靶向细菌16s核糖体rna的氨基糖苷类抗生素的制作方法

专利名称：：靶向细菌16s核糖体rna的氨基糖苷类抗生素的制作方法
技术领域：
：本发明涉及按照式I的、针对核醣体16SRNA具有选择性抗菌活性的、基于巴龙霉胺的化合物。此外，本发明涉及所述化合物用于制备药物、药物制剂的用途和制备所述化合物的方法。
背景技术：
：氨基糖苷抗生素(AGAs)是临床重要的药物，其可有效抵御4艮多种微生物。AGAs的临床使用受到毒性(不可逆转的耳毒性和可逆的肾中毒性)和病原体对AGAs的抗性的限制。与2-脱氧链霉胺衍生的AGAs共有的是新霉胺型的假二糖核。它由2-脱氧链霉胺(环II)与氨基脱氧吡喃型葡萄糖(环I)以糖苷形式连接组成。其它糖基部分与2-脱氧链霉胺部分的羟基相连接，产生各种化合物，类别为4,5-或4,6-取代的脱氧链霉胺-衍生的氨基糖苷类，例如巴龙霉素(la)和卡那霉素A(lb)。1a:巴龙霉素2"NH21b:卡那霉素A:R-OHAGAs通过与核糖体RNA(rRNA)的特异性位点结合来影响蛋白质合成的精确度(Magnet等人，Chem.Rev.2005,105,477;Jana等人，Appl.Microbiol.Biotechnol.2006,70,140;Vicens等人，Chembiochem2003,4,1018;Ogle等人，TrendsBiochemSci2003,28,259)。虽然核醣体药物4吏用了十年，但还是没有完全理解这些化合物的控治选择性(即在原核生物和真核核糖体之间的辨别力)和毒性的结构特点。遗传研究(Hobbie等人，Antimicrob.AgentsChemother.2006,50,1489;Hobbie等人，C.Antimicrob.AgentsChemother.2005,49,5112;Boettger等人，EMBOreports2001,2,318)和与核糖体亚单位复合的AGAs的晶体结构(Carter等人Nature2000,407,340;Francois等人NucleicAcidsRes2005,33,5677;和上述的参考文献)有助于理解AGAs与rRNA耙向的相互作用。以上研究表明，2-脱氧链霉胺衍生AGAs的氨基脱氧吡喃葡糖基环I用同样的方式与rRNA结合，与2-脱氧链霉胺是否是4,5-或4,6-二取代的无关。根据一些AGAs的晶体结构，环I插入到由A1408、A1492和A1493和碱基对C1409-G1491形成的凸出部分中。环I叠加到G1491上，并且与A1408形成，O咸基对，以下列为特征从C(6，)-OH至A1408的N(1)的H键，和从C(5，)-OH至A1408的N(6)的H键。另外，环I显示了与两个翻转出的腺。票呤1492和1493的磷酸基的两种非特异性相互作用C(3，)-OH与A1492的02P形成氩4建，C(4，)-OH与A1493的02P形成氢键。目前，正在研究基于新霉胺的衍生物用于降低细菌的氨基糖苷类(aminoglyoside)耐受性,和用作抗HIV药剂。美国专利申请2006/0211634Al公开了基于新霉胺的化合物用于抑制氨基糖苦-6，-N-乙酰基转移酶的用途，能够逆转或抑制细菌对氨基糖苷抗生素的耐药性。这些化合物的特点在于在6，位置具有大的取代基，例如辅酶A。认为它们不能用作抗生素。WO2005/0605737>开了用于调节核酸分子活性的组合物，该核酸分子包含与新霉胺部分共轭的肽核酸部分。该文献没有公开这些组合物的抗菌活性。Feng等人(Angew.Chem.Int.Ed.2005,44，6859-6862)公开了区域和化学选择性的、基于新霉胺的氨基糖苦与辅酶A的6'-N-衍生物，产生双基质抑制剂，作为研究氨基糖苷6，-N-乙酰基转移酶(AAC(6，)抑制剂)的探4十。相同作者(Feng等人，J.Med.Chem2006,4,5273-5281)描述了基于新霉胺(在6'位置具有长多肽取代基)的第二代AAC(6，)抑制剂。Riguet等人(Tetmhedron60，2004:8053-8064)公开了制备基于新霉胺的衍生物(具有通过连接单元结合的杂环取代基)的方法，用于靶向HIV1TARRNA。随后，相同作者公开(Bioorgamc&MedicinalChemistryLetters15(2005)4651-4655)了基于新霉胺的二聚物和三聚物，用于靶向HIV隱1TARRNA。由于它们的高毒性和显著的抗菌素耐药性水平，基于新霉胺的氨基糖苷在目前是限制使用的。本发明的目的是提供新的和改进的抗菌化合物，其不是通过常见的微生物耐药性决定子修饰的，而是靶向微生物尤其是细菌16S的核糖体RNA，即化合物根本不靶向或基本上较少程度靶向真核胞液和/或线粒体(mitochiondrial)核糖体。本发明的说明人们发现，特定的基于巴龙霉胺的化合物可选择性地靶向微生物的16SRNA。在笫一个方面，本发明涉及式(I)的化合物#巾在所有情况下，X、Y和Z彼此独立地表示-O-、-NH-、-S-、取代的或未取代的-CH2-或连接R1和/或R2的直接键；在所有情况下，W和112彼此独立地表示氢，直链或支链的、取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，亚烷基，碳环，或YR^和ZR"—起形成取代的或非取代的环烷基或相应的杂环；在所有情况下，113和114彼此独立地表示氢，氨基或羟基；在所有情况下，115和R"皮此独立地表示氢或糖基残基；和它们的非对映异构体或对映体，以它们的碱的形式或其生理学可接受的酸的盐形式。在本发明的上下文中，应该理解，前项术语例如直链或支4连的、取代或非取代的表明每个随后的术语将被解释为是由所述前项术语所修饰的。例如，术语"直链或支链的、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环"的范围包括直链或支链的、取代或非取代的烷基；直链或支链的、取代或非取代的烯基；直链或支链的、取代或非取代的炔基；直链或支链的、取代或非取代的亚烷基；和直链或支链的、取代或非取代的碳环。例如，术语"(Vd2烯基、炔基或亚烷基，，表示化合物的基团具有2至12个碳和烯基、炔基或亚烷基官能团。本发明的化合物是稳定的，并且对细菌性降解有抗力。然而，据证实，该化合物的一些优选实施方案比其它的化合物更能抵抗细菌决定子。在本发明的优选实施方案中，式I的化合物是其中W和/或R2(优选R1和R2)不是氬的那些化合物。所述化合物显示了部分(R1和/或R2-H)或完全的(R1和R2-H)对选自下列的耐药性决定子的抗性ANT4，曙OH，APH2"-OH/AAC6，-NH,AAC3-肌ANT2"-OH,AAC6，-NH(Magnet等人，Chem.Rev.2005)。在更优选实施方案中，式I的化合物是其中YR^和ZI^—起形成取代或非取代的环烷基或相应杂环的那些化合物。最优选，所述环烷基是亚烷基，优选芳基亚烷基(例如亚节基)，最优选在芳基环中被取代的芳基亚烷基。在本发明的另一个优选实施方案中，式I的化合物是其中W和/或R4(优选W和R4)是氢(即它们不是氨基或羟基)的那些化合物。所述化合物针对一个或两个耐药性决定子APH3'(如果R3是H)和AAC2，(如果R4是H)显示了抗性。在最优选实施方案中，式I的化合物是其中W和/或W不是氬且R3和/或R"是氬的那些化合物。在本发明的优选实施方案中，在所有情况下，R^和R"皮此独立地表示氢，直链或支链的、取代或非取代的d-C!2烷基，C2-Cu烯基、炔基或亚烷基，C3-C!2环烷基，(VC2。芳基，优选芳烷基，C3-C20杂芳基或C3-C2。杂环残基。更优选，在所有情况下，W和R^皮此独立地表示直链或支链的、取代或非取代的CrC8烷基，C2-Cs烯基、炔基或亚烷基，C5-d2环烷基，C5-d2环芳基，C5-C!2杂芳基或Crd2杂环残基。最优选，在所有情况下，R1和R"彼此独立地表示直链或支链的、取代或非取代的C广C4烷基，C2-C6烯基、炔基或亚烷基，C5-C6环烷基，C5-C6环芳基，C5-C6杂芳基或C5-C6杂环残基。在优选实施方案中，YR^不是NH2。在另一个优选实施方案中，ZR2不是OH。还优选，1^和/或112不包含肽核酸部分。人们注意到，在1^和/或112中，增加的大小和空间位阻可以降低选择性和/或提高毒性。由于那个缘故，一般而言，较小的W和/或I^取代基是优选的。优选，R1包括(优选是)烷基芳基，在芳基部分中是取代或非取代的，优选取代或非取代的(d-C5烷基)芳基，且R是H。在另一个优选实施方案中，R"是直链或支链的、取代或非取代的C广C7烷基，C2-C烯基、炔基或亚烷基，C3-C7环烷基，CrC7芳基，优选芳烷基，C3-C7杂芳基或(VC7杂环，和W是氢。在本发明的另一个优选实施方案中，W是羟基。在本发明的另一个优选实施方案中，R"是氨基。在本发明的另一个优选实施方案中，W是氢。在本发明的优选实施方案中，115选自单和多糖。优选，RS是单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选二糖，特别优选2,6-二氨基-2,6-二脱氧-P-L-艾杜吡喃糖基(id叩yranosyl)-(1—3)-p-D-呋喃核糖基部分。优选，W是氲。在另一个优选实施方案中，RS选自单和多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选单糖，特别优选3-氨基-3-脱氧-oc-D-p比喃葡糖基部分。在另一个优选实施方案中，116是2，6-二氨基-2,6-二脱氧-P-L-艾杜吡喃糖基-(1—3)-f3-D-呋喃核糖基部分。在另一个更优选实施方案中，YR1和ZR2—起形成取代或非取代的环烷基或相应的杂环。优选，由YR/和ZR形成的环和式I的环I是5或6元环，更优选6元环。最优选，YR1和ZR2—起形成6元的4',6，-环烷基或取代的4，,6'-环烷基环。在另一个优选实施方案中，Y和Z,优选X、Y和Z是氧。在更优选实施方案中，上面的式(I)化合物是下面的式(II)化合物13在这里在所有情况下，X、Y和Z彼此独立地表示-O-、-NH-、-S-、取代的或未取代的-CH2-;R表示氢，直链或支链的、取代或非取代的烷基，烯基，炔基，亚烷基或碳环；RS表示氢，OH(条件是，该化合物是稳定的)，NH2,NRaRb,SH,SRa，ORa或直链或支链的、取代或非取代的d-Cs烷基，优选d-C4烷基，其中Ra和Rb在所有情况下彼此独立地是d-Cs烷基，优选C!-C4烷基；W表示氢，氨基或羟基，优选氨基或羟基；W表示氢，氨基或羟基，优选氨基或羟基；115表示氬，单或多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选二糖，特别优选2,6-二氨基-2,6-二脱氧-P-L-艾杜吡喃糖基-(1—3)-P-D-呋喃核糖基部分；W表示氪，单或多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选单糖，特别优选3-氨基-3-脱氧-oc-D-p比喃葡糖基部分。在式II中，优选X、Y和Z都是氧。在式II的优选实施方案中，f表示氬，直链或支链的、取代或非取代的d-Cs烷基，C3-Cs环烷基，C5-C20芳基，Cs-C20杂芳基，优选C5-C12杂芳基。在式II的更优选实施方案中，f表示直链、取代或非取代的C广C8烷基，优选取代的直链d-C3烷基，更优选芳基取代的d-Cs烷基；取代或非取代的C3-Cs环烷基，Crd2芳基，CVCu杂芳基，优选取代的C5-d2杂芳基。在另一个更优选实施方案中，R"表示C5-C12芳基或杂芳基，优选(d-C7烷基)芳基。在式II的更优选实施方案中，R是芳基取代的乙基。在另一个优选实施方案中，式I或II的本发明化合物包含一个或多个卣素，优选一个卣素，优选氯、溴、氟或碘，更优选氟。对于式II的化合物，优选W包含囟素，优选氯、溴、氟或碘，更优选氟。对于式II的化合物，优选RS选自氢，卣素或直链或支链的、取代或非取代的d-Cs烷基，优选d-C4烷基，最优选氢。对于式II的化合物，优选R"或R"是氢。对于式II的化合物，优选R"是2,6-二氨基-2,6-二脱氧-(3-L-艾杜吡喃糖基-(1—3)-J3-D-呋喃核糖基部分。在与式I和/或II有关的本发明的进一步优选实施方案中，W和/或R2,优选两个，表示直链或支链的、取代或非取代的烷基或环烷基，其中一个或多个碳原子彼此独立地被氧、硫或氮原子取代。在最优选实施方案中，基于巴龙霉胺的本发明化合物选自4，,6，-0-亚爷基巴龙霉素，4，,6，-0-对甲氧基亚节基巴龙霉素，4，,6，-0-间曱氧基亚节基巴龙霉素四乙酸盐，4，,6，-0-邻曱氧基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-2,5-二甲氧基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-对硝基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-间硝基亚节基巴龙霉素三乙酸盐，4，,6，-0-对氯亚节基巴龙霉素，4，,6，-0-3,5-二氯亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-对氰基亚节基巴龙霉素，4，,6，-0-对苯基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-对氟亚节基巴龙霉素，4，,6，-0-3,5-二曱氧基亚千基巴龙霉素，4，,6，-〇-3,4,5-三曱氧基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-间氯亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-邻硝基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-对三氟甲基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-对二曱基氨基亚千基巴龙霉素，4，,6，-0-1-亚萘基巴龙霉素，4，,6，-0-2-亚萘基巴龙霉素，4，,6，-0-2-亚呋喃基巴龙霉素，4，,6，-0-2-亚p塞吩基巴龙霉素和4，力，-0-亚乙基巴龙霉素，4，,6，-0-(2-苯基)-亚乙基巴龙霉素，4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙基巴龙霉素，4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙烯基巴龙霉素,4，,6，-0-环己基亚曱基巴龙霉素，4，-0-卡基巴龙霉素，6，-0-节基巴龙霉素，4，-对氯苄基巴龙霉素，4'-对(三氟甲基)苄基巴龙霉素，4'-苄氧基甲基巴龙霉素和4，-对甲氧基苄基巴龙霉素。定义在本文公开的所有化合物中，如果命名与结构不一致，应该理解，化合物是由结构定义的。本发明包括本文所描述的、包含一个或多个不对称碳原子的所有化合物，其可以以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体的混合物和单一非对映异构体的形式存在。这些化合物的所有这种异构形式明确地包括在本发明中。每个立构碳可以是R或S构型，或构型的组合。当然，本发明化合物的巴龙霉胺核的立构结构是固定的，如式l、I和II所示。本文公开的一些通式(I)和(II)的化合物可以存在一个以上的互变异构形式。本发明包括所有这种互变异构体。本文使用的所有术语应该按照本领域已知的其普通含义来理解。应该理解，本文使用的术语"杂原子"是指非碳和氬的原子，例如和优选O、N、S和P。应该理解，术语烷基、烯基、炔基、亚烷基等等包括含碳链的直链以及支链形式(如果结构上可能的话)。在这些碳链中，一个或多个碳原子可以任选被杂原子取代，优选被O、S或N取代。如果N不是取代原子。这种基团可以按照本文所描述的方式、被例如氧代所取代，产生定义例如但不局限于烷氧羰基、丙烯酰基、酰胺基和硫代。应该理解，术语"碳环"是指包含3至20个碳原子、优选3至12个碳原子、更优选5或6个碳原子的脂肪烃原子团。碳环包括含有3至IO个碳原子的烃环。这些碳环可以是芳香或非芳香系统。非芳香环系统可以是单或多不饱和的。优选的碳环包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，苯基，茚满基，茚基，苯并环丁基，二氢萘基，四氢萘基，萘基，十氢萘基，苯并环庚基，和苯并环庚烯基。对于环烷基，某些术语例如环丁基(cyclobutanyl)和环丁基(cyclobutyl)可互才奐V吏用。应该理解，术语"环烷基"是指具有3至12个碳原子、含有脂肪烃的环。这些非芳香环系统可以是单或多不饱和的，即该术语包括环烯基和环炔基。环烷基可以包含杂原子，优选O、S或N,并且是取代或非取代的。优选和非限制性环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，苯并环丁基，苯并环庚基和苯并环庚烯基。术语"杂环"是指稳定的非芳香环，优选3至20元，更优选3-12元，最优选5或6元的单环或多环，优选8-12元的双环，含有杂原子的环状原子团，其可以是饱和或不饱和的。每个杂环由碳原子和一个或多个、优选1至4个杂原子组成，杂原子选自氮、氧和^L。杂环残基可以通过环中任何原子与完整分子的剩余结构结合，产生稳定结构。示范性的杂环包括但不局限于吡咯烷基，吡咯啉基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，二氧杂环戊烷基，哌啶基，哌。