专利名称：一种合成环丙基硼酸的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的合成方法。
二背景技术：
在药物活性分子中，环丙基做为一个通常的结构单元越来越普
遍，并且经常作为一个取代基被引入用来考察结构活性关系。在药物
合成中，在杂环和芳香环上引入非取代的环丙基通常需要相应的乙烯
基化合物重氮甲烷4t[参考文献Turner, W. R.; Suto, M. J. r"ra/z^raw丄幼.
1993, W, 281.]或Suzuki偶联[参考文献For recent reviews, see: (a) Suzuki, A. J: Oga"om". C/^m, 1999, 576, 147. (b) Chemler, S. R.; Trauner, D.; Danishefsky， S. J. C&肌，M.五d 2001, 4544.]等。近些年来，采用钯催化的环丙
基硼酸和相应的氯代或三氟磺酸代化合物进行Suzuki偶联，已成为
引入环丙基基团普通采用的方法[参考文献(a) Chen, X.; Goodhue, C. E.; Yu, J-Q. J 4m. Ctem. Soc, 2006, "S, 12634. (b) Tsuyitani, T.; Strotman, N. A.; Yamamoto， Y.; Kawasaki, M.; Yasuda, N.; Mase， T. Og.丄饥2008, 1653. (c)
Lemhadri, M.; Doucet, H.; Santelli, M.分"仇Co画肌2006, 36, 121.]。 然而， 环丙基硼酸作为偶联反应的重要原料之一，其合成方法文献报道很 少。已有的文献Wallace, D,丄；Chen, C. 7^ra/ze^/row2002, ", 6987.合成 路线如下-
1)B(OMe)3,THF,-78°C 0~拳-^ |>~B(OH)2
56%采用商业可以得到的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，缓慢加入到1.3 当量冷却至-78 °C的硼酸三甲酯中，随后缓慢升至室温反应6小时。 加入盐酸水溶液淬灭反应后，常规后处理得到环丙基硼酸粗品，经过 二氯甲烷/正己垸重结晶后得到产品，收率56%。该合成路线需要深 冷低温反应，得到的最终产品中通常含有5-10%无机硼酸。这些不利 的反应特点限制了环丙基硼酸的放大工业化合成，因此寻找一种可以 避免深冷低温，产品纯度高，适合工业化生产的合成工艺是非常必要 的。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成环丙基硼酸的 新工艺，工艺稳定性好，操作简便，产率高，易于工业化生产。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是 一种合成环丙基硼
酸的新工艺，具体步骤为 ，
a)环丙基锂的合成以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金
属锂在0 40 °C反应得到环丙基锂；
b)环丙基硼酸的合成在-10 40 。C温度条件下将a)步的环丙基 锂转移至XB(NR)2溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2-10 小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR2)2，再加入酸调节PH值2-3， 分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得 到的环丙基硼酸。 所述具体步骤为
a)环丙基锂的合成环丙基溴与金属锂按摩尔比1:2.2 1:9，在 无水的醚类溶剂中，0 4(TC反应2-5小时，生成环丙基锂的醚类溶 液；b)环丙基硼酸的合成将步骤a)得到的环丙基锂的醚类溶液， 按环丙基锂与XB(NR2)2摩尔比1: L0 1: 1.6转移加入XB(NR2)2的芳 烃或烷烃溶液中，在温度-10 40。C下反应2-10小时，得到环丙基锂 与XB(NR2)2进行取代反应产物；将取代反应产物水解，加入15%酸 性水溶液调节PH值为2 3,处理后得到环丙基硼酸。
本发明的合成路线如下式
<formula>formula see original document page 6</formula>溶剂，温度 NR2
式中
X为卤素，包括氯，溴，碘和甲氧基，异丙氧基等； R为烷基，包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基等； 所述a)环丙基锂的合成中醚类溶剂包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁
基醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃等。
所述b)环丙基硼酸的合成中溶剂为芳烃或垸烃类溶剂，包括苯，
甲苯，正己垸或环己垸等。
所述酸化采用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。 所述a)环丙基锂的合成中，环丙基溴与金属锂反应过程中，除了
生成目的产物环丙基锂，还有溴化锂生成以及剩余的锂屑。
所述b)环丙基硼酸的合成中转移环丙基锂时，将反应过程中生成
的溴化锂一起转移，采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以
过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。
所述b)环丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水层需要再次采用乙
酸乙酯萃取两次，合并的母液干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶剂
打浆纯化后得到环丙基硼酸。
所述整个反应在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。本发明工艺与同类工艺相比具有显著的特点反应两步合成步骤 简单，无需超低温条件下反应，工艺条件温和易操作，且工艺稳定性 好，易于实现工业化生产生产，大大提高产品收率，纯度高。具体实施例方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。 实施例1:
a) 环丙基锂的合成氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗 的1升反应瓶中，加入金属锂钉(l.l摩尔)，无水叔丁基甲基醚500 毫升，室温下搅拌20分钟。维持温度在30-40 °C，开始缓慢滴加环 丙基溴(0.5摩尔)，4-6小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1%的环己烷 做内标分析，保温再继续反应3-5小时。待环丙基溴内标分析小于1% 时，停止反应。得到环丙基锂的叔丁基甲基醚溶液，氩气保护下直接 用于下一步合成中。
