2-5a衍生物及其作为抗癌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂的用途的制作方法

专利名称：2-5a衍生物及其作为抗癌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂的用途的制作方法
本申请要求于2007年1月31日提交的题为“2-5A类似物及其使用方法”的第60/887,583号美国临时申请的优先权；其以包括任何附图的整体引用的方式并入本文。
背景技术：
发明领域 本发明涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本发明具体地涉及激活RNaseL的化合物，并涉及该化合物在治疗和或/改善诸如病毒感染的疾病或疾病状态中的用途。
相关技术的描述 在哺乳动物细胞中，干扰素途径作为对包括病毒感染的多种刺激的应答而被诱导。人们相信，该途径诱导参与防御病毒感染的至少200种分子和细胞因子(由免疫系统细胞分泌的免疫调节物质)的转录。这些分子和细胞因子在细胞增殖、细胞分化和免疫应答调节的控制中起作用。
2-5A系统是由干扰素途径诱导的主要途径之一，并已经与它的某些抗病毒活性相关。该系统已经被描述为由三种酶活性组成，包括2-5A-合成酶、2-5A-磷酸二酯酶和RNase L。2-5A-合成酶是四种可由干扰素诱导的酶的家族，其在被双链RNA激活后将ATP转化成被称为2-5A的异常寡聚体系列。人们相信，2-5A-磷酸二酯酶参与较长寡聚物的2-5A的分解代谢。2-5A依赖性内切核糖核酸酶L或RNase L是该系统的效应器酶。RNaseL在细胞内通常是无活性的，因此它不能破坏对正常细胞功能必不可少的大量天然RNA。RNaseL被亚纳摩尔水平的2-5A激活，导致细胞内病毒mRNA破坏，同时通过诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)引发受感染细胞的清除。
发明概述 本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或前药酯
本文公开的其它实施方案涉及通式(Ia)化合物或其药物可接受的盐、前药或前药酯
本文公开的某些实施方案涉及合成通式(I)化合物的方法。本文公开的其它实施方案涉及合成通式(Ia)化合物的方法。
本文公开的某些实施方案涉及药物组合物，其能够包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
本文公开的某些实施方案涉及改善或治疗肿瘤性疾病(neoplasticdisease)的方法，其能够包括向患有肿瘤性疾病的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。
本文公开的其它实施方案涉及抑制肿瘤生长的方法，其能够包括向具有肿瘤的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。
本文公开的其它实施方案还涉及改善或治疗病毒感染的方法，其能够包括向患有病毒感染的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。
本文公开的其它实施方案还涉及改善或治疗寄生虫病的方法，其能够包括向患有寄生虫病的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。
附图简述