秦基，四氢呋喃基，l-氧代-人4-硫吗啉基，13-氧杂-11-氮杂-三环[7.3丄0-2,7]十三烷基-2,4,6-三烯，四氩吡喃基，2-氧代-2H-吡喃基，四氢呋喃基，1,3-二氧杂戊环酮，1,3-二氧杂环己酮，1,4-二嚅烷基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，p底咬酮基，四氢-嘧啶酮基，1,5-亚戊基碌u醚，1,5-亚戊基亚砜，1,5-亚戊基砜，1,4-亚丁基硫醚，1,4-亚丁基亚砜和1,4-亚丁基砜。应该理解，本文使用的术语"芳基"是指本文所定义的芳香碳环或杂芳基。除非另作说明，每个芳基或杂芳基包括其部分或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氢喹淋基和四氢喹啉基；萘基可以包括它的氬化衍生物例如四氢萘基。本文所描述的芳基和杂芳基化合物的其它部分或完全氢化的衍生物对本领域普通技术人员是显而易见的。当然，该术语包括芳烷基和烷基芳基，其中两者都是实践本发明化合物的优选实施方案。例如，术语芳基包括苯基，茚满基，茚基，二氢萘基，四氲萘基，萘基和十氢萘基。应该理解，术语"杂芳基"是指芳族C3-C20,优选5-8元单环，或优选8-12元双环，含有l-4个杂原子，例如N、O和S。示范性的杂芳基包括氮丙啶基，噻吩基，呋喃基，异嚅唑基，嚅唑基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，p比峻基，p比咯基，，咪唑基，p比咬基，嘧p定基，吡。秦基，哒溱基，吡喃基，喹喔啉基，。引咪基，苯并咪唑基，苯并嚅唑基，苯并p塞唑基，苯并p塞吩基，喹淋基，喹唑啉基，萘啶基，吲唑基，三唑基，吡唑并[3,4-b]嘧啶基，嘌呤基，吡咯并[2,3-bp比啶基，吡唑[3,4-b]吡啶基，7-去氮杂腺苷基(tubercidinyl),^唑[4,5-b]吡咬基和咪唑并[4,5-b]吡啶基。应该理解，与上述环状部分类似的术语例如芳氧基或杂芳基胺是指与其相应基团连接的上述芳基、杂芳基、杂环。本文使用的术语"氮"和"硫"包括氮和硫的任何氧化形式和任何碱性氮的季铵化形式，只要得到的化合物化学上稳定即可。例如，对于-S-d-6烷基，应该理解其包括-S(0)-C]-6烷基和-S(0)2-d-6烷基。本发明的化合物只是那些本领域技术人员所理解的'化学上稳定，的化合物。例如，具有'悬空化合价，或'碳负离子，的化合物不是本文公开发明所包括的化合物。上述化合物显示了强烈的抗菌的、尤其是抗菌的、16SRNA特定活性，使得它们特别可用于制备无毒性药物，这是由于它们在真核细胞中实质上无活性，即与真核的胞液和/或线粒体RNA没有相互作用。由于上述高度的选择活性，本发明的另一个方面涉及一或多种本发明化合物用于制备药物的用途。在优选实施方案中，一或多种本发明化合物用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防微生物感染，优选细菌性感染。在进一步的优选实施方案中，本发明涉及一或多种按照本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防利什曼病。18在另一个优选实施方案中，本发明涉及一或多种按照本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防锥虫病。本发明的进一步方面涉及药物组合物，其包含作为活性物质的一或多种本发明化合物或其药学可接受的衍生物或前体药物，任选与常规赋形剂和/或载体组合。医学用途和药物组合物本发明包括式(i)和(n)化合物的可药用衍生物。"可药用衍生物"是指任何可药用盐或酯或任何其它化合物，当将其给予患者时，能够提供(直接或间接地)本发明的化合物，或其药理学活性代谢物或药理学活性残余物。应该理解，药理学活性代谢物是指能够被酶催或化学代谢的本发明的任何化合物。其包括例如式(i)和(n)化合物的羟基化的或氧化衍生物。优选实施方案涉及式(i)和(n)化合物的可药用衍生物(水合物)。可药用盐包括衍生自可药用无机和有机酸和碱的那些盐。合适酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙二醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯曱酸，丙二酸，萘-2-硫酸和苯磺酸。其它酸(例如草酸，其本身不是可药用的)可以用于制备盐，这种盐可在获得本发明化合物和其可药用酸加成盐的过程中用作中间体。衍生自合适碱的盐包括》成金属(例如钠)、石咸土金属(例如镁)、4妄和N-(d-C4烷基)4+盐。另外，本发明的范围还包括式(i)和(n)化合物的前体药物。前体药物包括一旦用简单化学变化来修饰就可产生本发明化合物的那些化合物。简单的化学变化包括水解、氧化和还原。具体地说，当将前体药物给予患者时，前体药物可以转变成上文公开的化合物，由此赋予所需要的药理学效果。本发明的化合物显示了对细菌核糖体的选择性抑制。这些药物不影响真核核糖体，因为它们不把向真核线粒体或胞液16S核糖体RNA,如试验所显示(用遗传设计的核糖体，核糖体携带真核16SRNA核苷酸位置)。因此，在进一步的方面，本发明涉及一或多种按照本发明的化合物用于制备药物的用途。优选，本发明的化合物用于制备可治疗和/或预防细菌感染的药物。在上述方面中，本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性物质的一或多种按照本发明的化合物或其药学可接受的衍生物或前体药物，任选与常规赋形剂和/或载体组合。使用方法对于治疗或预防用途，可以以任何常规剂型、以任何常规方式给予本发明的化合物。给药途径包括但不局限于静脉内，肌肉内，皮下，滑液内，输液，舌下，透皮，口服，局部，或吸入。优选的给药模式是口月良和静脉内。可以单独或与佐剂组合给予化合物，佐剂可增加抑制剂的稳定性，在某些实施方案中，便于给予含有它们的药物组合物，提供增加的溶解或分散性，增加抑制活性，提供辅助治疗，等等，包括其它活性组分。优选，这种组合治疗使用常规疗法的较低剂量，由此避免当那些药剂用作单疗法时引起的可能的毒性和不良副作用。上述化合物可以与常规疗法或其它佐剂物理组合为单一药物组合物。在这方面的参考文献可以从下列获得Cappola等人美国专利申请09/902,822,PCT/US01/21860和美国临时申请60/313,527，将每个的整体结合到本文中作为参考。优选，可以一起在单一剂型中给予化合物。在一些实施方案中，包含这种化合物组合的药物组合物含有至少大约5%的式(2)或(3)化合物(w/w)或其组合，但更优选至少大约20%。本发明化合物的最佳百分数(w/w)可以变化，并且在本领域技术人员的权限范围之内。或者，化合物可以单独给予(顺序或并行)。独立给药可以使给药方式更具灵活性。如上所述，本文所描述化合物的剂型包括本领域普通技术人员已知的可药用载体和佐剂。这些载体和佐剂包括例如离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，緩冲物质，水，盐或电解质和纤维素基物质。优选剂型包括片剂，胶丸，锭剂，液体，溶液，悬浮液，乳化液，糖锭，浆液，可重组的粉末，颗粒，栓剂和透皮贴片。制备这种剂型的方法是已知的(参见，例如，H.C.AnselandN.G.Popovish,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,5ed.,LeaandFebiger(1990))。剂量水平和要求在本领域是4艮好辨别的，并且本领域普通技术人员可以从适合于具体患者的可获得方法和技术中选择。在一些实施方案中，对于70kg患者，剂量水平在大约l-100mg/剂量的范围。20虽然每天一个剂量是足够的，但每天可以给予5个剂量。对于口服剂量，可以要求高达2000mg/天。在这方面的参考文献还可以在美国临时申请60/339,249中获得。正如技术人员理解的那样，根据具体因素，可以要求低或高剂量。例如，具体剂量和治疗方案取决于例如下列因素患者的常规健康状况，患者病症的严重程度和病程，和治疗医生的判断。例如，可以用和巴龙霉素及其它巴龙霉胺化合物一样的方法给予本发明的化合物。在治疗肠感染过程中，可以将它们口服给予，对于内脏的治疗，可以胃肠外给药，对于皮肤利什曼病，可以局部给药。优选，以硫酸盐的形式给予本发明的化合物。在肠的阿米巴病的情况下，对于成人和儿童，每天每kg体重的内月良量可以是5至70mg本发明的化合物，优选15至50mg,更优选25至35mg,给予三个剂量(与膳食一起)，给予5至10天。在肝昏迷情况下，口服日剂量是4g,每隔一定时间以分开剂量形式给予，给予5至6天。按照配制巴龙霉素的相同方法，可以将本发明的化合物配制到胶丸中(例如Humatin,Parke-Davis)。每个胶丸可以含有100至500mg本发明的化合物，优选150至300mg,更优选200至250mg。例如，对于本发明的化合物，胶丸中的非药物组分是胶丸壳D&CyellowNo.10,FD&CblueNo.1,FD&CredNo.3,FD&CyellowNo.6,凝月交和二氧化4太。100号的并瓦。(参见Martindale:thecompletedrugreference,34thEdition:2005,PharmaceuticalPress,p612)。应该强调，可以用比巴龙霉素或其它非特定抗生素更高的剂量给予本发明的化合物，因为本发明的化合物对于微生物(尤其是细菌)核糖体具有选择性，并且可保留真核的核糖体，由此无严重的副作用。制备本发明化合物的方法
技术领域：
：本发明的化合物可以用本领域技术人员熟知的标准方法来制备，尤其是有机和糖苦化学领域。在下面实施例中，提供了制备它们的常规反应路线和具体实例，这些实施例没有限制的意思，只是作为说明性的。在下面中，提供了制备本发明化合物的优选方法，可以将其视为实践本发明的最佳方式。在进一步的方面，本发明涉及制备按照本发明化合物的方法，包括一个或多个下列步骤21a)提供按照式III的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>^中在所有情况下，V和W彼此独立地表示-O-、-NH-和-S-;在所有情况下，113和114彼此独立地表示氢，氨基或羟基；在所有情况下，RS和R"皮此独立地表示氢或糖基残基；b)保护一个或多个(优选所有的)氨基；c)任选保护一个或多个(优选所有的)羟基；dl)将任选保护的4，-和/或6'-羟基选择性地转化为式I的YW和/或ZI^基团或式II的环系；或d2)将保护的4，-和/或6，-羟基选择性地去保护，并且将脱保护的4，-和/或6'-羟基选择性地转化为式I的YR1和/或Zf基团或式II的环系；e)将一个或多个氨基去保护；f)将一个或多个羟基去保护；其中步艰《b)和c)以及e)和f)的顺序可以颠倒，b)和c)以及e)和f)的顺序是优选的。对于步骤c)的任选，应该注意，为了制备本发明的一些化合物，例如式II的化合物，可能不需要保护一个或多个羟基。当引入二嚅烷、二嚅烷衍生物或其它芳基亚烷基(例如亚千基)部分时，这种选择是特别正确的，以便产生式II的化合物。在那种情况下，步骤dl)中引入的部分已经可以起保护基的作用。当V和/或W是二价^s克原子时，通过与合适的亲电试剂例如卣素衍生物或磺酸酯反应，引入式I的W和/或W基团。或者，可以由任选保护的式III化合物(其中VH和WH彼此独立地表示羟基)直接或间接地引入得到YR1和/或ZR2的相同基团。可以通过与R7CHO或R7CH(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是烷基残基，优选曱基)进行缩醛形成，引入式II的环系，在合适有机和/或无机酸的存在下，如果需要的话，在合适溶剂中，或者，通过与XN或X进行反应，其中X是离去基团，优选卣素原子，更优选溴，在碱的存在下，如果需要的话，在合适溶剂中。应该注意，氨基和/或羟基的保护和去保护步骤可以通过任何合适反应实现，这种反应对技术人员是通常可利用的，并且对本发明的化合物没有不利影响。优选，通过将氨基转化为叠氮基、氨基甲酰基或N-酰基胺基来保护它们。优选，利用重氮转移，通过将氨基转化为叠氮基来保护它们。优选，通过将鞋基转化为醚(优选烷基和/或甲硅烷基醚)和/或酯(优选磺酸酯或缩醛)来保护它们。更优选，用酰基转移试剂，优选乙酸酐，优选在碱和/或催化剂的存在下，通过将羟基转化为乙酰氧基来保护它们。对于乙酰氧基，优选，通过碱或酸催化的水解来将其脱保护，或利用其它溶剂分解作用，或用氢供体例如二异丁基氢化铝、LiAlH4或LiBH4进行还原。在另一个优选实施方案中，通过式III的羟基化合物与R7CHO或R〒CH(ORa)(ORb)的反应来制备式III的4，,6，-缩醛，其中R"和Rb是烷基残基，优选甲基，在合适有机和/或^机酸的存在下，并且如果需要的话，在合适溶剂中。在另一个优选实施方案中，式III的4'，6'-缩醛是通过式III的羟基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>化合物与X八N或X进行反应来制备的，其中X是离去基团，优选卤素原子，更优选溴，在碱的存在下，并且如果需要的话，在合适溶剂中。优选利用选自下列的方法将叠氮基脱保护还原氲化，优选氢气，在合适催化剂例如Pd、Pd(OH)2、Rh或Pt的存在下；利用氢气和硼化镍；与氢化物试剂反应，优选氩硼化物或氢化铝，电子转移，优选与-危化氢、碌u醇或双辟b醇反应，在》咸的存在下，金属的还原，例如利用Zn或Na或Na-汞齐，在醇的存在下，和用膦试剂处理，优选三曱基膦(Staudinger反应)，而后水解(参见StaudingerandMeyer,Helv.Chim.Acta1919,2,635;Golobov等人，Tetrahedron,1981,37,437;和Scriven等人，Chem.Rev.,1988,88,297;和下列中描述的S.D.BurkeandR.L.Danheiser,ed."OxidizingandReducingAgents",J.Wiley,Chichester,1999)。在优选实施方案中，本发明涉及一种方法，在该方法中，将4，-和6，-羟基选择性地脱保护。在另一个优选实施方案中，以亚节基缩醛的形式将4，-和6，-羟基进行保护。优选，利用选自催化氢化、Birch还原和酸催化的水解的方法，将所述4，,6，-亚千基缩醛脱保护。在优选实施方案中，本发明方法包括在合适^各易斯酸的存在下，通过与合适氬化物试剂(优选硼烷-二曱硫醚复合物)进行反应，4',6'-缩醛进行区域选择性还原裂解，产生较大位阻的醚衍生物。在另一个优选实施方案中，本发明方法包括在合适酸的存在下，通过与合适氲化物试剂(优选氰基硼氢化钠)进行反应，4'，6，-缩醛进行区域选择性还原裂解，产生4支小位阻的醚衍生物。在另一个优选实施方案中，以苄氧基形式保护式III化合物中的羟基，优选，千基部分是取代或未取代的芳曱基或杂芳基曱基。最优选，千氧基是对曱氧基千氧基，优选，在合适碱或酸的存在下，通过式III化合物与合适的对曱氧苯甲基转移试剂例如对甲氧苯甲基卣化物的反应来引入。在优选实施方案中，通过用合适试剂(优选用二氯二氰基醌)进行氧化裂解，将对甲氧基千氧基脱保护。在更优选实施方案中，本发明方法要求将式III的原始的6，-羟基以醚形式进行选择性地保护，优选烷基或甲硅烷基醚，或酯形式，优选磺酸酯或缩醛。最优选，原始的6，-羟基是单曱氧基三苯曱基氧基，优选，在合适碱的存在下，通过与合适的单甲氧基三苯甲基转移试剂例如单曱氧基三苯曱基卣化物进行反应来31入到式III化合物中。最后但并非最不重要，优选，以醚形式保护4，-羟基，优选，在合适碱的存在下，通过与合适烷氧基转移试剂(优选烷基卣)的反应。附图图1:举例说明了按照实施例3的rRNA操纵子rrnB的消除策略。空心箭头表示rRNA基因；P和T分别表示促进和终止序列。实箭头表示rrnB的上游和下游的开放读框。阴影线矩形表示抗菌素耐药性匣子，点画箭头表示sacB基因。虚线表示在置换型载体(A)和染色体的靶向位点(B)中的同源序列之间的可能交叉位点。在质粒结合到rrnB5，-旁侧区(C)中之后，在同源3，-旁侧序列之间的第二次交叉活动将染色体的串联重复单元拆分开来，造成rrnB(D)的缺失。图2举例i兌明了4妄照实施例3的M.smegmatisArrnAArrnBattB::prrnB的产生的序列策略。在消除染色体的rrnB之后，携带功能性rmB操纵子的补充载体被引入到染色体的attB位点。rrnA的后续消除产生菌林M.smegmatisArrnAArrnBattB::prrnB,其中核糖体RNA单独由质粒转译。在下面中，参照具体实施方案更详细地描述本发明的目标内容，不应将这些实施方案理解为对本发明范围的限制。BrauchenwirdieseListewirklichDiemeistenAbkiirzungensinddemFachmann/Fachfraugel汪ufig.Ichhabeschonmaleinpaargestrichen,diewirmitSicherheitnichtbrauchen。简写表ax二轴向，c-浓度，DDQ二二氯二氰基醌，dec.二分解，叫=平展的，equ二当量，ES^电喷雾电离，FCH夹速色语，HR二高分辨率，HSQC=异核单量子相干，MMT产单曱氧基三苯曱基，-(XA)MS-分子筛，PMB-4-曱氧苯甲基，Tf二三氟曱磺酰基，Ts-4-曱苯磺酰。实施例实施例1:才才泮牛和方法如下新蒸馏溶剂THF用Na蒸馏，二苯酮、CH2C12、MeOH、吡啶、Et3N用CaH2蒸馏。