b) 环丙基硼酸的合成氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10 。C 左右，加入环己烷175毫升，化合物aB(NMe2)2 (0.80摩尔)，搅拌 30分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的叔丁基甲基醚溶 液，将溶液中的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确 保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维 持反应温度在20 °C 30°C之间搅拌反应10小时。(从体系中取一定 量反应液加入四氢呋喃和2.5当量片呐醇后，回流反应1.5小时。冷 却后，加入十一烷做内标，取样分析内标收率为86.8%。)将反应体 系冷浴降温，缓慢滴加水75毫升水解。在加入15%盐酸水溶液调节 PH为2 3。加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸 乙酯200毫升萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢 钠干燥。过滤，浓縮得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆 过滤得到环丙基硼酸纯品。GC>97°/。，熔点为90 95。C。 1H NMR，"B NMR和IR与标准谱图一致。 实施例2
a) 环丙基锂的合成氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗 的1升反应瓶中，加入金属锂钉(2.5摩尔)，乙醚500毫升，室温下 搅拌20分钟。维持温度在0-10。C,开始缓慢滴加环丙基溴(0.5摩尔), 2-3小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1%的环己烷做内标分析，保 温再继续反应l-2小时。待环丙基溴内标分析小于1%时，停止反应。 得到环丙基锂的乙醚溶液，氩气保护下直接用于下一步合成中。
b) 环丙基硼酸的合成氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10 °C 左右，加入甲苯150毫升，化合物BrB(NMe2)2 (0.67摩尔)，搅拌30 分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的乙醚溶液，将溶液中 的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以 过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应温度在 10 °C 20°C之间搅拌反应5小时。(从体系中取一定量反应液加入四 氢呋喃和2.5当量环己二醇后，回流反应1.5小时。冷却后，加入十 二烷做内标，取样分析内标收率为92.6%。)将反应体系冷浴降温， 缓慢滴加水75毫升水解。在加入15°/。磷酸水溶液调节PH为2 3。 加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200毫升 萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。过滤， 浓缩得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到环丙基 硼酸纯品。GC >97%,熔点为90 95 °C。 1H NMR， "B NMR和IR 与标准谱图一致。
实施例3
a)环丙基锂的合成氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗 的1升反应瓶中，加入金属锂钉(2.2摩尔)，四氢呋喃500毫升，室温下搅拌20分钟。维持温度在20-30 。C，开始缓慢滴加环丙基溴(0.5 摩尔)，2-5小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1%的环己烷做内标分 析，保温再继续反应3-5小时。待环丙基溴内标分析小于1%时，停 止反应。得到环丙基锂的四氢呋喃溶液，氩气保护下直接用于下一步 合成中。
b)环丙基硼酸的合成氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10 °C 左右，加入苯160毫升，化合物IB(NMe2)2(0.50摩尔)，搅拌30分钟。 开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的四氢呋喃溶液，将溶液中的 溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过 滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应温度在-10 。C 1(TC之间搅拌反应2小时。(从体系中取一定量反应液加入四氢 呋喃和2.5当量乙二醇后，回流反应1.5小时。冷却后，加入H^—烷 做内标，取样分析内标收率为97.8%。)将反应体系冷浴降温，缓慢 滴加水75毫升水解。在加入15。/。硫酸水溶液调节PH为2 3。加入 固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200毫升萃取 两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。过滤，浓 縮得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到环丙基硼 酸纯品。GC>97%，熔点为卯 95。C。 1HNMR， "BNMR和IR与 标准谱图一致。 实施例4
a)环丙基锂的合成氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗 的1升反应瓶中，加入金属锂钉(4.5摩尔)，异丙醚500毫升，室温 下搅拌20分钟。维持温度在20-30 °C,开始缓慢滴加环丙基溴(0.5 摩尔)，3-5小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1%的环己烷做内标分 析，保温再继续反应3-5小时。待环丙基溴内标分析小于1%时，停止反应。得到环丙基锂的异丙醚溶液，氩气保护下直接用于下一步合 成中。