图1示出用于合成两种示例性磷化试剂(phosphytiliating reagent)化合物5和化合物6的一种方法。
图2示出用于合成3-酰基结构单元的实例，化合物15的方法。
图3示出用于合成化合物25和化合物26的方法，其分别为示例性3’-O-酰氧基甲基结构单元和示例性2’-末端结构单元，。
图4示出用于合成3’-O-酰基保护的三聚体的实例，化合物31的方法。
图5示出用于合成示例性3’-O-酰氧基甲基保护的三聚体，化合物36的方法。
图6示出其它示例性的起始的被修饰核苷。
图7显示暴露于HEPES缓冲液中的猪肝酯酶(PLE)5天后的3’-O-酰氧基甲基保护的单核苷的图。
图8显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物中10分钟后的3’-O-酰氧基甲基保护的单核苷的图。
图9显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中零时间点时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图10显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中20分钟时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图11显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中1小时20分钟和3小时40分钟时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图12显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中22小时和2天时的细胞中3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图13显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中7天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图14显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中14天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图15显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(3∶10，细胞提取物∶总体积)中15天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图16显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(3∶10，细胞提取物∶总体积)中19天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图17显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(3∶10，细胞提取物∶总体积)中28天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图18显示暴露于HEPES缓冲液中的PLE 20分钟后的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图19显示暴露于HEPES缓冲液中的PLE 2小时后的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
图20显示暴露于HEPES缓冲液中的PLE 20小时后的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。
优选实施方案详述 除非另外规定，本文所使用的所有技术术语和科学术语的意思与本领域普通技术人员通常理解的相同。除非另外指明，本文引用的所有专利、申请、公布的申请和其它出版物均以整体引用的方式并入本文。除非另外指明，如果本文的术语存在多种定义，则本节中的那些占优势。
本文所使用的任何“R”基团，例如不限于R1、R1a和R1b，表示能够与指定原子连接的取代基。R基团非限制性实例包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。R基团可以被取代或不被取代。如果两个“R”基团与相同原子或相邻原子共价结合，则可以如本文所定义使它们“连接在一起”以形成环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基。例如但不限于，如果指明NRaRb基团中的Ra和Rb“连接在一起”，则意指它们在其末端原子处彼此共价结合以形成包含氮的环
当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以不被取代或被一个或多个指定取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果被取代则取代基可以选自一个或多个指定取代基。
术语“取代的”具有如在相关领域的多项当前专利中找到的通常含义。见例如第6,509,331号；第6,506,787号；第6,500,825号；第5,922,683号；第5,886,210号；第5,874,443号和第6,350,759号美国专利；其全部以整体引用的方式并入本文。适当取代基的实例包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷基硫代、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。每一取代基均能够被进一步取代。其它以上列出的专利还提供对于术语“取代的”的标准定义，该定义是本领域技术人员众所周知的。
本文所使用的“Cm至Cn”，其中“m”和“n”是指烷基、烯基或炔基中碳原子数的整数，或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中碳原子数的整数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基环、环烯基环、环炔基环、芳基环、杂芳基环或杂脂环基环能够包含“m”至“n”个碳原子，包括m和n在内。因此，例如“C1-C4烷基”基团是指含有1个至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果对烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基没有指定“m”和“n”，则应当采用这些定义中描述的最宽范围。
本文所使用的“烷基”是指直链或支链烃链，其包含完全饱和(无双键或三键)的烃基。烷基可以含有1至20个碳原子(当其在本文中出现时，诸如“1至20”的数字范围是指在给定范围内的每一整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，高达并包含20个碳原子组成，尽管本定义还涵盖了其中未指定数字范围的术语“烷基”的情况)。烷基还可以是含有1至10个碳原子的中等大小烷基。烷基还能够是含有1个至5个碳原子的低级烷基。可以将化合物的烷基指定为“C1-C4烷基”等。仅作为示例性说明，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以被取代或不被取代。当被取代时，取代基团是个别地并独立地选自以下基团的一个或多个基团烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷基硫代、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。当取代基被描述为“任选取代的”时，该取代基可以被以上取代基之一取代。
本文所使用的“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烃基。本发明的烯基可以不被取代或被取代。除非另外指明，当被取代时，取代基可以选自上文公开的关于烷基取代的相同基团。
本文所使用的“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烃基。本发明的炔基可以不被取代或被取代。除非另外指明，当被取代时，取代基可以选自上文公开的关于烷基取代的相同基团。
本文所使用的“芳基”是指具有充分离域π电子系统的碳环(所有碳)单环或多环芳香环体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。本发明的芳基可以被取代或不被取代。除非另外指明取代基团，当被取代时，氢原子被独立地选自以下基团的一个或多个基团的取代基取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。
本文所使用的“杂芳基”是指单环或多环芳香环体系(具有充分离域π电子系统的环体系)，其含有一个或多个杂原子，即除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、2，3-二氮杂萘、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。本发明的杂芳基可以被取代或不被取代。当被取代时，氢原子被独立地选自以下基团的一个或多个基团的取代基取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。
“芳烷基”是经由作为取代基的低级亚烷基连接的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以被取代或不被取代。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
“杂芳烷基”是经由作为取代基的低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以被取代或不被取代。实例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基，以及它们的取代类似物和苯并-稠合的类似物。
“低级亚烷基”是经由其末端碳原子形成键以连接分子片段的直链连接基团(tethering group)。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)，以及 本文所使用的“环烷基”是指完全饱和的(无双键)单环或多环烃环体系。当由两个或多个环组成时，该环可以以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。本发明环烷基的范围可以为C3至C10，在其它实施例中，它可以为C3至C8。环烷基可以不被取代或被取代。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外指明，如果被取代，则取代基可以是烷基或选自上文指定的关于烷基取代的那些取代基。
本文所使用的“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的、并且如果存在多于一个双键时，则这些双键不能在环中形成充分离域π电子系统的环烃基(否则该基团就是如本文所定义的“芳基”)。当由两个或多个环组成时，该环可以以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。本发明的环烯基可以不被取代或被取代。除非另外指明，当被取代时，取代基可以是烷基或选自上文公开的关于烷基取代的取代基。
本文所使用的“环炔基”是指在环中包含一个或多个三键的环烃基。当由两个或多个环组成时，该环可以以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。本发明的环炔基可以不被取代或被取代。除非另外指明，当被取代时，取代基可以是烷基或选自上文公开的关于烷基取代的取代基。
本文所使用的“杂脂环”或“杂脂环基”是指由碳原子和选自氮、氧和硫的一个至五个杂原子组成的稳定的3元环至18元环。为了本发明的目的，“杂脂环”或“杂脂环基”可以是以稠合、桥接或螺接方式连接在一起的单环、二环、三环或四环环体系；并且“杂脂环”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可以被任选地氧化；氮可以被任选地季铵化；并且该环还可以包含一个或多个双键，条件是它们在整个全部环中不形成充分离域π电子系统。杂脂环基可以不被取代或被取代。当被取代时，取代基可以是独立地选自以下基团的一个或多个基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷基硫代、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。这样的“杂脂环”或“杂脂环基”的实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，2-二氧戊环基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、咪唑啉基、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮基、吡唑啉、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜，及其苯并-稠合类似物(例如苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3，4-亚甲基二氧基苯基)。
“(杂脂环基)烷基”是经由作为取代基的低级亚烷基连接的杂环基或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环或杂环基可以被取代或不被取代。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基和(1，3-噻嗪烷-4-基)甲基。
本文所使用的“烷氧基”是指式-OR，其中R是以上定义的烷基，所述烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以被取代或不被取代。
本文所使用的“酰基”是指经由作为取代基的羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰和丙烯酰基。酰基可以被取代或不被取代。
本文所使用的“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。示例性羟烷基包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2，2-二羟乙基。羟烷基可以被取代或不被取代。