反应在氮气氛围中进行，除非另有说明。定性TLC:预涂硅胶玻璃板(Merck硅胶60F254);用'mostain，加热来检测(400ml10%H2S04soln.,20g(NH4)6Mo7024.6H2〇，0.4gCe(S04)2)。快速色谱(FC):硅胶Merck60(0.063-0.20)。Mp.未校正。旋光度1-dm小池，在25。，589nm。FT-IR谱:ATR,吸收，cm人^-和13C-NMR谱:化学位移(ppm，以TMS作为外标，偶合常数J(Hz)。HR-ES-MS或HR-MALDI-MS:在龙胆酸(=2,5-二羟基苯曱酸，DHB)基质中。缩醛的合成反应路线15.1—5.124.1—4.12i)TfN3,CuS04,tBuOK,HsO/tBuOH/CHzClz1/2/1,23°C,18h:ii)Ac20,DMAP,Pyr，Ar，23°,18h;iii)NaOMe,MeOH'23。，12h;iv)R7=PhCHO，HC02H,冒5°-0。，Ar,24h,85%;v)R7CH(OMe)2,TsOH.H20,DMF,N2,23°-65。；vi)0.1maq.NaOH,1mPMe3在THF中，THF,N2,65。.26.11.12按照HelvChimActa2005,88，2967中描述的方法，合成化合物2、3、4丄形成缩醛4.2-4.12的典型方法(反应路线1)。在N2氛围中，将2的DMF溶液用R7CHO(5equ)的相应二曱缩搭的DMF和TsOH.H2O(0.5叫u.)溶液处理，在25。或在65。搅拌。将混合物用AcOEt稀释，用O.lMNaOH水溶液洗涤。用AcOEt提取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发。FC(己烷/AcOEt8:2,CHCl3/AcOEt1:1~>CHCl3/AcOEt/CH3OH6:6:0.25)得到4.2-4.12。1,3,2，,2，，，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-4，,6，-0-对甲氧基亚卡基巴龙霉素(4.2)。71mg2的反应，得到57mg4.2(69%)。白色固体。Ri(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.46。M:=+112.5(c=0.29,CH3OH)。HR-Maldi-MS:902.2569(22,[M+K]+,C31H41KN15015+;计算值902.2544);887.2817(39,[M+Na+H]+,C31H42N15Na015+;计算值887.2883);886.2783(100,[M+Na]+,C31H41N15Na015+;计算值886.2799)。C31H41N15015.CH3OH的分析计算值(895.79):C42.91,H5.06,N23.45;实测值C43.31,H5.00,N23.14。1,3,2，,2，",6，"-五去氨基-l,3，2，,2，",6，"-五叠氮基画4,，6，-0-间曱氧基亚千基巴龙霉素(4.3)。101mg2的反应，得到47mg4.3(40%)。白色固27体。Rf<CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.45。=+98.2(c=0.17,CH3OH)。HR画Maldi-MS:863.2932(33,[M]+,C31H41N15015+;计算值863.2907);862.2849(88,[M-H]+,C31H4。N15015+;计算值862.2834)。C"H4!N!5Ch5.CH3C02CH2CH3的分析计算值(951.85):C44.16,H5.19,N22.07;实测值C43.83,H5.32,N21.71。1,3,2，,2，，，,6"，-五去氨基-l,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-邻甲氧基亚千基巴龙霉素(4,4)。99mg2的反应，得到76mg4.4(66%)。白色固体。「，29Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.40。L"Jd=+120.6(c=0.28,CH3OH)。HR-Maldi-MS:887.2812(33,[M+Na+H]+,C31H43N15Na015+;计算值887.2883);886.2784(100,[M+Na]+,C31H42N15Na015+;计算值886.2799)。C31H41N15015.CH3OH的分析计算值(895.79):C42.91,H5.06,N23.45;实测值C43.01,H5.23,N23.37。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-4，,6，-0-2,5-二曱氧基亚千基巴龙霉素(4.5)。119mg2的反应，得到104mg4.5(73%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.54。[a]:=+105.0(c=0.295,CH3OH)。HR-Maldi-MS:917.2917(40,[M+Na+H]+,C32H44N15Na〇16+;计算值917.2988);916.2887(100,[M+Na]+,C32H43N15Na016+;计算值916.2904)。C32H43N15016.CH3OH的分析计算值(925.82):C42.81,H5.12,N22.69;实测值C42.93,H5.34,N22.34。1,3,2，,2，",6，"國五去氨基-l,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-4，,6，-0-对硝基亚苄基巴龙霉素(4.6)。49mg2的反应，得到104mg4.6(35%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.36。HR-Maldi-MS:878.2619(39,關+,C30H38N16O16+;计算值878.2652);877.2570(100,[M-H]+,C30H37N16O16+;计算值877.2573)。1,3,2，,2"，,6，"-五去氨基-1,3,2，,2"，,6，"-五叠氮基-4，,6，-0-间硝基亚千基巴龙霉素(4.7)。100mg2的反应，得到29mg4.7(26%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.36。HR-Maldi-MS:878.2604(44,[M]+,C30H38N16O16+;计算值878.2652);877.2561(100,[M-H]+,C3。H37N16〇16+;计算值877.2573)。1,3,2，,2，",6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-4，,6，-0-对氯亚苄基巴龙霉素(4.8)。28mg2的反应，得到10mg4.8(31%)。Rf〈CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:1)0.48。1,3,2，,2"，,6",-五去氨基-l,3,2，,2"，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-3,5-二氯亚千基巴龙霉素(4.9)。80mg2的反应，得到22mg4.7(23%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.39。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-l,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-对氰基亚千基巴龙霉素(4.10)。115mg2的反应，得到43mg4.10(33%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.31。HR-Maldi國MS:858.2722(39,[M]十C31H38N16014+;计算值858.2753);857.2675(100,[M-H]+,C31H37N16014+;计算值857.2681)。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，，6，-0-对苯基亚节基巴龙霉素(4.11)。80mg2的反应，得到66mg4.11(68%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.42。[《=+102.6(c=0.29,CH3OH)。HR-Maldi-MS:908.3058(100,[M-H]+,C36H42N15014+;计算值908.3041);909.3147(40,[M]+,C36H43N15014+;计算值909.3114)。C36H43N15014.CH3OH的分析计算值(941.34):C47.18,H5.03,N22.31;实测值C47.26,H5.11,N22.39。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-l,3,2，,2，",6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-对氟亚苄基巴龙霉素(4.12)。175mg2的反应，得到139mg4.12(69%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.34。HR-Maldi-MS:890.2335(28,[M+K]+,C3。H38FKN15014+;计算值890.2344);875.2620(38,[M+Na+H]+,C30H39FN15NaO14+;计算值875.2683);874.2582(100,[M+Na]+,C30H38FN15NaO14+;计算值874.2599)。C30H38FN15O14.CH3OH的分析计算值(883.7551):C42.13,H4.79,N23.77;实测值C42.39,H4.79,N23.77。叠氮基的脱保护的典型方法。在N2氛围中，将4.1-4.12的THF溶液用0.1MNaOH水溶液(2equ.)和1MPMe3的THF(6equ.)溶液处理，在60。搅拌。蒸发和FC(THF,THF/MeOH,MeOH,MeOH/25%aq.NH349:1—MeOH/25%aq.NH34:1)4寻至'J5.1-5.12。4，,6，-0-亚千基巴龙霉素(5.1)。110mg4.1的反应，得到73mg5.1(79%)。白色固体。Rf〈MeOH/25。/oaq.NH34:1)0.30。[ag=+43.2(c=0.25,H20)。IR(ATR):3355w,3290w,2909w,1589w,1455w,1378w,1334w,1023s,978s,927m。力画NMR(500MHz,D2〇，基于DQFCOSY和HSQC谱归属)7.57-7.55(m,2芳香H);7.50画7.48(m,3芳香H);5.58(s，PhCH);295.55(d,J=3.8,H-C(l，))；5.40(d,J=2.3,H-C(l，，))；5.04(d,J=1.7,H-C(l，"));4.44(dd,J=6.6,5.0,H画C(3"));4.35國4.31(m,2H,H-C(2"),Ha-C(6，));4.18-4.13(m,2H,H画C(4"),H-C(5"，))；4.10陽4.04(m,2H,H-C(3，"),H-C(5，))；3.94-3.87(m,2H,Ha-C(5，，)，H-C(3，))；3.91(t,J=10.5,Hb-C(6，));3.77-3.73(m,2H,H陽C(4'),H-C(5));3.74(dd,J=10.0,5.2,Hb-C(5"》;3,71隱3.70(m,1H,H-C(4，"))；3.54(t,J=9,3,H-C(4));3.40(t,J=9.7,H-C(6);3.28(dd,J=13.6,7.9,Ha-C(6"，))；3.21(dd,J=13.5,3.9,Hb-C(6"，))；3.13(m,1H,H-C(2，"));3.04國3.00(m,1H,H-C(3));2.99(dd,J=10.0,3.9,H-C(2，));2.94-2.89(m,1H,H-C(l));2.07(dt,J=13.0,4.1,Heq-C(2));1.34(q,J=12.5,Hax-C(2))。13C-NMR(126MHz,D20,基于HSQC谱归属)138.79(s);132.61(d),131.43(2d);128.91(2d);111.35(d,C(l"));104.52(d,PhCH);101.83(d，C(l，))；101.18(d,C(l，，，))；86.96(d,C(5));84.46(d,C(4));83.89(dC(4"));83.52(d,C(4，));78.88(d,C(6));78.06(d，C(3"));76.05(d,C(2"》;74.61(d,C(5"，))；72.73(d,C(3"，))；72.56(d,C(3，)，71.11(d,C(4"，));70.72(t，C(6，))；66.32(d,C(5，))；63.38(t,C(5"));58.55(d,C(2，))；54.87(d,C(2，，，))；53.02(d,C(l));52.24(d,C(3));43.41(t，C(6"，))；36.81(t,C(2》。HR-Maldi-MS:726.3117(31,[M+Na]+,C30H49N5NaO14+;计算值726.3174);705.3347(37,[M+2H]+,C30H51N5O14+;计算值705.3433);704.3336(100,[M+H]+，C30H50N5O14+;计算值704.3349)。C30H49N5O14的分析计算值(703.74):C51.20,H7.02,N9.95;实测值C51.30,H7.15,N9.98。4，,6，-0-对曱氧基亚千基巴龙霉素(5.2)。17mg4.2的反应，得到llmg5.2(76%)。白色固体。Ri<MeOH/25%aq.NH34:1)0.36。IR(ATR):3355w(br.)，2917w,1614w:1518w,1461w，1378w，1302w,1250w,1101s,1024s,937m。HR-Maldi-MS:735.3475(36,[M+2H]+,C31H53N5015+;计算值735.3538);734.3442(100,[M+H]+,C31H52N5015+;计算值734.3454)。4，,6，-0-间曱氧基亚千基巴龙霉素四乙酸盐(5.3)。26mg4.3的反应，得到18mg5.3(81%)。白色固体。通过在20。/。AcOH水溶液中搅拌，将产物转变为四乙酸盐(23mg)。Rf<MeOH/25%aq.NH34:1)0.34。IR(ATR):331lw,2884w,1542m,1402m,1336w,1285w,1261w,1096s,1042s,1014s。HR-Maldi-MS:757.3323(28,[M+Na+H]+，C31H52N5Na〇15+;计算值757.3358);756.3287(83,[M+Na]+,C31H51N5Na015+;计算值756.3279);735.3468(37,[M+2H]+,C31H53N5015+;计算值735.3538);734.3442(100,[M+H]+,C31H52N5015+;计算值734.3454);574.2595(31,[M-环IV+2H]+,C25H4。N3012+;计算值574.2612)。4，,6，-0-邻甲氧基亚节基巴龙霉素(5.4)。18mg4.4的反应，得到21mg5.4。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.31。[ag=+51.3(c=0.15,H20)。IR(ATR):3148w(br.),1606w,1526w,1498w,1463w,1386w,1287w,1250w,1095s,1047s。HR-Maldi-MS:757.3328(25,[M+Na+H]+,C31H52N5Na015+;计算值757.3358);756.3291(67,[M+Na]+,C31H51N5Na015+;计算值756.3279);735.3470(36,[M+2H]+，C31H53N5015+;计算值735.3538);734.3442(100,[M+H]+,C31H52N5015+;计算值734.3454);442.15.17(32,[M-环III-环IV+2H]+,C2。H32N308+;计算值442.2189)。4,,6，-0-2,5-二曱氧基亚千基巴龙霉素(5.5)。25mg4.5的反应，得到21mg5.5(98%)。白色固体。Rf(MeOH/25°/0aq.NH34:1)0.29。IR(ATR):3287w，2913w,1593w,1503m,1464m,1425w,1386w,1280w,1221w,1104s,1019s。HR-Maldi-MS:786.3382(26,[M+Na]+,C32H53N5Na〇16+;计算值786.3385);765.3571(37,[M+2H]+,C32H55N5016+;计算值765.3644);764.3545(100，[M+H]+,C32H54N5016+;计算值764.3560)。