专利名称：一种催化氧化体系及其在他唑巴坦合成中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及过氧钨/钼酸盐类催化剂和双氧水组成的催化氧化体系，以及该体系在他唑 巴坦合成中制备重要中间体-青霉烷酸亚砜中的应用，属于化学技术领域。
背景技术：
以6-氨基青霉烷酸(6—APA)为原料制备的青霉烷酸亚砜类化合物I ，是合成新型e — 内酰胺酶抑制剂一他唑巴坦(Tazobactam)的重要中间体，也是扩环获得碳头孢烯和氧头孢 烯类头孢菌素母核必需的关键中间体。
其中，Rl代表羧基保护基团；R2和R3可以是相同对的或不同的基团，如H、卤素分子、 NH2、酰胺基团等。
中间体青霉烷酸亚砜I的质量直接关系到他唑巴坦合成的下步反应和头孢菌素合成的 下一步扩环反应。其合成过程如图所示<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Rl代表羧基保护基团；R2和R3可以是相同对的或不同的基团，如H、卤素分子、 NH2、酰胺基团等。
他唑巴坦是一种广谱高效的e-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药品公司研制开发，因其 优异的应用性能，毒副作用小，抑酶活性强及稳定性高等特性，被评为最有前途的e—内酰 胺酶抑制剂。
在制备青霉垸酸亚砜中间体的过程中，需要考虑到氧化剂的选择和操作方法等事项。文献报道了多种氧化方法Chauvette RR， Pennigton PA. Ryan CW et al J Org Chen，1997;36 (9): 1259中文献报道中采用了间氯过氧苯甲酸的氧化方法；US 2006、 0173177 Al中采用 40%过氧乙酸低温氧化方法；同时国内文献对以上氧化方法做出了一些改进。经过实验比较
发现用间氯过氧苯甲酸的氧化方法中，氧化剂制备比较困难，生产成本过高；在过氧乙酸
的氧化方法中，需采用高浓度的过氧乙酸为氧化剂，高浓度过氧乙酸必须用含量20%左右的
工业级硫酸蒸馏后才能获得，其稳定性差，同时既不安全也不经济。
6-APA具有不稳定的四元P—内酰胺环结构，在低温下的温和环境中比较稳定，对强酸、 强碱、高温及水等条件较为敏感，易于分解。若采用强氧化剂间氯过氧苯甲酸或高浓度的过 氧乙酸进行氧化或反应时间过长，会加速青霉烷酸亚砜的进一步氧化，导致过氧化而产生青 霉烷砜和其他杂质，收率过低，同时对后续反应不利；若在低温下氧化导致反应时间过短， 反应不完全，制得的青霉烷酸亚砜中含有未反应的6-APA，将影响到下一步反应。因此，必 须严格控制氧化反应时间。另外，氧化反应温度必须严格控制在O'C，而过氧乙酸被还原后 产生的乙酸的冰点在18'C，反应物与乙酸凝结在一起使搅拌困难，混合不均匀，对产品收率 和质量产生影响。根据有关文献报道，反应体系中乙酸浓度、结晶温度等对青霉烷酸亚砜结 晶存在影响。青霉烷酸亚砜在不同浓度乙酸溶液中的溶解度随溶液体系中乙酸浓度的增大而 升高，因此，体系中乙酸浓度应尽可能降低，以保证反应产生的青霉垸酸亚砜高纯度的析晶 完全。