本文所使用的“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这样的基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以被取代或不被取代。
本文所使用的“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。这样的基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以被取代或不被取代。
本文所使用的“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是芳基，例如但不限于苯基。芳氧基和芳硫基均可以被取代或不被取代。
“烃硫基”基团是指“-SR”基团，其中R能够是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可以被取代或不被取代。
“亚硫酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R能够与对于烃硫基所定义的相同。亚硫酰基可以被取代或不被取代。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R能够与对于烃硫基所定义的相同。磺酰基可以被取代或不被取代。
“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中如本文所定义的那样，R能够是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以被取代或不被取代。
“C-羧基”基团是指“-C(＝O)R”基团，其中R能够与对于O-羧基所定义的相同。C-羧基可以被取代或不被取代。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，R能够与对于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以被取代或不被取代。
“三卤代甲磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“三卤代甲磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2RAN-”基团，其中X是卤素且R如对于O-羧基所定义。
本文所使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文所使用的术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
本文所使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸根合”基团是指“-NCO”基团。
“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB能够与对于O-羧基所定义的R相同。S-磺酰氨基可以被取代或不被取代。
“N-磺酰氨基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA能够与对于O-羧基所定义的R相同。磺酰基可以被取代或不被取代。
“三卤代甲磺酰氨基”基团是指“X3CSO2N(R)-”基团，其中X为卤素且R能够与对于O-羧基所定义的相同。三卤代甲磺酰氨基可以被取代或不被取代。
“O-氨基甲酰”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB能够与对于O-羧基所定义的R相同。O-氨基甲酰可以被取代或不被取代。
“N-氨基甲酰”基团是指“ROC(＝O)NRA-”基团，其中R和RA能够与对于O-羧基所定义的R相同。N-氨基甲酰可以被取代或不被取代。
“O-硫代氨基甲酰”基团是指“-OC(＝S)-NRARB”基团，其中RA和RB能够与对于O-羧基所定义的R相同。O-硫代氨基甲酰可以被取代或不被取代。
“N-硫代氨基甲酰”基团是指“ROC(＝S)NRA-”基团，其中R和RA能够与对于O-羧基所定义的R相同。N-硫代氨基甲酰可以被取代或不被取代。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB能够与对于O-羧基所定义的R相同。C-酰氨基可以被取代或不被取代。
“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)NRA-”基团，其中R和RA能够与对于O-羧基所定义的R相同。N-酰氨基可以被取代或不被取代。
“酯”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R能够与对于O-羧基所定义的相同。酯可以被取代或不被取代。
本文所使用的“烷基羰基”是指式-C(＝O)Ra的基团，其中如本文定义的那样，Ra能够是烷基，例如C1-4烷基。烷基羰基能够被取代或不被取代。
本文所使用的术语“烷氧基羰基”是指式-C(＝O)ORa的基团，其中Ra能够与对于烷基羰基所定义的相同。烷氧基羰基能够被取代或不被取代。
本文所使用的“烷基氨基羰基”是指式-C(＝O)NHRa的基团，其中如本文定义的那样，Ra能够是烷基，例如C1-4烷基。烷基氨基羰基能够被取代或不被取代。
本文所使用的术语“乙酰丙酰基(levulinoyl)”是指-C(＝O)CH2CH2C(＝O)CH3基团。
本文所使用的术语“卤原子”是指元素周期表第七列的射频稳定原子中的任何一种，即氟、氯、溴或碘，优选溴和氯。
如果取代基数目未指定(例如卤代烷基)，则可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包含一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个碳原子的烷氧基。
除非另外指明，本文所使用的任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写依照其通常用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(见Biochem.11942-944(1972))。
本文所使用的术语“核苷”是指由与杂环碱基或其衍生物的特定部分连接的任何戊糖或修饰的戊糖部分组成的化合物，所述杂环碱基或其衍生物的特异性部分如嘌呤的9位、嘧啶的1位或杂环碱基衍生物的等效位置。在某些情况下，核苷能够是核苷药物类似物。本文所使用的术语“核苷药物类似物”是指由具有治疗活性(例如抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗寄生虫活性和/或抗菌活性)的核苷组成的化合物。
本文所使用的术语“核苷酸”是指在核苷的5’位或其衍生物的等效位置发生取代的磷酸酯盐。
本文所使用的术语“受保护的核苷”和“受保护的核苷衍生物”分别是指其中用一个或多个保护基保护与核糖环或脱氧核糖环连接的一个或多个羟基的核苷和核苷衍生物。受保护的核苷的实例是其中用诸如甲基或乙酰丙酰基的保护基保护3’位氧的腺苷。
本文所使用的术语“杂环碱基”是指嘌呤、嘧啶及其衍生物。术语“嘌呤”是指取代的嘌呤、它的互变异构体及其类似物。同样地，术语“嘧啶”是指取代的嘧啶、它的互变异构体及其类似物。示例性嘌呤类包括但不限于嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶类的实例包括但不限于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶及其衍生物。嘌呤类似物的实例是1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
本文所使用的术语“受保护的杂环碱基”是指这样的杂环碱基其中用一个或多个适当保护基保护与碱基连接的一个或多个氨基，和/或用一个或多个适当保护基保护存在于杂环碱基环中的一个或多个-NH基团。当存在一个以上的保护基时，保护基能够相同或不同。
术语“衍生物”、“变体”或其它类似术语是指其它化合物的类似物的化合物。
本文所使用的术语“保护基”是指被引入至分子中以防止分子中的存在基团发生不期望的化学反应的任何原子或原子组。保护基部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective genes in OrganicSynthesis(有机合成中的保护性基因)，3.Ed.John Wiley & Sons，1999，以及J.F.W.McOmie，Protective genes in Organic Chemistry(有机化学中的保护性基因)Plenum Press，1973中，其均以引用的方式并入本文。保护基部分可以以这样的方式选择，使得它们对所用的反应条件稳定并在适当阶段使用本领域已知的方法容易除去。保护基的非限制性实例包括苄基、取代的苄基、烷基羰基(例如叔丁氧基羰基(BOC))；芳烷基羰基(例如苄氧基羰基、苯甲酰基)；取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)；脂肪族缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如1，3-二噁烷或1，3-二氧戊环)；脂肪族缩醛；环状缩醛；脂肪族半缩醛；环状半缩醛；以及环状二硫代缩酮(例如1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环)。
本文所使用的“离去基团”是指在化学反应中能够被另一原子或部分取代的任何原子或部分。更具体地，在某些实施方案中，“离去基团”是指其在亲核取代反应中被取代的原子或部分。在某些实施方案中，“离去基团”是作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。能够在例如Organic Chemistry，2d ed.，Francis Carey(1992)，pages 328-331；Introduction to Organic Chemistry)，2d ed.，Andrew Streitwieser andClayton Heathcock(1981)，pages 169-171；以及Organic Chemistry，5thed.，John McMurry(2000)，pages 398和408中找到离去基团的非限制特征和实例；其全部以整体引用的方式并入本文。
“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有效的，因为在某些情况下它们比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药它们是生物可利用的，而母体药物不是。在药物组合物中前药相对于母体药物还可以具有改善的溶解度。例如，前药的非限制性实例是这样的化合物作为酯(“前药”)给药以促进递送穿过水溶性不利于流动性的细胞膜，但是然后一旦进入水溶性有益的细胞内部，所述酯就被代谢水解为活性实体羧酸。前药的另一实例可以是与酸基团连接的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示出活性部分。用于筛选和制备适当前药衍生物的常规操作描述于例如Design of prodrugs(前药设计)，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中，其以整体引用的方式并入本文。
术语“前药酯”是指本文公开的化合物的衍生物，其通过引入在生理条件下被水解的若干酯形成基团中的任何基团而形成。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮亚基(phthalidyl)、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它这样的基团，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例能够在例如T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新颖递送系统的前药)”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)；以及由E.B.Roche编辑的“Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory and Application(药物设计中的生物可逆性载体原理和应用)”，Pergamon PressNew York，14-21(1987)(提供用作包含羧基的化合物的前药的酯的实例)中找到。每一上述参考文献均以整体引用的方式并入本文。
术语“药物可接受的盐”是指不对所给药的有机体产生显著刺激并且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在某些实施方案中，该盐是化合物的酸加成盐。药物盐能够通过使化合物与无机酸反应来获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等。药物盐也能够通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸例如脂肪族羧酸或芳香族羧酸或磺酸，如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐还能够通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，例如铵盐，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机碱的盐，所述有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺，以及与氨基酸的盐，所述氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果没有清楚地指明绝对立体化学，则每一中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是光学纯或立体异构混合物。此外，应当理解，在含有一个或多个双键的本文所述的任何化合物中，每一双键可以独立为E或Z，所述双键产生能够被定义为E或Z的几何异构体。同样地，还意旨包括所有互变异构形式。
化合物 本文公开的某些实施方案涉及本文所示的通式(I)化合物，或者药物可接受的盐、前药或前药酯，其中每一R1、R2、R3和R4能够各自独立地为不存在、氢或