4，,6，-0-对硝基亚千基巴龙霉素(5.6)。14mg4.6的反应，得到6mg5.6(50%)。白色固体。Rf<MeOH/25%aq.NH34:1)0.24.[《=+168.1(c=0.01,H20)。IR(ATR):3172w(br,),2900w,1611w,1521w,1349w,1130s,1099s,995s。HR-Maldi-MS:750.2943(38,[M+2H]+,C30H50N6O16+;计算值750.3283);749.3196(100,[M+H]+,C30H49N6O16+;计算值749.3205)。4，,6，-0-间硝基亚千基巴龙霉素三乙酸盐(5.7)。16mg4.7的反应，在10%AcOH水溶液中搅拌和蒸发之后，得到11mg5.7(61%)。浅黄色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.31。IR(ATR):3095m(br,),1528m,1406m,1349m,1100s,1045s,1014s,937m。HR-Maldi-MS:750.3211(36，[M+2H]+,C30H50N6O16+;计算值750.3283);749.3187(100,[M+H]+,C30H49N6O16+;计算值749.3200)。4，，6，-0-对氯亚千基巴龙霉素(5.8)。17mg4.8的反应，得到12mg5.8(83%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.36。IR(ATR):3037w(br.),1738w,1603w1524w,1493w,1454w,1406w,1375w,1081s,1049s,1018s。HR-Makh-MS:738.2972(95,[M+H]+,C30H49ClN5O14+;计算值750.3283)。4，，6，-0-3,5-二氯亚千基巴龙霉素(5.9)。25mg4.9的反应，得到19mg5.9(89%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.29。IR(ATR):3188w(br.)，2900w,1597w,1573w1526w,1429w,1369w,1101s,1029s。HR-Maldi-MS:772.2556(100,[M+H]+,C3。H48C12N5014+;计算值772.2575)。4，,6，-0-对氰基亚千基巴龙霉素(5.10)。10mg4.10的反应，得到9mg5.10。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.27。IR(ATR):3200w(br.)，1619w,1526w,1417w,1094s,996s。HR-Maldi-MS:730.3322(36,[M+2H]+,C31H5oN6014+;计算值730.3385);729.3288(100,[M+H]+,C31H49N6014+;计算值729.3307)。4，,6，-0-对苯基亚千基巴龙霉素(5.11)。20mg4.11的反应,得到16mg5.11(93%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.31.[ag=+42.3(c=0.14,H20)。IR(ATR):3356w,3284w,2903w,1599w,1532w,1489w,1451w,1375w，1110s,1074s,1026s。HR-Maldi-MS:803.3565(41,[M+Na+H]+，C36H54N5Na014+;计算值803.3565);802.3462(100,[M+Na]+,C36H53N5Na014+;计算值802.3481);780.3616(48,[M+H]+,C36H54N5014+;计算值780.3667)。4，,6，-0國对氟亚千基巴龙霉素(5.12)。60mg4.12的反应，得到51mg5.11。白色固体。Rf(MeOH/250/0aq.NH34:1)0.33.IR(ATR):3285w,2875w,1606w,1514w,1457w,1376w,1300w,1224w,1047s,1014s,935m。H隱NMR(500MHz,D20,基于DQFCOSY和HSQC谱归属)7.54-7.50(m,2芳香H);7.19-7.13(m,2芳香H);5.71(s，PhCH);5.51(d,J=3.9,H-C(l，))；5.35(d,J=2.3,H-C(l"));5.05(d,J=1.8,H-C(l，"))；4.46(dd,J=6.6:4.9,H-C(3"》；4.32(dd,J=4.9,2.3,H画C(2，,))；4.27(dd,J=10.2,4.8,Ha隱C(6，));4.18-4.11(m,2H,H-C(4"),H-C(5，"))；4.07(t，J=3.2,H画C(3，"));4.03-3.96(m,H隱C(5，))；3.88-3.82(m,3H,Ha-C(5"),H-C(3，)，Hb-C(6，));3.73-3.63(m,4H,Hb-C(5")，H-C(5),H-C(4，")，H画C(4，))；3.51(t，J=9.4,H-C(4));3.44(t,J=10.0,H-C(6);3.32-3.21(m,2H,Ha-C(6，")，Hb-C(6"，));323.18(t,J=1.8,H-C(2"，))；3.01(dd,J=9.8,3.9,H-C(2，))；3.00-2.93(m,2H,H-C(3),H-C(l));2.08(dt,J=12.9,4.1,H叫-C(2));1.37(q,J=12.5,Hax-C(2))。13C-NMR(126MHz,D20,基于HSQC谱归属)165.87(d,4(C,F)^245.7);135.04(d,J=2.9,Cpara);131.09(d,3J(C,F)=8.7,2Cmeta);118.18(d,2J(C,F)=21.9,2Co池o);U1.64(d,C(l"));103.83(d,PhCH);皿.61(d,C(l，));跳55(d,C(l"，))；86.95(d,C(5));84.34(d,C(4));83.91(d,C(4，，))；83.38(d,C(4，))；78.06(d,C(3"));77,90(d,C(6));76.02(d,C(2"));73.97(d,C(5"，))；72.30(d,C(3，，，))；72.20(d,C(3，)，70.90(d,C(4，"))；70.67(t,C(6，));66.33(d,C(5，))；63.37(t,C(5"));58.42(d,C(2，))；54.61(d,C(2"，))；53.12(d,C(l));52.15(d,C(3));43.35(t,C(6"，))；35.95(t,C(2))。HR陽Maldi-MS:744.3074(32,[M+Na]+,C30H48FN5NaO14+;计算值744.3079);723.3262(34，[M+2H]+,C30H50FN5O14+;计算值723.3338);722.3242(100,[M+H]+,C3。H49FN5014+;计算值722.3255)。33反应路线28.13~8.29:R=Ac~j..5.13~5-294.13~4.29:R=H^~1V"i)TfN3,CuS04,tBuOK,H20/tBuOH/CH2CI21/2/1,23。C,18h;")PhCHO,HC02H，-5。-0o,Ar,24h:iii)Ac20，DMAP,Pyr,Ar，23°,12h,42%来自1;iv)TsOH.H20,MeOH,61%:v)R7CHO,FeCI3,N2，23。;vi)R7CHO;TsOH.H20,曱苯，N2，回流；vii)NaOMe,MeOH:viii)0.1maq.NaOH,1MPMe3在THF中，THF,N2，65。。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(MgS04),过滤，蒸发。FC(己烷或环己烷/AcOEt8:2—6:4)得到8.15、8.19、8.21-8.27。方法B:在N2氛围中，将7的曱苯溶液用5A分子筛、TsOH.H2O(0.5叫u.)、醛(5叫u.)的曱苯溶液处理，回流搅拌2-24小时。将混合物用AcOEt稀释，用硅藻土过滤，用0.1MNaOH水溶液洗涤。用AcOEt提取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发。FC(己烷或环己烷/AcOEt8:2—6:4)得到8.13-8.14、8.16-8.18、8.20。6,3，,2",5，，,3，，，,4，，，画六-O-乙酰基-1,3,2',2，",6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-3,5-二曱氧基亚苄基巴龙霉素(8.13)。方法B:70mg7的反应，得到58mg8.13(72%)。白色固体。Rf(己烷/AcOEt1:1)0.34。HR-Maldi-MS(3-HPA):1184.3294(43,[M+K]+,C44H55KN15022+;计算值1184.3283);1跳3562(54,[M+Na+H]+,C44H56N15Na022+;计算值1169.3622);1168.3568(100,[M+Na]+,C44H55N15Na022+;计算值1168.3544)。6,3，,2",5"，3，",4"，-六國O-乙酰基-l^J'^'''^"'-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，"-五叠氮基-4，,6，-0-3,4,5-三曱氧基亚苄基巴龙霉素(8.14)。方法B:61mg7的反应，得到50mg8.14(70%)。白色固体。Rf〈己烷/AcOEt1:1)0.34,M.p.95°(软化)-110。。=+92.5(c=0.23,CHC13)。HR-Maldi-MS(3-HPA):1215.3367(31,[M+K+H]+,C45H58KN15023+;计算值1215.3467);1214.3355(57,[M+K]+,C45H57KN15023+;计算值1214.3389);1199.3654(56,[M+Na+H]+,C45H58N15Na023+;计算值1199.3728);1198.3634(100,[M+Na]+，C45H57N15Na023+;计算值1198.3649).C45H57N15023的分析计算值(l176.03):C45.96,H4.89,N17.87;实测值C45.87,H5.03,N17.83。6,3，,2",5",3，",4"，-六-O画乙酰基-1,3,2，,2"，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-间氯亚苄基巴龙霉素(8.15)。方法A:153mg7的反应，得到104mg8.15(61%)。白色固体。M.p.76°(软化)-95°。Ri<己烷/AcOEt1:1)0.60。=+99.4(c=0.20,CHC13)。HR-Maldi-MS(3-HPA):1158.2693(35,[M+K]+,C42H50ClKN15O20+;计算值111158.2682);1144.2897(44,[M+Na+2H]+,C42H52ClN15Na02。+;计算值1144.3099);1143.2983(46,[M+Na+H]+,C42H51ClN15NaO20+;计算值1143.3021);1142.2934(100,[M+Na]+,C42H50ClN15NaO20+;计算值1142.2943)。6,3，,2",5，，,3，，，,4，"-六-O-乙酰基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6"，-五叠氮基-4，,6，-0-邻硝基亚苄基巴龙霉素(8.16)。方法B:91mg7的反应，得到30mg8.16(29%)。6,3，,2，，,5",3，",4"，-六陽O-乙酰基陽1,3，2，，2，",6，"-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，，6，-0-对三氟曱基亚千基巴龙霉素(8.17)。方法B:89mg7的反应，得到75mg8.17(73%)。白色固体。M.p.71°(软化)-115。。Rf(己烷/AcOEt1:1)0.58.M.p.71-105。。[af=+98.2(c=0.15,CHC13)。HR-Maldi-MS(3誦HPA):1192.2894(50,[M+K]+,C43H50F3KN15O20+;计算值1192.2946);1177.3200(52,[M+Na+H]+,C43H51F3N15Na02。+;计算值1177.3285);1176.3182(訓,[M+Na]+,C43H5。F3N15Na02。+;计算值1176.3201).C43H50F3N15O20.0.5CH3CO2CH2CH3的分析计算值(l197.99):C45.12,H4.54,N17.54;实测值:C44.90,H4.63,N17.29。G^'^''^'^''^,"-六-O醫乙酰基-1,3,2，,2"，,6，，，國五去氨基-1,3,2，,2，",6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-对二曱基氨基亚千基巴龙霉素(8.18)。方法B:38mg7的反应，得到75mg8.18(42%)。浅黄色固体。Rf〈环己烷/AcOEt1:1)0.48。HR-Maldi-MS(3-HPA):1168.3509(48,[M+K+H]+,C44H57KN1602。+;计算值1168.3572);1167.3484(86,[M+K]+,C44H56KN1602。+;计算值1167.3494);1152.3798(47,[M+Na+H]+,C44H57N16Na02。+;计算值1152.3833);1151.3769(89,[M+Na]+，C44H56N16Na02。+;计算值1151.3754);1143.4066(100，[M-CH3+Na+7H]+,C43H6。N16Na02。+;计算值1143.4067);1130.3905(46,[M+2H]+,C44H58N16〇20+;计算值1130.4013);1129.3858(95，[M+H]+,C44H57N16O20+;计算值1129.3935)。6,3，,2",5",3"，,4"，-六-O-乙酰基-1，3,2，，2，",6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，"-五叠氮基-4，,6，-〇-1-亚萘基巴龙霉素(8.19)。方法A:195mg7的反应，得到157mg8.19(71%)。白色固体。Rf〈己烷/AcOEt1:1)0.55.M.p.77。(软化)-115。。[c^5=+115.5(c=0.21,CHC13)。HR画Maldi画MS(3-HPA):U75.3224(46,[M+K+H]+,C46H54KN15〇2。+;计算值1175.3307);1174.3203(82,[M+K]+,C46H53KN15O20+;计算值1174.3228);1159.3523(56』M+Na+H]+，C46H54N15NaO20+;计算值1159.3567);1158.3489(100,[M+Na]+,C46H53N15NaO20+;计算值1158.3489).37C46H53N15O20.0.2CH3CO2CH2CH3的分析计算值(l153.62):C48.72,H4.77,N18.21;实测值C48.76,H4.89,N17.77。6,3，,2，，,5，，,3，，，,4，，，-六-O-乙酰基-1,3,2，,2'",6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-2-亚萘基巴龙霉素(8.20)。方法8:80mg7的反应，得到60mg8.20(66%)。Rf(己烷/AcOEt1:1)0.64。6,3，,2",5，，,3，",4"，-六國O-乙酰基画1,3,2，,2，",6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-2-呋喃亚基巴龙霉素(8.21)。方法A:146mg7的反应，得到91mg8.21(58%)。淡橙色固体。Rf(己烷/AcOEt1:1)0.60.M.p.98。(softens)-1050。[《=+117.2(c=0.11,CHC13)。HR-Maldi國MS(3-HPA):1115.2929(40,[M+K+H]+,C4oH5。KN15021+;计算值1115.2943);1114.2916(75,[M+K]+,C40H49KN15O21+;计算值1114.2865);1099.3154(50,[M+Na+H]+,C40H50N15NaO21+;计算值1099.3203);1098.3129(100,[M+Na]+,C40H49N15NaO21+;计算值1098.3125)。C40H49N15O21的分析计算值(1075.91):C44.65,H4.59,N19.53;实测值C44.74,H4.59，N19.05。6,3，,2",5，，,3，",4，"誦六-O-乙酰基-1,3,2，,2，",6"，國五去氨基-1,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-4，,6，-0-2-噻吩亚基巴龙霉素(8.22)。