b)环丙基硼酸的合成氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10 °C 左右，加入正己烷160毫升，化合物MeOB(NMe2)2(0.75摩尔)，搅拌 30分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的异丙醚溶液，将 溶液中的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化 锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应 温度在30 °C 40 QC之间搅拌反应8小时。(从体系中取一定量反应 液加入四氢呋喃和2.5当量丙二醇后，回流反应1.5小时。冷却后， 加入十二烷做内标，取样分析内标收率为90.6%。)将反应体系冷浴 降温，缓慢滴加水75毫升水解。在加入15n/。硝酸水溶液调节PH为2 3。加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200 毫升萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。 过滤，浓縮得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到 环丙基硼酸纯品。GC>97%,熔点为90 95。C。 1H NMR， "B NMR 和IR与标准谱图一致。
权利要求
1、一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是具体步骤为a)环丙基锂的合成以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0～40℃反应得到环丙基锂；b)环丙基硼酸的合成在-10～40℃温度条件下将a)步的环丙基锂转移至XB(NR)2溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2-10小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR2)2，再加入酸调节PH值2-3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到的环丙基硼酸。
2、 根据权利要求1所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是具体步骤为a) 环丙基锂的合成环丙基溴与金属锂按摩尔比1:2.2 1:9，在 无水的醚类溶剂中，0 40。C反应2-5小时，生成环丙基锂的醚类溶 液；b) 环丙基硼酸的合成将步骤a)得到的环丙基锂的醚类溶液， 按环丙基锂与XB(NR2)2摩尔比1: 1.0 1: 1.6转移加入XB(NR2)2的芳 烃或烷烃溶液中，在温度-10 4(TC下反应2-10小时，得到环丙基锂 与XB(NR2)2进行取代反应产物；将取代反应产物水解，加入15%酸 性水溶液调节PH值为2 3,处理后得到环丙基硼酸。
3、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺， 其特征是X氯或溴；R为甲基、乙基、异丙基、正丁基或异丁基。
4、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺， 其特征是a)环丙基锂的合成中醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔 丁基醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
5、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是b)环丙基硼酸的合成中溶剂为苯、甲苯、正己烷或环己垸。
6、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是酸化采用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。
7、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺， 其特征是a)环丙基锂的合成中，环丙基溴与金属锂反应过程中，除了生成目的产物环丙基锂，还有溴化锂生成以及剩余的锂屑。
8、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是b)环丙基硼酸的合成中转移环丙基锂时，将反应过程中生成的溴化锂一起转移，采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可 以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。
9、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是b)环丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水层需要再次采用乙酸乙酯萃取两次，合并的母液干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶 剂打浆纯化后得到环丙基硼酸。
10、 根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是整个反应在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。
全文摘要
本发明涉及有机化合物的合成方法。一种合成环丙基硼酸的新工艺，a)环丙基锂的合成以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0～40℃反应得到环丙基锂；b)环丙基硼酸的合成在-10～40℃温度条件下将a)步的环丙基锂转移至XB(NR)<sub>2</sub>溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2-10小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR<sub>2</sub>)<sub>2</sub>，再加入酸调节pH值2-3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到的环丙基硼酸。本发明操作简便，整个工艺流程无需超低温，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，从而有效的提高环丙基硼酸的市场竞争力。
文档编号C07F5/00GK101440100SQ20081023003
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者郎丰睿 申请人:大连联化医药技术有限公司