每一R5能够各自独立地选自氢、-C(＝O)R9和-C(R10)2-O-C(＝O)R11；每一R6和每一R7能够各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；每一R8、每一R9、每一R10和每一R11能够各自为氢或任选取代的C1-4烷基；NS1和NS2能够独立地选自核苷、受保护的核苷、核苷衍生物和受保护的核苷衍生物。
在某些实施方案中，R6能够是-C≡N。在某些实例方案中，R7能够是任选取代的烷氧基羰基。在实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基羰基能够是-C(＝O)OCH3。在其它实施方案中，R7能够是任选取代的烷基氨基羰基。在实施方案中，任选取代的C1-4烷基氨基羰基能够是-C(＝O)NHCH2CH3。在其它实施方案中，R7能够是任选取代的1-氧代烷基。在实施方案中，任选取代的1-氧代烷基能够是-C(＝O)CH3。在某些实施方案中，R8能够是任选取代的C1-4烷基。示例性任选取代的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在某些实施方案中，R5能够是-C(＝O)R9。在实施方案中，R9能够是未取代的或取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其它实施方案中，R5能够是-C(R10)2-O-C(＝O)R11。在实施方案中，每一R10能够是氢。在某些实施方案中，R11能够是未取代的或取代的C1-4烷基，例如甲基。
适当的