方法A:80mg7的反应，得到37mg8.22(42%)。白色固体。HR隱Maldi-MS(3-HPA):U30.2660(52,[M+K]+,C40H49KN15O20S+;计算值1130.2636);1U5.2904(50,[M+Na+H]+,C4。H5。N15Na02。S+;计算值1115.2975);H14.2864(100,[M+Na]+,C4oH49N15Na02。S+;计算值1114.2897)。C40H49N15O20S的分析计算值(1091.98):C44.00,H4.52,N19.24;实测值C43.86,H4.61,N19.23。6,3，,2",5",3"，,4"，-六-O画乙酰基-1,3,2，,2"，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-亚乙基巴龙霉素(8.23)。方法A:21mg7的反应，得到18mg8.23(84%)。白色固体。Rf(己烷/AcOEt1:1)0.48.HR-Maldi-MS(3-HPA):1047.3167(46,[M+Na+H]+,C37H50N15NaO20+;计算值1047.3254);1046.3153(100,[M+Na]+,C37H49N15NaO20+;计算值1046.3176)。6,3，,2",5",3"，,4"，画六-O陽乙酰基-l^^'^'''^",-五去氨基-1,3,2，,2"，,6，"-五叠氮基-4，,6，-0-(2-苯基)-亚乙基巴龙霉素(8.24)。方法A:116mg7的反应，得到97mg8.24(76%)。白色固体。M.p.90。(软化)-96。。Rf(Hexane/AcOEt1:1)0.46。[a]:=+90.0(c=0.105,CHC13)。HR-Maldi-MS(3-HPA):1138.3234(39,[M+K]+,C43H53KN1502。+;计算值1138.3228);1123.3511(53,[M+Na+H]+,C43H54N15Na02。+;计算值1123.3567);1122.3475(100,[M+Na]+,C43H53N15Na02。+;计算值1122.3489)。6,3，,2，，,5，，,3，，，,4，，，-六-O-乙酰基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，",6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙基巴龙霉素(8.25)。方法A:177mg7的反应，得到189mg8.25(96%)。白色固体。Rf(己烷/AcOEt1:1)0,50。M.p.66。(软化)國86°。=+108.7(c=0.24,CHC13)。HR德ldi-MS(3-HPA):1153.3457(27,[M+K+H]+,C44H56KN15O20+;计算值1153.3463);1152.3403(49,[M+K]+,C44H55KN1502Q+;计算值1152.3385);1137.3650(54,[M+Na+H]+,C44H56N15Na02。+;计算值1137.3724);1136.3619(100,[M+Na]+,C44H55N15Na02。+;计算值1136.3640)。6,3，,2",5",3"，,4，"画六-O隱乙酰基誦1,3,2，,2，",6，"-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙烯基巴龙霉素(8.26)。方法A:75mg7的反应，得到37mg8.26(44%)。6,3，,2",5",3，",4，"陽六誦O-乙酰基-1,3,2，,2"，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6"，-五叠氮基-4，,6，-0-环己基亚甲基巴龙霉素(8.27)。方法A:157mg7的反应，得到83mg8.27(49%)。白色固体。形成4.13-4.27的典型方法。将8.13-8.27的CH2Cl2/MeOH(l/4)溶液用NaOMe(12equ.)处理，在25°搅拌。将混合物用AmberliteIR-120(H+)淬灭，过滤，蒸发。FC(CHCl3/AcOEt1:1—CHCl3/AcOEt/MeOH)得到4.13-4.27。1,3,2，,2，",6，"曙五去氨基-1,3,2，,2"，,6，"-五叠氮基-4，,6，-0-3,5-二甲氧基亚千基巴龙霉素(4.13)。19mg8.13的反应，得到26mg4.13(98%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.21。1,3,2，,2，，，,6,"-五去氨基-l,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-3,4,5-三曱氧基亚千基巴龙霉素(4.14)。47mg8.14的反应,得到30mg4.13(81%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.22。1,3,2，,2，",6"，-五去氨基-l,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-间氯亚苄基巴龙霉素(4.15)。70mg8.15的反应，得到54mg4.15(定量)。白色固体。Rf<CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.45。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，"-五叠氮基-4，,6，-0-邻硝基亚千基巴龙霉素(4.16).54mg8.16的反应，得到26mg4.16(62%)。白色固体。Rf<CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.51。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3，2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-对三氟曱基亚节基巴龙霉素(4.17).57mg8.17的反应，得到42mg4.17(94%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH3:3:0.5)0.44。HR國Maldi-MS(3-HPA):924.2549(100,[M+Na]+,C31H38F3N15Na014+;计算值924.2567)。1,3,2，,2"，,6"，-五去氨基-1,3，2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-对二甲基氨基亚千基巴龙霉素(4.18)。39mg8.18的反应，得到22mg4.18(73%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.21。1,3,2，,2，，，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-1-亚萘基巴龙霉素(4.19)。107mg8.19的反应，得到75mg4.19(90%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.52。1,3,2，,2，，，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-2-亚萘基巴龙霉素(4.20)。60mg8.20的反应，得到30mg4.20(65%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.50。ESI-MS:906.0(訓,[M+Na]+,C34H41N15Na014+;计算值906.3)。C34H41N15014的分析计算值(883.79):C46.21,H4.68,N23.77;实测值C46.44,H4.54,N23.37。1,3，2，,2"，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-2-亚呋喃基巴龙霉素(4.21)。73mg8.21的反应，得到48mg4.21(86%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.38。1,3,2，,2"，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2"，,6，"-五叠氮基-4，,6，-0-2-亚噻吩基巴龙霉素(4.22)。60mg8.22的反应，得到37mg4.22(80%)。白色固体。Rf<CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.40。1,3,2，,2"，,6，"-五去氨基-1,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-亚乙基巴龙霉素(4.23)。29mg8.23的反应，得到20mg4.23(92%)。白色固体。Rf<CHCl3/AcOEt/CH3〇H3:3:0.5)0.24。1,3,2，,2"，,6，"-五去氨基-1,3,2，,2"，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-(2-苯基)-亚乙基巴龙霉素(4.24)。79mg8.24的反应，得到55mg4.24(90%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.46。1,3,2，,2"，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，,6，-0-(3國苯基)-亚丙基巴龙霉素(4.25)。127mg8.25的反应，得到75mg4.25(76%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.45。1,3,2，,2，，，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6"，-五叠氮基-4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙烯基巴龙霉素(4.26)。41mg8.26的反应，得到24mg4.26(76%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.48。1,3,2，,2，，，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2"，,6，，，-五叠氮基-4，，6，-0-环己基亚曱基巴龙霉素(4.27)。46mg8.27的反应，得到26mg4.27(74%)。白色固体。Rf<CHCl3/AcOEt/CH3OH3:3:0.5)0.37。最终脱保护的典型方法.在N2氛围中，将4.13-4.27的THF溶液用0.1MNaOH水溶液(2equ.)和1MPMe3/THF(6equ.)处理，在60。C^觉拌、蒸发和FC(THF,THF/MeOH,MeOH,MeOH/25%aq.NH349:1—MeOH/25%aq.NH34:1)得到5.13-5.27。4，,6，-0-3,5-二甲氧基亚千基巴龙霉素(5.13)。24mg4.13的反应,得到19mg5.13(92%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.34.IR(ATR):3179w(br.),2896w,1597m,1463w,1431w,1384w,1338w,1304w,1200w,1150s,1087s,1047s。HR-Maldi画MS:765.3554(36,[M+2H]+,C32H55N5016+;计算值765.3644);764.3546(100,[M+H]+,C32H54N5〇16+;计算值764.3560)。4，,6，-O-3,4,5-三曱氧基亚千基巴龙霉素(5.14).30mg4.14的反应，得到21mg5.14(82%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.19.IR(ATR):3352w,3289w,3182w(br.)，2918w,1593w,1506w,1462w,1421w，1380w,1330w,1236w,1122s,1026s,994s。HR-Maldi-MS:795.3686(40,[M+2H]+,C33H57N5〇17+;计算值795.3749);794.3651(100,[M+H]+,C33H56N5O17+;计算值794.3651)。4，,6，-0-间氯亚千基巴龙霉素(5.15)。52mg4.15的反应，得到46mg5.15。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.33.HR-Maldi-MS:740.2943(43,[M+3H]+,C3QH51C1N5014+;计算值740.3121);739.2982(38,[M+2H]+,C30H50ClN5O14+;计算值739.3043);738.2945(100,[M+H]+,C3QH49C1N5014+;计算值738.2959)。4，,6，-0-邻硝基亚千基巴龙霉素(5.16)。20mg4.16的反应，得到17mg5.16(定量)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.22。IR(ATR):3179w(br.)，2895w,1610w,1528m,1452w,1349s,1099s,1048s,1028s。HR-Maldi-MS:771.2961(31,[M+Na]+,C30H48N6NaO16+;计算值771.3024);750.3213(46,[M+2H]+,C3。H5。N6016+;计算值750.3283);749.3186(100,[M+H]+,C30H49N6O16+;计算值749.3205)。4，,6，-0-对三氟曱基亚卡基巴龙霉素(5.17)。31mg4.17的反应，得到26mg5.17(98%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq,NH34:1)0.32。IR(ATR):3354w(br.)，2921w,1583w,1444w,1378w,1325s,1122s,1083s,1066s,1017s,927m。HR-Maldi國MS:773.3235(36,[M+2H]+,C31H5。F3N5014+;计算值773.3306);772.3210(100,[M+H]+,C31H49F3N5014+;计算值772.3223)。19FNMR:-60.85。4，,6，-0-对二曱基氨基亚苄基巴龙霉素(5.18)。16mg4.18的反应，得到13.5mg5.18(99%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq,NH34:1)0.27.IR(ATR):3172w(br.)，2899w,1615w,1528w,1454w,1378w,1360w,1100s,1048s,996s。HR-Maldi國MS:748.3811(38,[M+2H]+,C32H56N6014+;计算值748.3855);747.3774(100,[M+H]+,C32H55N6014+;计算值747.3771)。4，,6，-0-1-亚萘基巴龙霉素(5.19)。49mg4.19的反应，得到39mg5.19(93%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.32。IR(ATR):3345w(br.)，2888w,1599w,1532w,1509w,1460w,1392w,1339w,1272w,1246w,1104s,1054s,1028s,996s,972s,920s。HR-Maldi-MS:755.3519(40,[M+2H]+,C34H53N5014+;计算值755.3589);754.3495(100,[M+H]+,C34H52N5014+;计算值754.3511)。4，,6，-0-2-亚萘基巴龙霉素(5.20)。19mg4.20的反应,得到12mg5.20(74%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.36。IR(ATR):3180w(br.)，2895w,1600w,1530w,1467w,1374w,1346w,1048s,1026s。HR-Maldi-MS:776.3309(56,[M+Na]+,C34H51N5Na014+;计算值776.3330);755.3538(36,[M+2H]+,C34H53N5014+;计算值755.3589);754.3509(100,[M+H]+,C34H52N5014+;计算值754.3511);594.2633(41,[M-环IV+2H]+,C28H40N3Ou+;计算值594.2663);462.2238(63,[M画环III-环IV+2H]+,C23H32N3〇7+;计算值462.2240)。4，,6，-0-2-亚呋喃基巴龙霉素(5.21)。49mg4.21的反应，得到39mg5.21(94%)。白色固体。Rf<MeOH/25%aq.NH34:1)0.21。