所以氧化剂的选择是合成中间体I的关键。为了不使用高纯度的过氧乙酸，选择合适的 过氧乙酸浓度，JP:81 142 258专利中，在氧化过程中使用相转移催化剂和无水马来酸酐， 造成了生产成本过高。在操作方式上考虑到反应体系中氧化剂的浓度过高，将过氧乙酸滴加 到青霉烷酸亚砜反应体系中，初始反应体系中过氧乙酸浓度较低，在2 3%之间，造成反应 速度降低；若快速加入过氧乙酸，可能造成局部氧化物浓度过高，会加速亚砜的进一步氧化， 产生青霉烷砜。为解决正向滴加氧化物造成不利反应的弊端，有些文献中改进了操作方法， 采用了将青霉烷酸反相分批加入到过氧乙酸溶液中的操作方法。采用上述操作方法未能考虑 到反应体系中乙酸浓度对反应和产品质量的影响，反应条件需要进一步的改进和优化。因此， 对青霉烷酸亚砜收率和质量的影响因素是氧化剂-过氧乙酸浓度和反应温度。
为此，有关文献提出了代替高浓度过氧乙酸的高碘氧化剂IBX，如1-羟基-1， 2-苯碘酰 -3 (1H)-酮-l-氧化物等。据说此类氧化剂有反应条件温和，化学选择性好等优点。但此类 氧化剂应用很少，其合成路线复杂，对环境污染大。由于它们在大多数溶剂中不溶，在氧化 反应中应用后造成了中间产物分离困难，同时其还原产物处理麻烦，不利于工业化生产。
总之，实现氧化反应的这些氧化剂虽然有很强的氧化性，但它们成本高，原子利用度低， 三废排放量大，对人体、环境有害。
近年来，绿色化学或环境友好过程的研究愈来愈为人们所重视，以解决人类所面临的日 益严重的环境污染问题。绿色化学是指在制造和应用化学产品时应有效地利用可再生原料， 消除废物和避免使用有毒的或危险的试剂和溶剂。研究内容主要围绕原料的绿色化、化学反 应的绿色化和产品的环境友好来进行。提高化学反应过程的选择性，最大限度地利用起始原 料，用新型催化剂代替传统工业上使用的有毒或有腐蚀性反应试剂，使最终反应物更加容易 分离是绿色化学合成技术的主要目标。
低浓度的双氧水是催化氧化合成反应中理想的清洁氧化剂，它的还原产物是水，易于处理，不会给环境带来任何污染，可以代替传统高污染氧化剂。它作为一种环境友好型的清洁 氧化剂得到了广泛关注，在有机化工合成中的应用不断增加。例如，在合适的催化氧化体系 中，它可以将醇类氧化成醛或酮、醛类氧化成羧酸、氯苄化合物氧化成苯甲醛或苯甲酸、硫 醚类氧化成亚砜或砜类以及进行烯烃的环合氧化等。
使用双氧水做氧化剂，需要添加催化剂。Ravikumar， K. S报道用双氧水/六氟异丙醇法 能高效地将-一般硫醚氧化成亚砜，但六氟异丙醇价格昂贵，毒性太大，并且其沸点低，挥发 性大，回收困难。
发明内容
本发明目的在于提供一种环境友好、高效和实用的催化氧化体系及其在青霉垸酸亚砜的 合成中的应用。
本发明的技术方案如下
一种催化氧化体系由过氧催化剂和双氧水氧化剂组成，其中过氧催化剂与氧化剂的摩尔 比为0.01 50: 1，优选O. 1 50: 1，过氧催化剂是钨酸盐类催化剂或钼酸盐类催化剂。
上述过氧催化剂包括原催化剂及固载后的催化剂，具体是指钨酸钠、钼酸钠、钨酸铵、 钼酸铵、磷钨酸、活性炭负载的钨酸盐或钼酸盐催化剂、二氧化硅固载磷钨酸催化剂或负载 磷钨酸的超稳Y型沸石催化剂，其中优选钨酸钠。
上述催化氧化体系中过氧催化剂钨酸盐或钼酸盐类一般在酸性介质中使用，酸性介质可
以是无机酸或有机酸，无机酸中优选盐酸，有机酸优选草酸。酸性介质pH范围为1 6，优
选pH为l 3。
上述催化氧化体系中氧化剂双氧水的质量浓度为3 50%,优选质量浓度为20 50%。 上述催化氧化体系适用的催化氧化反应温度为-50 l(TC，优选温度为0 50°C。
本发明催化氧化体系在制备他唑巴坦中间体青霉烷酸亚砜中的应用 步骤一催化氧化体系的制备
于装有搅拌器、温度计的五口烧瓶中，加入质量浓度为30%双氧水120g和2g Na2W(V2H20， 降温至0 5°C。用质量浓度为16%的盐酸溶液调节PH为2. 0，此时溶液颜色恰好消失；