能够包括但不限于以下
在某些实施方案中，NS1能够选自抗肿瘤剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂。抗病毒剂能够对多种病毒有活性，所述病毒包括但不限于一种或多种以下病毒腺病毒、α病毒科、虫媒病毒、星状病毒、布尼亚病毒科、冠状病毒科(Coronaviridae)、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝脱氧核糖核酸病毒科、疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科(Alphaherpesvirinae)、β疱疹病毒亚科(Betaherpesvirinae)、γ疱疹病毒亚科(Gammaherpesvirinae)、诺沃克病毒、星状病毒科、嵌杯样病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、副粘病毒、腮腺炎病毒属(Rubulavirus)、麻疹病毒属、乳多空病毒科、微小病毒科、微小核糖核酸病毒科、口疮病毒科、心脏病毒科、肠道病毒科、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒科、藻类DNA病毒科(Phycodnaviridae)、痘病毒科、呼肠孤病毒科、轮状病毒、逆转录病毒科、A-型逆转录病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽肉瘤病毒、杆状病毒、风疹病毒科和/或披膜病毒科。当NS1为抗肿瘤剂时，在某些实施方案中，通式(I)化合物能够具有抗癌、抗肿瘤(例如实体瘤)等的活性。同样地，当NS1是抗寄生虫剂时，在实施方案中，通式(I)化合物能够具有抗恰加斯病的活性。
NS1的示例性结构是