IR(ATR):3356w(br.)，2877w,1664w,1589w，1506w,1460w,1460w,1397w，1359w,421341w,1135s,1106s,1026s,994s,918s。HR-Maldi-MS:716.2997(31,[M+Na]+,C28H47N5Na015+;计算值716.2966);695.3146(34,[M+2H]+,C28H49N5015+;计算值695.3225);694.3128(100,[M+H]+,C28H48N5015+;计算值694.3141)。4，,6，-0-2-亚p塞吩基巴龙霉素(5.22)。42mg4.22的反应，得到29mg5.22(82%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.37。IR(ATR):3353w,3287w,3174w(br,),2909w,1595w,1543w,1445w,1377w,1332w,1243w,1100s,1053s,1023s,974s,926s。HR-Maldi-MS:733.2763(33,[M+Na+H]+,C28H48N5Na014S+;计算值733.2816);732.2730(100,[M+Na]+,C28H47N5Na014S+;计算值732.2738)。4，,6，-0-亚乙基巴龙霉素(5.23)。18mg4.23的反应，得到15mg5.23(99%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.27。IR(ATR):3286w(br.)，2888w,1664w,1571w,1472w,1392w,1341w,1102s,1017s,995s,937w,907w。HR-Maldi-MS:665.3048(31,[M+Na+H]+,C25H48N5Na014+;计算值665.3095);664.3018(100,[M+Na]+,C25H47N5Na014+;计算值664.3012)。4，,6，-0-(2-苯基)-亚乙基巴龙霉素(5.24)。52mg4.24的反应，得到39mg5.24(89%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.33。HR-Maldi-MS:741.3349(37，[M+Na+H]+,C31H52N5Na014+;计算值741.3408);740.3312(100,[M+Na]+,C31H51N5NaO14+;计算值740.3330)。4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙基巴龙霉素(5.25)。52mg4.25的反应，得到35mg5.25(79%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.27。IR(ATR):3356w(br.)，2870w,1740w,1594w,1495w,1454w,1386w,1119s,1016s,931s。iH画画R(500MHz,D20,基于HSQC谱归属)7.40-7.37(m,2芳香H);7.33-7.27(m,3芳香H);5.47(d,J=3.8,H-C(l，))；5.37(d,J=2.5,H-C(l"));5.00(d,J=1.8,H-C(l",));4.68(t,J=5.3,PhCH2CH2CH);4.46(dd,J=6.6,5.0,H-C(3"));4'31(dd,J=4.9,2.5,H-C(2，，))；4.18-4.13(m,2H,Ha-C(6，)，H-C(4"));4.07-4.04(m,2H,H画C(5，")，H-C(3，"))；3.90-3.85(m,2H,Ha-C(5"),H-C(5，))；3.78-3.65(m,4H,H陽C(3'),H-C(5),Hb-C(5"),H-C(4，"));3.62(t,J=10.5,Hb-C(6，》;3.47(t,J=9.3,H-C(4));3.42(t,J=9.6,H-C(4，))；3.40(t,J=9.7,H-C(6);3.17(dd,J=13.5，8.5,Ha-C(6，"));3.09-3.06(m,2H,Hb-C(6"，)，H-C(2",));2.93(ddd,J=12.2,9.5,4.1,H-C(3));2.86(dd,J=10.0,3.8,H陽C(2，))；2.82陽2.75(m,2H,H曙C(l),PhCH2CH2);2.03-1.95(m,3H,Heq-C(2),PhCH2CH2);1.25(q,J=12.4,Hax-C(2))。HR-Maldi-MS:755.3505(38,[M+Na+H]+,C32H54N5Na014+;计算值755.3565);754.3467(100,[M+Na]+,C32H53N5Na014+;计算值754.3481);732.3642(38,[M+H]+,C32H54N5014+;计算值732.3667)。4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙烯基巴龙霉素(5.26)。24mg4.26的反应，得到19mg5.26(92%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.34。IR(ATR):3353w,3288w,2915w,1593w,1493w,1451w,1377w,1336w,1135s,1115s,1054s,1022s,994s,970s。HR國Maldi國MS:731.3519(37,[M+2H]+,C32H53N5014+;计算值731.3589);730.3492(100,[M+H]+,C32H52N5014+;计算值730.3511)。4，,6，-0-环己基亚曱基巴龙霉素(5.27)。26mg4.27的反应，得到16mg5.27(73%)。白色固体。Rf(MeOH/25%aq.NH34:1)0.25。IR(ATR):3127m,3029m,2847w,1753w,1712w,1613w,1514w,1441w,1399m,1101s,996s。HR-Maldi-MS:711.3859(34,[M+2H]+,C3。H57N5014+;计算值711.3902);710.3822(100,[M+H]+,C30H56N5O14+;计算值710.3824)。4'_和6，-0-醚衍生物的合成。44反应路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>i)2mBH3.Me2S在THF中，1mBu2BOTfinCH2CI2,CH2Cl2,-5。，61%;ii)0.02NMeOMa,MeOH,26。；86%;iii)0.1maq.NaOH，1mPMe3在THF中，THF,50°;79%。6,3，,2",5",3"，,4"，國六画O画乙酰基-1,3,2，,2"，,6，"隱五去氨基-1,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-4，-0-千基巴龙霉素(9)。在N2氛围中，将6(1.8g,1.66mmol)的无水CH2Cl2(25ml,用CaH2干燥)溶液冷却至-5。C,用2MBH3.Me2S/THF(8.3ml,16.6mmol)和1MBu2BOTf/CH2Cl2(0.83mL,0.83mmol)处理，搅拌5小时。用饱和NaHC03溶液稀释之后，分离各层。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，蒸发。FC(AcOEt/环己烷9:11)得到9(l.lg,61%)。Rf(AcOEt/环己烷1:1)0.41。M.p.82画86。C。[ap=+98.2(c=0.13,MeOH)。IR(ATR):2940w,2872w,2100s,1740s,1492w:1453w,1430w,1371m,1215s,1027s。HR-ESI-MS:1110.3489(100,[M+Na]+,C42H53N15NaO20+;计算值1110.3469)。C42H53N15O20的分析计算值(1087.97):C46.37,H4.91,N19.31,029.41;实测值C46.27,H4.82,N19.02,029.38。1,3,2，,2，，，,6，"-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6"，-五叠氮基-4，-0-苄基巴龙霉素(IO)。在N2氛围中，将9(100mg,0.09mmol)的0.02NMeONa/MeOH(2ml)溶液在26。C搅拌12小时，用Amberlite-IR120(H+形式)中和。过滤，蒸发和FC(CHCl3/AcOEt/MeOH10:17.5:2)得到10(65mg,86%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH4:9:1)0.45。Mp.98°C。[g=+106.1(c=0.14,MeOH)。IR(KBr):3418s,2928m,2107s,1633m,1497w,1454m,1384m,1332m,1261s,1114m,1068m,1029s,939w,749w。HR誦ESI國MS:858.2835(100,[M+Na]+,C3。H41N15Na014+;计算值858.2855)。C30H41N15O14.0.3AcOEt的分析计算值(862.17):C43.46,H5.07,N24.37;实测值C43.13,H5.03,N24.47。4，-0-千基巴龙霉素(11)。将10(30mg,0.04mmol)的THF(3ml)溶液用0.1MNaOHTfc溶液(lml)和1MPMe3/THF(0.22ml,0.22mmol)处理，并在50。C搅拌2小时。蒸发和FC(MeOH/25。/。aq.NH34:3)得到11(20mg,79%)。白色固体。Rf(CHCl3/MeOH/25%aq.NH31:3:4)0.55。[《=+36.3(c=0.11,H20)。IR(KBr):3418s,2925m,2852w,1631m,1537w,1452w,1397w,1384m,1298w,1123s,1051s,947w。HR-ESI-MS:728.3269(100,[M+Na]+,C30H51N5NaO14+;计算值728.3330);706.3493(100，[M+H]+,C3。H52N5014+;计算值706.3511)。反应3各线41513:r=pmb~|14:r=h^~1i)NaH,p-MeOBnCI,Bu4NI，THF,0-26°,48%;ii)NaCNBH3,0.7mH.CI在Et20中，4AMS,THF，0°,33%;iii)DDQ,CH2CI2/H20/i-PrOH20:1:1,0-26°,59%;iv)0.1maq.NaOH,1MPMe3在THF中，THF,50。，85%。1,3,2，,2，，，，6"，-五去氨基-1,3,2，,2"，,6，，，-五叠氮基-4，,6，-0-亚苄基-6，3，,2，，,5，，，3，",4，"-六-0-(4-曱氧苯曱基)巴龙霉素(12)。在Ar氛围中，将4.1(810mg,0.97mmol)的THF(20ml)溶液用NaH(637mg,50國60%悬浮液，在油中，大约13.3mmol)、p画MeOBnC1(0.90ml,6.66mmol)和Bu4NI(110mg)处理，在0。C搅拌4小时，在26。C搅拌20小时，冷却至(TC,分批地用水稀释。蒸发之后，用AcOEt(3x20ml)提取水溶液层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，蒸发。FC(AcOEt/环己烷1:4)得到12(722mg，48%)。白色固体。Rf(AcOEt/环己烷1:1)0.46。M.p.54.6-56.4。C(在46。C软化)。["J^+75.8(c《.40,CHC13)。IR(CHC13):3021w,3006w,2937w,2839w,2867w,2106s,1612m,1586w,1514s,1465w,1442w,1368w,1302w,1250s,1174m,1091m,1035m,847w,823w。HR-ESI-MS:(IOO,[M+Na]+,C78H87N15NaO20+;计算值1576.6149)。C78H87N15O20的分析计算值(1554.61):C60.26,H5.64,N13.51;实测值C60.23,H5.81,N13.31。1,3,2，,2"，,6"，-五去氨基画1,3,2，,2"，,6，，，-五叠氮基-6，画0隱千基-6,3，,2，，,5，，,3，，，,4，"-六-0-(4-曱氧苯曱基)巴龙霉素(13)。在N2氛围中，将12(677mg，0.44mmol)的THF(15ml)溶液用4A分子筛处理，搅拌1小时，冷却至0。C,在0。C用NaCNBH3(443mg，7.05mmol)处理，而后在1小时之内滴加0.7MHCl/Et2O(14ml,9.80mmol)(加入曱基橙，表示溶液的pH值)，搅拌4小时。用饱和NaHC03溶液中和之后，蒸发，用AcOEt(3x25ml)提取水溶液层。将合并的有才几层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，蒸发。FC(AcOEt/环己烷3:7)得到13(219mg，33%)。白色固体。Rf(AcOEt/环己烷1:1)0.42.M.p.52陽55。C。["￡=+66.9(。=0.37,CHC13)。IR(CHC13):3673w,3020s,2937w,2839w,2106s,1612m,1583w,1514m,1465w,1438w,1366w,1302w,1250m,1174w,1118w,1072w,1035m,901w。HR-ESI-MS:1578.6274(100,[M+Na]+,C78H89N15NaO20+;计算值1578.6306);1529.6556(84,[M-N2+2H]+,C78H91N13NaO20+;计算值1529.6503);1528.6536(94,[M-N2+H]+,C78H90N13NaO20+;计算值1528.6425)。C78H89N15O20的分析计算值(1556.65):C60.18,H5.76,N13.50;实测值C60.05,H5.64,N13.47。1,3，2，,2，，，,6，"-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-6，-0-苄基巴龙霉素(14)。在N2氛围中，在0。C将13(107mg,0.07mmol)的CH2Cl2"K/i-PrOH20:1:1(7ml)溶液用DDQ(103mg,0.45mmol)处理，搅拌2小时，在26。C搅拌24小时。混合物的颜色从无色变为绿色，而后变为淡橙色。用饱和NaHC03溶液中和之后，用AcOEt(3x20ml)提取水溶液层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，蒸发。FC(CHCl3/AcOEt/MeOH10:17.5:2))得到14(34mg,59%)。白色固体。Rf(CHCl3/AcOEt/MeOH4:9:1)0.68。M.p.89.1-92.9。C。|ag=+97.2(c=0.12,MeOH)。IR(KBr):3434s,2929w,2107s,1635w，1500w,1401w,1384m,133lw,1262m,1140m,1077m,1036m,743w。HR-ESI-MS:858.2836(100,[M+Na]+,C30H41N15NaO14+;计算值858.2855)。C30H41N15O14的分4斤计算值CH3OH(867.78):C42.91,H5.23,N24.21;实测值C42.73,H4.96,N24.25。6，-0-千基巴龙霉素(15)。将14(25mg,0.03mmol)的THF(3ml)溶液用0.1MNaOH水溶液(lml)和1MPMe3/THF(0.22ml，0.22mmol)处理，并加热到50°C,保持2小时。蒸发和FC(MeOH/25%aq.NH34:3)得到15(18mg,85%)。白色固体。Rf(CHCl3/MeOH/25%aq.NH31:4:3)0.56。M.p.165。C(分解)。[《=+28.1(c=0.08,H20)。IR(KBr):3420s,2925m,1633m,1595m,1491w,1454w,1397w,1384m,1252w,1151m,1092m,1026s,1051s,741w。HR-ESI-MS:728.3269(100,[M+Na]+,C30H51N5NaO14+;计算值728.3330);706.3493(100,[M+H]+,C30H52N5O14+;计算值706.3511)。C3oH^N5Ch4.6AcOH.3H20的分析计算值(1120.11)土C45.04,H7.29,N6.25;实测值C44.85,H6,72,N6.68。反应路线5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>i)a)TsOH.H20,CH2CI2,CH3OH,N2，25。，79%;b)MMTrCI,NaH,DMF,N2，25°,65%;ii)R2CI，NaH,DMF,N2,25°;iii)DDQ,CH2CI2/H20/MeOH20:1:0.4,25。；iv)0.1maq.NaOH,1MPMe3在THF中，THF,N2,65°。