步骤二青霉烷酸亚砜的制备
分批加入6—氨基青霉垸酸40g，加入过程中控制反应温度在5'C以下，反应2小时；用 配置的10X硫酸溶液缓慢调p^1.0，降温至0。C，保温析晶60分钟，抽滤，用冷水洗涤滤 饼3次，抽干，于6(TC下真空干燥得到白色青霉垸酸亚砜结晶42g。收率约98%， mpl62 164°C (分解)。
本发明的有益效果
利用本发明催化氧化体系制备青霉烷酸亚砜，双氧水利用率高，反应条件温和，化学选 择性好，只生成亚砜而不生成砜；并且中间产物不经分离连续反应，减少了中间损失。产品 收率高于韩国MIWON公司与西班牙Gema药厂报道的氧化收率。利用本发明催化氧化体系制 备的青霉垸酸亚砜熔点^16(TC ，经HPLC检测无6-APA和青霉烷砜残留。
利用本发明催化氧化体系制备青霉烷酸亚砜的方法，具有收率高、反应选择性好、催化 剂可以反复回收利用等绿色化学所要求的特点。
具体实施例方式
下面结合实例对本发明做进一步描述但不仅限于这些实施例。实施例l.催化氧化体系的配制
钨酸钠、盐酸和双氧水的催化氧化体系
钨酸钠、30%过氧化氢按质量1. 5: 100混合，搅拌5 10分钟，用16%盐酸约lml调节 pH为2. 0。此时溶液颜色为浅黄色或恰好消失。 实施例2.催化氧化体系的配制
钨酸钠、草酸和双氧水的催化氧化体系
钨酸钠、草酸、30%过氧化氢按质量比2.0: 3.3: 350混合，剧烈搅拌15分钟。 实施例3. 20%负载钩酸钠的超稳Y型沸石催化剂的制备
准确称量钨酸钠10g溶于100ml乙醇水溶液(乙醇/水体积比为1/1)中，搅拌至溶解， 加入粒度目数为200目以上的超稳Y型沸石50g，室温下长时间搅拌使其浸润平衡，然后将 所得的悬浮液水分蒸干，室温下晾干，再于12(TC下干燥24小时，得到负载钨酸钠的超稳Y 型沸石催化剂。
实施例4.青霉烷酸亚砜的制备
于装有搅拌器、温度计的五口烧瓶中，加入30%双氧水120g和2g Na2W04*2H20，降温至 0 5°C。用16X的盐酸溶液调节pH为2.0，此时溶液颜色恰好消失。开始分批加入6—氨基 青霉垸酸200g，加入过程中控制反应温度在5'C以下，反应2小时。用配置的10%硫酸溶液 缓慢调pH-l.O。降温至0'C，保温析晶60分钟。抽滤，用冷水洗涤滤饼3次，抽干，于60 。C下真空干燥得到白色青霉烷酸亚砜结晶210g。收率约98%， mpl62 164'C (分解)。 实施例5.青霉烷酸亚砜的制备
于装有搅拌器、温度计的五口烧瓶中，加入30%过氧化氢120g和2g Na2W04.2H20，降 温至0 5。C。加入草酸3.3g。剧烈搅拌5分钟后分批加入6—氨基青霉烷酸40g，控制反应 温度在5'C以下，反应2小时，然后升至室温。用配置的10X硫酸溶液缓慢调pH4.0。降温 至0'C，保温析晶60分钟。抽滤，用冷水洗涤滤饼3次，抽干，于60'C下真空干燥得到白 色青霉垸酸亚砜结晶41g。收率约96%， mpl62 164。C (分解)。 实施例6.他唑巴坦中间体青霉亚砜酸对硝基苄酯的合成
步骤1:6a-溴代青霉烷酸的制备
1000ml洁净的烧瓶中投料1.25ml/L硫酸250ml，冰浴冷却至0 5°C，搅拌下加入 21g6-APA (0. lmol)，溴化钾60g和95%乙醇60ml，保持温度在5'C左右，缓慢滴加亚硝酸 钠溶液(10.6g亚硝酸钠溶于50ml水中)。加完后保持此温度搅拌反应4小时。产物用氯仿 100mlX3萃取，合并氯仿层，以饱和氯化钠溶液100mlX2洗涤，得到6a-溴代青霉烷酸的
