠的粗制油的pH值至5，然后用甲苯萃取。所得甲苯萃取液用水冲洗。用环己胺(l.l—1.5当量)处理含有孟鲁司特酸的有机层，再加入乙腈来沉淀。搅拌过夜后，过滤收集盐并用乙腈沖洗。所得盐用曱苯/己烷或曱苯/乙腈再结晶，直到达到理想的纯度(见表4)。用X光粉末绕射仪来分析结晶固体，分析光谦如图4所示。力NMR(600MHz，CDC13):57.06—8.04(15H，Ar),6.41(bs,cy-NH3+),3.96(t，/=7.08Hz，1H)，3.15(m,1H)，2.77_2.87(m,2H)，2.57和152.51(ABq，2/=11.1Hz，2H),2.31和2,27(ABq，2/=15.0Hz，2H),2.22(ra,1H),2.12(m,1H),1.95(d，/=10.6Hz，2H),1.68(d,/=12.9Hz，2H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.28(m,2H)，1.14(m,2H)，1.08(m,2H)，0.49(m，1H),0.42(m，1H),0.34(m，1H),0.27(m，1H).13CNMR(150MHz,CDC13):5179.0(卿，157.0,148.7,145.6，144.1,140.5,136.6,136.3,135.7，135.4,131.7,129.1，128.8，128.7，128.6，128.2，127.2，127.1,127.0，126.2,125.8，125.7,125.6，119.7(烯类)，73.7，50.3，50.2,43.7，40.3，40.1，32.5,32.1，32.0,31.8，25.1,24.7，17.7，13.1,12.4.表4孟鲁司特环己胺的再结晶组别溶剂溶剂体积(份)纯度HPLC%1甲苯/乙腈5,1099.222曱苯/乙腈10,1599.033曱苯/己烷15，1599,174曱苯/己烷20,1099.255甲苯/己烷10,1099.40实施例5用醋酸水溶液(5份)来处理悬浮在甲苯(5份)中的孟鲁司特环己胺盐，直到pH值达到5.0—5.5之间。分离出有机层并用水(5份)冲洗两次，然后浓缩有机层以提供粗制油状孟鲁司特酸。将由此产生的孟鲁司特酸(100.0克，170.2mMol)溶解在500毫升四氢呋喃中，并在氮气氛围下，加入78毫升的浓度约2N的NaOH溶液。搅拌几分钟后，在3(TC逐渐减压以除去溶剂，提供粗制油状孟鲁司特钠。将粗制油加入2.5公升水中并浓缩以除去残留的四氢呋喃直到总体积达到大约2.7公升(GC分析出四氢呋喃的残留量为1.7%)。过滤孟鲁司特钠水溶液，用HPLC测定其纯度(99.7%)。被过滤的溶液在各种不同条件下喷雾干燥，结果见表5。表5喷雾干燥在水溶液中的孟鲁司特钠组别添加速度进气温度出气温度结果mL/min(。c)rc)纯度四氢呔喃KF产率HPLC%(ppm)(%)%12014010099.7921.96022015010099.7891.7603281408599.1ND2.1604281408599.7ND1.6605281508499.6ND2.8676381408099.7ND2.750a.喷雾干燥是在0hkawaraKakohkiCo.Ltd的modelL-8上进4亍的；b.固体含量(定义为溶质的量)为4%;c.固体的体积密度为0.16g/mL;d.4°/。的固体含量在3(TC的粘度为5.63厘沲；e.水溶液密度大约是1.0g/mL;f.颗粒大小分布d(50)=10孩￡米和d(90)=30微米实施例6用248mL的0.31N(77腿ol)的曱醇钠的曱醇溶液(事先除气)处理纯化过的孟鲁司特酸(85mmo1),并且额外加入16.5mL的曱醇钠,直到pH值达到8.43。在低于5(TC的减压状态下可除去大多数的曱醇。在粗制油产物中加入水，将残余的曱醇蒸镏。额外添加水至最终体积达到1,060mL。过滤水溶液，GC检测残余甲醇量为3.Oy。且HPLC检测纯度为99.8°/。喷雾干燥孟鲁司特钠水溶液，结果如表6所示。表6喷雾干燥水溶液中的孟鲁司特钠组别添加速度进气温度出气温度结果mL/min(。c)rc)纯度HPLC°/。曱醇(ppm)KF(%)产率%12012080-8599.80.001.88023014078-8099.70,002.290虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，但其并非用以限定本发明。本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的改变或修饰，均属本发明的保护范围。权利要求1.一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸是由孟鲁司特环己胺酸化产生的。