形成醚16、17a-d的典型方法(反应3各线5)。(GP1):在N2氛围中，将乙醇(lequ)的DMF(c^.l)溶液用NaH(每个羟基1.5equ.，50-60%悬浮液，在油中)处理，而后用烷基氯(或溴)(每个羟基1.5equ.)和Bu4NI(0.1equ)处理，在2^C搅拌4-24小时，用水和Et20稀释。分离各相之后，用Et20(3x)提取水溶液层。将合并的有机层干燥(MgS04),蒸发。FC。1,3,2，,2"，,6，"-五去氨基-1,3，2，,2，，，,6，"-五叠氮基-6,3，,2",5",3"，,4"，画六画0-对曱氧苯曱基-4'-羟基-6'-0-单曱氧基三苯甲基巴龙霉素(16)。在N2氛围中，将12(400mg,0.256mmol)的MeOH/CH2Cl2(10:l,5.5ml)溶液用TsOHH20(49mg,0.3mmol)处理，在25。C搅拌3小时，用1NNaOH稀释。分离各相之后，用CH2Cl2(3x5ml)提取水溶液层。将合并的有机层干燥(MgS04),蒸发。FC,得到白色固体1,3,2，,2，，，,6，"-五去氨基-l,3,2，,2，",6，"-五叠氮基-6，，4，-二羟基-6,3，,2，，,5",3，，'，4，"-六-0-对甲氧苯曱基巴龙霉素(296mg,79%)，Ri(AcOEt/环己烷1:1)0.37,将其4安照GP1进行反应。反应得到16(1.319mg,65%)。Rf(AcOEt/环己烷3:7)0.58。白色固体，m.p.60-65。C。[《=+96.4(c=0.12,CHC13)。IR(ATR):2927w,2103s,1611m,1581w,1513s1460w,1362w,1303w,1249s,1173m,1033s。HR誦Maldi-MS:1776.6813(92,[M+K]+,C91H99N15K021+;计算值1776.6777);1760.7034(82,[M+Na]+,C91H99N15Na021+;计算值1760.7038).C91H99N15021的分析计算值(1738.85):C62.86,H5.74,N12.08;实测值C63.25,H6.06,N11.55。1,3,2，,2，",6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-6，3，,2，，,5，，,3"，,4"，-六-0-对曱氧苯甲基-4，-0-对氯千基-6，-0-单甲氧基三苯甲基巴龙霉素(17a)。16的(GPl)反应得到17a(518mg,96%)。Rf(AcOEt/环己烷3:7)0.54.白色固体，m.p.66-71°C。=+94.1(c=0.08,ChC13)。IR(atr):2932w,2099s,1611m,1585w,1512s,1462w,1359w,1301w,1245s,1173m,1110m,1068m,1031s。HRMaldi國MS:1900.6892(57,[M+K]+,C98H104ClN15KO21+;计算值1900.6857);1884.7151(84,[M+Na]+,C98HKuN!5ClNa02,;计算值1884.7117)。C100H109N15O21.1.5H20的分析计算值(1890.44):C62.26,H5.71,N11.11;实测值C62.39,H5.83,N10.73。1,3,2，,2"，,6，，，-五去氨基-1,3,2，,2，，，,6，，，-五叠氮基-6,3，,2，，，5，，,3，",4，，，-六-0-对甲氧苯曱基-4，-0-对(三氟甲基)千基-6，-0-单曱氧基三苯甲基巴龙霉素(17b)。16的(GPl)反应得到17b(441mg,85%)。Rf(AcOEt/环己烷3:7x2)0.54。白色固体，m.p.60-76°C。[《=+70.3(c=0.26,ChC13).IR(ATR):2934w,2100s,1611m,1586w,1512s,1463w,1362w,1325m,1302m,1245s,1173m,1111m,1065s,1030s。HR-Maldi誦MS:1934.7083(84,[M+K]+,C99H脂F3NuK02,;计算值1934.7120);1918.7333(80,[M+Na]+,C99H则Ni5F3Na02,;计算值1918.7381)。C99H104N15O21F3的分析计算值(1896.97):C62.68,H5.53,N11.08;实测值C62.42,H5.62,N10.66。1,3,2，,2，，，,6"，-五去氨基-1,3,2，,2，",6"，-五叠氮基-6,3，,2，，,5",3，，，,4，，，-六-0-对曱氧苯曱基-4，-0-丙基苯基-6，-0-单甲氧基三苯曱基巴龙霉素(17c)。16的(GPl)反应得到17c(459mg，86%)。Rf(AcOEt/环己烷3:7)0.6。白色固体，m.p.63-78。C。[c(f^+56.9(c^.65,CHC13)。IR(ATR):2933w,2099s,1672w,1611m,1585w,1512s，1454w,1363w,1301w,1245s,1174m,1029s。HR-Maldi誦MS:1894.7513(72,[M+K]+,dooH辦NuK02!+;计算值1894.7560);1878.7773(82,[M+Na]+,C91H99N15Na021+;计算值1878.7820).dooHu^NuC^的分析计算值(1857.02):C64.68,H5.92,N11.31;实测值C65.08,H5.71,N10.86。1,3,2，,2"，,6，"画五去氨基-1,3,2，,2"，,6，，，-五叠氮基-6,3,,2",5",3",,4,"陽六-0-对甲氧苯曱基-4，-0-千氧基曱基-6，-0-单曱氧基三苯甲基巴龙霉素(17d)。16的(GPl)反应得到17d(442mg,83%)。R《AcOEt/环己烷3:7)0.54。白色固体，m.p.52-55。C。IR(ATR):2933w,2001s,161lm,1585w,1513s,1463w,1361w,1301m,1247s,1174m,llllm，1068m,1033s。HR画Maldi画MS:1896.7326(16,[M+Na]+,51C99H冊NuK022+;计算值1896.7352);1880'7566(22,[M+Na]+,C99H冊NMNa022+;计算值1880.7613);1866.7181(65,[M-CH30+K]+,C98H105N15KO21+;计算值1866.7247);1850.7403(89,[M-CH30+Na]+，C98H1()5N15Na021+;计算值1850.7507)。对保护的衍生物进行脱保护以得到化合物19a-d的一般方法(GP2):在N2氛围中，将保护书f生物17(1当量)的CH2Cl2/MeOH/H20(20:1:0.4)(。=0.02)用DDQ(每个基团1.1当量)处理，在25。C搅拌12-24小时，用lNNaOH中和，用AcOEt稀释。分离各相之后，用AcOEt(3x)提取水溶液层。将合并的有机层干燥(MgS04)，蒸发。FC。将叠氮基化合物(l当量)的THF/0.1MNaOH4:l(c-0.03)溶液用1MPMe3/THF处理(每个叠氮基1.2当量)，在50。C搅拌4-8小时。蒸发之后，进行FC。4'-对氯千基巴龙霉素(19a)。17a的(GP2)反应得到叠氮基中间体18a(120mg，54%)白色固体。Rf(MeOH/CHCl3/AcOEt0.5:2:2)0.29。最终化合物19a(47mg,86%)。Rf(MeOH/NHM.8:2)0.27。白色固体，m.p.145。C(分解)。[《=+60.3(c=0.27,H20).IR(atr):3358m,2915m,15卯w,1454w:1366w,1088s,1014s。HR-Maldi-MS:762.2921(100,[M+Na]+,C30H50ClN5NaO14+;计算值762.2940);740.3110(86,[M+H]+,C30H51ClN5O14+;计算值740.3121)。4，-对(三氟曱基)千基巴龙霉素(19b)。17b(GP2)的反应得到叠氮基中间体18b(130mg,80%)白色固体。Rf(MeOH/CHCl3/AcOEt0.5:2:2)0.26。最终化合物19b(84mg,87%)。Rf(MeOH/NH3aq.8:2)0.30。白色固体，m.p.l48。C(分解)。[^45=+65.4(c=0.16,H20)。IR(ATR):3156m,2921m,1551m,1403m,1326s,1107s,1064s,1016s.HR-Maldi-MS:796.3201(72,[M+Na]+,C31H5。F3N5Na014+;计算值796.3204);774.3366(100,[M+H]+,C31H51F3N5014+;计算值774.3385)。4'-对(3-苯丙基)巴龙霉素(19c)。17c的(GP2)反应得到叠氮基中间体18c(105mg,74%)白色固体。Rf<MeOH/CHCl3/AcOEt0.5:2:2)0.40。最终化合物19c(64mg,92%)。Rf(CHCl3/MeOH/NH3aq.1:3:2)0.47。白色固体，m.p.179。C(分解)。[《=+63.0(c=0.12,H20)。IR(ATR):3191w,2920w,1572w,1495w,1454w,1381w,1339w,1015s。HR-Maldi-MS:756.3648(37,[M+Na]+,C32H55N5NaO]4+;计算值756.3643);734.3805(100,[M+H]+,C32H56N5〇14+;计算值734.3824)。4'-苄氧基甲基巴龙霉素(19d)。17d的(GP2)反应得到叠氮基中间体18d(70mg,72%)白色固体。Rf(MeOH/CHCl3/AcOEt0.5:2:2)0.31。最终化合物19d(36mg，72%)。Rf(CHCl3/MeOH/NH—.1:3:2)0.36。白色固体，m.p.143。C(分解)。["￡7=+48.9(c=0,24,H20)。IR(ATR):3031m,1622w，1525w,1429m,1043s。HR國Maldi-MS:758.3428(20,[M+Na]+,C31H53N5Na015+;计算值758.3436);736.3598(100，[M+H]+,C31H54N5015+;计算值736.3616)。反应i各线619ei)1mBH3THF,1mBu2BOTf在CH2CI2中，—5。，59%;ii)0.1maq.NaOH，1mPMe3在THF中，THF,50。；74%。1,3,2，,2，",6"，-五去氨基-1,3，2，,2，",6，"-五叠氮基-4，-0-对曱氧基千基巴龙霉素(18e)。在N2氛围中，将冷却至-5。C的4.2(204mg，0.236mmol)用1MBH3.THF(2.36ml)和1MBu2BOTf/CH2Cl2(0.236ml)处理，在-5。C-0。C搅拌50分钟。完成加入Et3N(0.1ml)之后，加入MeOH(0.1ml)。将53反应混合物与MeOH—起蒸发三次。进行FC，得到18e(120mg，59%)。Rf(AcOEt/CHCl3/MeOH2:2:0.25)0.55。白色固体，m.p.65-68。C。[c^5=+99.3(c=1.63,MeOH)。IR(ATR):3374m,2942w,2874w,2102s,1770w,1631w,1612w,1514w,1453w,1369w,1331w,1248m,1143w,1101m,1075m,1027s。HR-Maldi-MS:888.2942(100,[M+Na]+,C31H43Nl5Na015+;计算值888.2961);456.0339(91,[M+H]2++Na,C155H22N7.5Na07.52+;计算值456.1468)。4，-对曱氧基千基巴龙霉素(19e)。将18e(60mg,0.058mmol)的THF(2ml)溶液用0.1MNaOH溶液(0.5ml)和1MPMe3/THF(0.346ml)处理，在5(TC搅拌4小时。蒸发之后，进行FC,与10%AcOH—起蒸发，得到19e的乙酸盐(44mg,74%)。Rf(MeOH/CHCl3/NHM.1:3:2)0.33。白色固体，m.p.19(TC(分解)。[《=+48.93(c=0.32,H20)。IR(ATR):3115m(br),2874w,1609w,1513m,1405m,1333w,1248w,1050s,1031s。HR曙Maldi國MS:736.3597(100,[M+H]+,C31H54N5015+;计算值736.3616)。实施例2-生物学试-验在下面中，详细描述了生物学试验，其用于测定本发明化合物(如上面实施例1中所举例说明)选冲奪性地靶向细菌16S核糖体RNA、和才艮本不輩巴向真核胞液和/或线粒体核糖体或显著更小程度靶向的活性。重组体M.smegmatis菌4朱的制备用于突变变异的引入/选择的菌抹是解皂菌状杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)的遗传性修饰衍生物(携带单一功能性染色体的rRNA操纵子)(Sander等人Mol.Microbiol.1996,22:841-848)。使用携带rRNA基因(具有相应的突变变异)的质粒，使这种菌抹(称为M.smegmatisrrn-)选择突变的rRNA基因变异。质粒上携带的rRNA基因编码完整的rRNA操纵子(Prammananan等人Antimicrob.AgentsChemother.1999,43:447-453)或大约1.0kb的非功能化的rRNA基因片段(Pfister等，Antimicrob.AgentsChemother.2003，47:1496-1502)。PCR-体外诱变用于产生诱变的rRNA基因片段。在部分rRNA基因片段的情况下，诱变的rRNA基因片段克隆到载体pMV261或pMV361中(Sander等人Mol.Microbiol.2002,46:1295-1304;Pfister等，Antimicrob.AgentsChemother.2003,47:1496-1502),产生载体，其携带大约l.Okb的部分rRNA基因片段，具有引入的突变变异。在携带完整rRNA操纵子的质粒的情况下，使用合适的限制位点，通过PCR获得的诱变的rRNA基因片段克隆到载体pMV361rRNA或pMV261rRNA中(Prammananan等人Antimicrob.AgentsChemother.1999,43:447-453)。载体pMV361rRNA和pMV261rRNA携带完整的rRNA操纵子(得自于M.smegmatis)的复制品(Sander等人Mol.Microbiol.1997,26:469-480)。由序列可i正实突变引入到质粒编码的rRNA中。M.smegmatis的单一rRNA等4立基因书亍生物，即M.smegmatisrrn-,用于质粒的转化。使菌株具有电转感受态，并且按照标准技术转化，如先前所描述(Sander等人Mol.Microbiol.1997,26:469-484)。在初步选择之后，利用RecA-介导的源重组，将质粒编码的突变的rRNA基因变异转移到单一染色体的rRNA操纵子中(Prammananan等人Antimicrob.AgentsChemother.1999,43:447-453)。由序列测定可以i正实突变的rRNA基因变异通过基因转换而引入到了单一功能性染色体的rRNA操纵子中。在该技术的另一个方面，使单一功能性染色体的rRNA操纵子失活，并且<又<叉通过突变的质粒编码的rRNA操纵子来驱动核糖体RNA的合成。下列显示了生产菌抹的一种方法(除掉了所有的内原性rm基因，并且具有通过质粒编码的rRNA操纵子产生的功能性核糖体RNA)。正选择性标记例如aph和负-选择性标记例如sacB用于无标记的缺失诱变。简言之，sacB基因克隆到分支杆菌表达载体pMV361中(Stover等人Nature1991,351:456-460),产生pMS32a。在pMS32a中，sacB位于hsp60启动子的下游。携带hsp60p-sacB结构的pMS32a的限制片段转移到克隆载体pGEM-7(Promega)中，产生质粒pZ130，其在rrnA和rraB置换型载体的结构中用作骨架。通过PCR获得位于(flanking)每个rm操纵子的5，和3，区域的染色体DNA序列，并克隆到pZ130中。在进一步的改变之后，获得rrn置换型载体。如实施例所述，本文描述了rmB置换型载体的产生，在图1中举例说明了rrnB的灭活策略。为了互补，将功能性的rrnB操纵子克隆到整合很好的载体中。按照图2列出的策略，获得M.smegmatis的衍生物(即菌抹ArrnAArrnB55attB::prrnB),其中两个内原性的染色体rRNA操纵子通过横穿整个16S、23S和5SrRNA基因(rrs、rrl和rrf;参见图l)的基因消除而失活。这种菌抹完全无染色体的rRNA基因，rRNA仅仅从质粒DNA中转录。这种菌林是特别有用的，因为它们可避免细菌细胞自身天然存在的核醣体活性的干扰，同时在本发明的试验方法中至少部分地引入异源的线粒体或胞液的细菌核糖体。通过测定最小抑菌浓度，研究了核醣体的药物敏感性，如Pfister等人2003和2005中详细描述的内容(参见上面)。在功能性的rRNA操纵子中，携带相应突变变异的重组体被集落性纯化，并且测定最小抑菌浓度(MIC)，以确定核醣体的药物敏感性。使培养物(得自于单一菌落)在LB介质(补充有0.05%Tween80)中生长，并在微孔板格式中用于MIC试验。