氯仿溶液。
步骤2:6a-溴代青霉亚砜酸对硝基苄酯的合成
向烧瓶中加入水65ml， 30。/o过氧化氢15g和0.25g Na2W(V2H20，搅拌充分后，用腦盐 酸溶液调节pH 2.0 2.5。
用冰浴冷却至0°C 。在30分钟内将步骤1所得氯仿溶液中加入。加完后，反应液保温0 5"C下搅拌反应2小时。将料液分层，水层用100ml氯仿提取，合并氯仿层。用饱和氯化钠 溶液200mlX2洗漆。然后向料液中加入2—乙基己酸钾19g,室温下搅拌反应2小时，过滤 析出固体，丙酮洗涤，得到6a-溴代青霉亚砜酸钾盐28g。将所得钾盐溶于120ml N，N-二甲 基甲酰胺中，加入对硝基苄基溴，室温下搅拌24小时，加入800ml水，600mlX2乙酸乙酯
6提取，合并的乙酸乙酯层用水200mlX4洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮析出白色固体33g， 即122 124°C (分解)。 实施例7.催化剂的重复使用
将实施例6步骤2中分出的水层溶液用盐酸调节pH至2. 0，析出钨酸固体过滤。所得钨 酸再加入45mo1的30%过氧化氢，盐酸调节pH至2，得到钨酸盐氧化剂。应用于上述反应， 重复使用至第三次，所得收率并未明显变化。该催化剂重复使用5次后晶型基本保持不变， 其催化活性仍然高达71%,说明这一催化体系具有很好的可循环性。
权利要求
1. 一种催化氧化体系，其特征在于由过氧催化剂和双氧水氧化剂组成，过氧催化剂与氧化剂双氧水的摩尔比例为0.01～501，优选0.1～501；所述过氧催化剂是钨酸盐类催化剂或钼酸盐类催化剂。
2. 如权利要求1所述的催化氧化体系，其特征在于所述钨酸盐类催化剂或钼酸盐类催 化剂选自钨酸钠、钼酸钠、钨酸铵、钼酸铵、磷钨酸、活性炭负载的钨酸盐或钼酸盐催化 剂、二氧化硅固载磷钨酸催化剂或负载磷钨酸的超稳Y型沸石催化剂；其中优选钨酸钠。
3. 如权利要求1或2所述的催化氧化体系在制备他唑巴坦中间体青霉烷酸亚砜中的应用。
4. 如权利要求3所述的催化氧化体系的应用，其特征在于催化氧化体系中催化剂钨酸 盐或钼酸盐类在酸性介质中使用，酸性介质是无机酸或有机酸，无机酸中优选盐酸，有机酸 优选草酸；酸性介质pH范围为1 6，优选pH为l 3。
5. 如权利要求3所述的催化氧化体系的应用，其特征在于催化氧化体系中氧化剂双氧 水的质量浓度为3 50%，优选质量浓度为20 50%。
6. 如权利要求3所述的催化氧化体系的应用，其特征在于催化氧化反应温度为-50 10 °C，优选温度为0 5(TC。
全文摘要
本发明涉及一种催化氧化体系及其在他唑巴坦合成中的应用。钨酸盐类催化剂或钼酸盐类催化剂和双氧水氧化剂组成的催化氧化体系用于他唑巴坦合成中催化氧化青霉烷酸制备青霉烷酸亚砜类中间体I，该反应具有收率高、反应选择性好、催化剂可以回收利用等绿色化学所要求的特点。其中，R1代表羧基保护基团；R2和R3可以是相同对的或不同的基团，如H、卤素分子、NH2、酰胺基团等。
文档编号C07D499/04GK101434609SQ200810238478
公开日2009年5月20日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者刘金兰, 柯 吴, 李保勇, 梁新魁, 聂爱华, 郝春波 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司