2.如权利要求l所述的方法3.如权利要求l所述的方法盐形式。4.如权利要求3所述的方法5.如权利要求l所述的方法曱醇。6.如权利要求1所述的方法(a)除去有机溶剂；(b)加水以形成水溶液；及(c)干燥水溶液以产生非晶形孟鲁司特钠。7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述孟鲁司特环己胺是通过环己胺与孟鲁司特酸的反应而产生的。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述孟鲁司特酸是通过式IV化合物恶唑啉官能团的脱保护后酸化形成的。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述官能团脱保护作用是由石咸在有机溶剂中完成的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙二醇。12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，化合物IV是由式III的化合，其特征在于，所述醇钠为曱醇钠。，其特征在于，所述孟鲁司特环己胺为结晶，其特征在于，所述结晶盐提供孟鲁司特酸。,其特征在于，所述有才几溶剂为四氢呋喃或，其特征在于，该方法进一步包括与曱基面化镁在含有氯化铈的四氢呋喃中反应产生的。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法使用了2.5-4.0摩尔当量的曱基卤化镁。14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法是在存在超过l.O摩尔当量的氯化铈的情况下进行的。15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，式III的化合物是由式B的化合物与式n的化合物III偶合产生的。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述偶合在-5—25。C的温度范围内进行。17.—种化合物，其化学式为{1-[(4,4-二曱基-4，5-二氢-l,3-恶唑-2-基)曱基]环丙基}甲硫醇。18.式m化合物，其结构式如下19.<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>20.式V的化合物，其结构式如下:n.如权利要求2o的化合物，其特征在于，该化合物的x衍射线粉末衍射信息如下屮NMR(600MHz，CDC13):57.06-8.04(15H，Ar),6.41(bs，cy-NH3+)，3.96(t,/=7.08Hz,1H),3.15(m,1H)，2.77—2.87(m,2H)，2.57和152,51(ABq,V=11.1Hz,2H)，2.31和2.27(ABq，2/=15.0Hz，2H)，2.22(m,1H)，2.12(m，1H),1.95(d,/=10.6Hz，(2H)，1.68(d，12.9Hz,2H),1.56(s，3H),1.54(s，3H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)，1.08(m,2H)，0.49(m,1H)，0.42(m，1H),0.34(m,1H)，0.27(m，1H).13CNMR(150MHz，.CDC13):5179.0(602),157.0，148.7，145.6,144.1，140.5，136.6，136.3，135.7,135.4,131.7,129.1，128.8，128.7,128.6，.128.2，127.2,127.1，127.0，126.2,125.8,125.7，125.6,119.7(烯类),73.7，50.3，50.2，43.7，40.3,40.1，32.5,32.1,.32.0，31.8，25.1，24.7,17.7,13.1，12.4。全文摘要本发明提供一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸通过酸化孟鲁司特环己胺而得到。本发明提供一种新的制备不含苯乙烯和内酯杂质的孟鲁司特钠的方法，其总产率可与欧洲专利第737,186号所揭露方法的产率相媲美。此外，本发明还提供一种方法，其不需分离不稳定的甲磺酸且能在较高反应温度下更容易地操作后续的偶合反应。文档编号C07D413/12GK101323589SQ200810083198公开日2008年12月17日申请日期2008年3月6日优先权日2008年3月6日发明者洪瑞德,魏庆鹏申请人:台耀化学股份有限公司