在0.025的吸光度(在600nm)下，起始培养物含有200|ul细菌细胞，以两倍系列稀释物的形式加入相应的药物。将MIC定义为在37。C培养72小时之后培养物的生长被完全抑制时的药物浓度，对应于24代。区分原核与真核解码位点的关键核苷酸是16SrRNA位置1408(细菌核糖体A,真核胞液核糖体G)和1491(细菌核糖体G,真核胞液核糖体A,真核线粒体核蛋白体C)。如下面表1结果所示，本发明的化合物对于细菌核糖体RNA具有高度选择性。因此，它们在哺乳动物(尤其是人)中的细菌感染的抗生素疗法中高度有效，并且可以比现行的非选择性抗生素的剂量更高，非选择性抗生素的剂量必须很低，以免破坏哺乳动物的线粒体和胞液的RNA。200880003553.5表1:通过探究最小抑菌浓度(mg/ml)所测定的针对细菌和突变林核糖体(携带解码位点的关键核苷酸)的所选择化合物和对比物的活性△rmS1408G△/rnS1491AA厂m81491C(jg/mlyg/mlyg/mi巴龙霉素164642512新霉素B0.5~1>512416-325.14512512>5125.24>512>512>5125.34-8256~512512>5125.48~16>512>512>5125.54"82512>512>5125.64512>512>5125.72-4256—512256>5125.84>512>512>5125.94128—256128~2561285.1016—32>512>512>5125.116412864-128645.122"4>512>512>5125.1332>512>512>5125.1432-64>512>512>5125.152-4256-5125125125.164—16512512>5125.172~4>5125125125.182~4256—512256>5125.194~8512256~5122565.202~4>5125125125.218—化>512>512>5125.228—16>512>512>5125.2332>512>512>5125.2464256256128—2565.251512251225125.262~4251225125.2732-64>512>512>5125.284512512>5125.294~8>512>512>512"4>5122512>5121532~64>512>512>512193225122512>51219b8>512>512251219c8—162512251251219d16>512>512>51219e8>512>512>512实施例3-抗菌素耐药性使用携带确定耐药性决定子的葡萄球菌(Staphylococci)、肠道球菌(Enterococci)和大肠杆菌(Escherichiacoli)的临床分离物以及菌才朱来测试所选择的本发明化合物的抗菌敏感性，并与众所周知的现有抗生57素相比较。在标准MIC试,险中测定药物每丈感性，即测定体外抑制细菌繁殖所要求的最小药物浓度。结果表明1.所选择化合物针对临床分离物(其对标准氨基糖苷具有抗性)是活性的。2.所选择化合物没有被定义的氨基糖苷耐药性决定子例如ANT4',AAC6，，APH2",AAC3,ANT2"修饰。结果概括在下面表2中，其中数字相当于MIC值(pg/ml)。表2:比较化合物针对具有定义的耐药性决定子的临床细菌分离物和菌抹的最小抑菌浓度(mg/1)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表2继续<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>权利要求1.式(I)的化合物其中在所有情况下，X、Y和Z彼此独立地表示-O-、-NH-、-S-、取代的或未取代的-CH2-或连接R1和/或R2的直接键；在所有情况下，R1和R2彼此独立地表示氢，直链或支链的、取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，亚烷基，碳环，或YR1和ZR2一起形成取代的或非取代的环烷基或相应的杂环，条件是，R1和R2不都是氢，在所有情况下，R3和R4彼此独立地表示氢，氨基或羟基；在所有情况下，R5和R6彼此独立地表示氢或糖基残基；和它们的非对映异构体或对映体，以它们的碱形式或生理学相容的酸的盐形式。2.按照权利要求l的化合物，其中在所有情况下，R^和R"皮此独立地表示氩，直链或支链的、取代或非取代的d-Cu烷基，C2-Cu烯基、炔基或亚烷基，C3-d2环烷基，C3-C20芳基，优选芳烷基，C3-C20杂芳基或CVC20杂环。3.按照权利要求1或2的化合物，其中YR^不是NH2。4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中ZW不是0H。5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中W和/或112不包含肽核酸部分。6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中R1包括、优选是取代或非取代的(d-C5烷基)芳基，和R是氲。7.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中W是直链或支链的、取代或非取代的C广C7烷基，C2-C7烯基、炔基或亚烷基，C3-C7环烷基，C3-C7芳基，优选芳烷基，C3-C7杂芳基或CrC7杂环，和W是氢。8.按照权利要求1至7的任一项的化合物，其中R是羟基。9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中R"是氨基。10.按照权利要求1至9的任一项的化合物，其中RS是氢。11.按照权利要求1至9的任一项的化合物，其中R5选自单和多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选二糖，特别优选2,6-二氨基-2,6-二脱氧-(3-L-艾杜吡喃糖基-(l—3)-(3-D-呋喃核糖基部分。12.按照权利要求1至11的任一项的化合物，其中W是氢。13.按照权利要求1至11的任一项的化合物，其中R"选自单和多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选单糖，特别优选3-氨基-3-脱氧-a-D-吡喃葡糖基部分。14.按照权利要求1至13的任一项的化合物，其中116是2,6-二氨基-2,6-二脱氧-(3-L-艾杜吡喃糖基-(1—3)-(-D-呋喃核糖基部分。15.按照权利要求1至13的任一项的化合物，其中115是3-氨基-3-脱氧-oc-D-吡喃葡糖基部分。16.按照权利要求1至15的任一项的化合物，其中YW和ZR2—起形成取代或非取代的环烷基或相应的杂环。17.按照权利要求1至16的任一项的化合物，其中YW和ZR2—起形成6元的4',6，-环烷基或取代的4',6，-环烷基环。18.按照权利要求1至17的任一项的化合物，其中Y和Z是氧，优选X、Y和Z是氧。19.具有式(II)的按照权利要求1至18的任一项的化合物在所有情况下，X、Y和Z彼此独立地表示-O-、-NH-、-S-、取代的或未取^代的-CH2-;R表示氢，直链或支链的、取代或非取代的烷基，烯基，炔基，亚#巾烷基或碳环；RS表示氢，该化合物是稳定的条件下OH,NH2，NRaRb，SH,SRa,ORa或直链或支链的、取代或非取代的d-C8烷基，优选d-C4烷基，其中Ra和Rb在所有情况下彼此独立地是d-Cs烷基，优选d-Ct烷基；R"表示氢，氨基或羟基，优选氨基或羟基；R"表示氢，氨基或羟基，优选氨基或羟基；115表示氢，单或多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选二糖，特别优选2,6-二氨基-2,6-二脱氧-(3丄-艾杜吡喃糖基-(1—3)-卩-0-吹喃核4唐基部分；116表示氢，单或多糖，优选单、二或三糖，更优选单或二糖，最优选单糖，特别优选3-氨基-3-脱氧-a-D-p比喃葡糖基部分。20.按照权利要求19的化合物，其中X、Y和Z都是氧。21.按照权利要求19或20的化合物，其中W表示氢，直链或支链的、取代或非取代的d-Cs烷基，C3-Cs环烷基，C5-C20芳基，C5-C20杂芳基，优选CVd2杂芳基。22.按照权利要求19至21的任一项的化合物，其中f表示直链、取代或非取代的d-C8烷基，优选取代的直链d-C3烷基，更优选芳基取代的d-C3烷基；取代或非取代的C3-C8环烷基，(Vd2芳基，C5-C12杂芳基，优选取代的CVd2杂芳基。23.按照权利要求19至22的任一项的化合物，其中117表示C5-C12芳基或杂芳基，优选(d-C7烷基)芳基。24.按照权利要求19至23的任一项的化合物，其中W是芳基取代的乙基。25.按照权利要求19至24的任一项的化合物，其中W包含面素，优选氯、溴、氟或碘，更优选氟。26.按照权利要求19至25的任一项的化合物，其中RS选自氢，卣素或直链或支链的、取代或非取代的d-Cs烷基，优选C!-C4烷基，最优选氢。27.按照权利要求19至26的任一项的化合物，其中115或W是氩。28.按照权利要求19至27的任一项的化合物，其中116是2,6-二氨基-2,6-二脱氧-P-L-艾杜吡喃糖基-(1—3)-(3-D-呋喃核糖基部分。29.按照权利要求19至28的任一项的化合物，其中W和尺2表示直链或支链的、取代或非取代的烷基或环烷基，其中一个或多个碳原子彼此独立地纟皮氧、-克或氮取代。30.按照权利要求19至29的任一项的化合物，其中X、Y和Z是氧。31.按照权利要求1至30的任一项的化合物，选自4，,6，-0-亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-对曱氧基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-间曱氧基亚千基巴龙霉素四乙酸盐，[4，,6，-0-邻甲氧基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-2,5-二曱氧基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-对硝基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-间硝基亚千基巴龙霉素三乙酸盐，[4，,6，-0-对氯亚节基巴龙霉素，[4，,6，-0-3,5-二氯亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-对氰基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-对苯基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-对氟亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-3,5-二曱氧基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-3,4,5-三曱氧基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-间氯亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-邻硝基亚千基巴龙霉素，[4，,6，-0-对三氟甲基亚千基巴龙霉素，[4，，6，-0-对二甲基氨基亚节基巴龙霉素，[4，,6，-0-1-亚萘基巴龙霉素，[4，,6，-0-2-亚萘基巴龙霉素，[4，,6，-0-2-亚呋喃基巴龙霉素，[4，,6，-0-2-亚噻吩基巴龙霉素和[4，,6，-0-亚乙基巴龙霉素，[4，,6，-0-(2-苯基)-亚乙基巴龙霉素，[4',6，國0-(3-苯基)-亚丙基巴龙霉素，[4，,6，-0-(3-苯基)-亚丙烯基巴龙霉素，[4，,6，-0-环己基亚曱基巴龙霉素，[4，_0一千基巴龙霉素，[6，-0-千基巴龙霉素，[4，-对氯苄基巴龙霉素，[4，-对(三氟曱基)千基巴龙霉素，[4，-千氧基曱基巴龙霉素和[4，-对甲氧基苄基巴龙霉素。32.按照权利要求1至31的任一项的一或多种化合物用于制备药物的用途。33.按照权利要求1至31的任一项的一或多种化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防微生物感染，优选细菌感染。34.按照权利要求1至31的任一项的一或多种化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防锥虫病。35.按照权利要求1至31的任一项的一或多种化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防利什曼病。36.药物组合物，其包含作为活性物质的一或多种按照权利要求1至31的任一项的化合物或其药学可接受的衍生物或前体药物，任选与常规赋形剂和/或载体组合。37.制备按照权利要求1至31的任一项化合物的方法，所述方法包括一个或多个下列步骤a)提供按照式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中在所有情况下，V和W纟皮此独立地表示-O-、-NH-和-S-;在所有情况下，R和R"皮此独立地表示氢，氨基或羟基;在所有情况下，115和R"皮此独立地表示氢或糖基残基；b)保护一个或多个、优选所有的氨基；c)任选保护一个或多个、优选所有的羟基；dl)将任选保护的4，-和/或6，-羟基选择性地转化为式I的YW和/或ZR2基团或式II的环系；或d2)将保护的4，-和/或6，-羟基选择性地去保护，并且将脱保护的4，-和/或6，-羟基选择性地转化为式I的YR1和/或ZW基团或式II的环系；e)将一个或多个氨基去保护；f)将一个或多个羟基去保护；其中步骤b)和c)以及e)和f)的顺序可以颠倒，b)和c)以及e)和f)的顺序是优选的。38.按照权利要求37的方法，其中通过将氨基转化为叠氮基、氨基甲酰基或N-酰基胺基来保护该氨基。39.按照权利要求37或38的方法，其中利用重氮转移，通过将氨基转化为叠氮基来保护该氨基。40.按照权利要求37至39的任一项的方法，其中通过将羟基转化为醚，优选烷基和/或甲硅烷基醚，和/或酯，优选磺酸酯或缩醛，将该羟基进行保护。41.按照权利要求40的方法，其中用酰基转移试剂，优选乙酸肝，优选在碱和/或催化剂的存在下，通过将羟基转化为乙酰氧基来保护该羟基。42.按照权利要求37至41的任一项的方法，其中通过碱或酸催化的溶剂分解，或用氢供体例如二异丁基氢化铝、LiAlH4或LiBH4进行还原来将乙酰氧基脱保护。43.按照权利要求37至42的任一项的方法，其中通过式III的羟基化合物与R7CHO或R"CH(ORa)(ORb)的反应来制备式III的4，,6，-缩醛，其中Ra和Rb是烷基残基，优选曱基，在合适有机和/或无机酸的存在下，如果需要的话，在合适溶剂中。44.按照4又利要求37至42的4壬一项的方法，其中式III的4',6，-缩醛是通过式III的羟基化合物与x^\n或x进行反应来制备的，其中X是离去基团，优选卣素原子，更优选溴，在碱的存在下，如果需要的话，在合适溶剂中。45.按照权利要求37至44的任一项的方法，其中利用选自下列的方法将叠氮基脱保护还原氢化，与氢化物试剂反应，优选氢化铝锂，电子转移，优选在石咸的存在下与双碌u醇反应，和与膦试剂的Staudinger反应，优选与三甲基膦反应。46.按照权利要求27至35的任一项的方法，其中4，-和6，-羟基祐:选择性脱保护。47.按照权利要求46的方法，其中以亚节基缩醛的形式将4，-和6，-羟基进行保护。48.按照权利要求47的方法，其中利用选自催化氢化、Birch还原和酸催化的水解的方法，将4，，6，-亚节基缩醛脱保护。49.按照权利要求46至48的任一项的方法，包括通过在合适路易斯酸的存在下，与合适氢化物试剂，优选硼烷-二甲硫醚复合物，进行反应，4',6，-缩醛的区域选择性还原裂解，产生较大位阻的醚衍生物。50.按照权利要求46至48的任一项的方法，包括通过在合适酸的存在下，与合适氢化物试剂，优选氰基硼氢化钠，进行反应，4',6，-缩醛的区域选择性还原裂解，产生较小位阻的醚衍生物。51.按照权利要求37至50的任一项的方法，其中以千氧基形式保护羟基，优选，千基部分是取代或未取代的芳甲基或杂芳基曱基。52.按照权利要求51的方法，其中千氧基是对甲氧基千氧基。53.按照权利要求52的方法，其中通过用合适试剂，优选用二氯二氰基醌，进行氧化裂解，将对曱氧基千氧基脱保护。54.按照权利要求37至52的任一项的方法，其中通过将原始6'-羟基以醚形式进行选择性保护，优选烷基和/或曱硅烷基醚，或酯形式，优选^黄酸酯或缩醛。55.按照权利要求54的方法，其中原始6，-羟基是单甲氧基三苯曱基氧基。56.按照权利要求37至55的任一项的方法，其中以醚形式保护4，-羟基，优选，在合适碱的存在下，通过与合适烷氧基转移试剂，优选烷基卤，进行反应。全文摘要本发明涉及按照式I的、针对核醣体16SRNA具有选择性抗菌活性的、基于巴龙霉胺的化合物。此外，本发明涉及所述化合物用于制备药物、药物制剂的用途和制备所述化合物的方法。文档编号C07H15/00GK101679471SQ200880003553公开日2010年3月24日申请日期2008年1月31日优先权日2007年2月2日发明者A·瓦塞拉,D·佩雷茨弗南德茨,E·C·博特杰申请人:瑞士联邦苏黎世技术大学;苏黎世大学