其中A1能够选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；B1能够是任选取代的杂环碱基或其衍生物；D1能够是C＝CH2或O(氧)；R12能够选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；R13能够不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；R14能够不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基、-OC(＝O)R16和-OC(R17)2-O-C(＝O)R18；R15能够选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基；每一R16、每一R17和每一R18能够独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；并且*代表连接点。
在某些实施方案中，R14能够是-OC(＝O)R16。在某些实施方案中，R16能够是未取代的或取代的C1-4烷基。在实施方案中，R14能够是-OC(＝O)CH3。在其它实施方案中，R14能够是-OC(R17)2-O-C(＝O)R18。在实施方案中，每一R17能够是氢。在某些实施方案中，R18能够是未取代的或取代的C1-4烷基。在实施方案中，R14能够是-OCH2-O-C(＝O)CH3、-OCH2-O-C(＝O)(正丁基)或-OCH2-O-C(＝O)(叔丁基)。
在某些实施方案中，以B1表示的杂环碱基或其衍生物能够选自


其中RA能够是氢或卤素；RB能够是氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基；RC能够是氢或氨基；RD能够是氢或卤素；RE能够是氢或任选取代的C1-4烷基；并且Y能够是N(氮)或CRF，其中RF是氢、卤素或任选取代的C1-4烷基。
适当的NS1基团的实例包括但不限于以下基团
其中R14能够不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基、-OC(＝O)R16和-OC(R17)2-O-C(＝O)R18，其中R16、每一R17和R18能够独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；并且*表示连接点。在某些实施方案中，R14能够是-OC(＝O)R16。在某些实施方案中，R16能够是未取代的或取代的C1-4烷基。在实施方案中，R14能够是-OC(＝O)CH3。在其它实施方案中，R14能够是-OC(R17)2-O-C(＝O)R18。在实施方案中，每一R17能够是氢。在某些实施方案中，R18能够是未取代的或取代的C1-4烷基。在实施方案中，R14能够是-OCH2-O-C(＝O)CH3、-OCH2-O-C(＝O)(正丁基)或-OCH2-O-C(＝O)(叔丁基)。
与NS1类似，在某些实施方案中，NS2能够选自抗肿瘤剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂。NS2的示例性结构为

其中A2能够选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；B2能够是任选取代的杂环碱基或其衍生物；D2能够是C＝CH2或O(氧)；R19能够选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；R20能够不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；R21能够不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基和羟基；R22能够选自氢、卤素、羟基、-CN，-NC、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；R23能够选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基，或者当以

表示的与R22连接的键是双键时，则R22和R23能够连接在一起以形成C1-4烯基；并且*表示连接点。
在某些实施方案中，任选取代的杂环碱基或其衍生物B”能够选自以下之一


其中RA”能够是氢或卤素；RB”能够是氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基；RC”能够是氢或氨基；RD”能够是氢或卤素；RE”能够是氢或任选取代的C1-4烷基；并且Y能够是N(氮)或CRF”，其中RF”是氢、卤素或任选取代的C1-4烷基。
NS2的适当实例包括但不限于以下基团


其中*代表连接点。
NS2的其它实例包括以下




其中*代表连接点。
如前所述，NS1和/或NS2能够是抗病毒剂、抗肿瘤剂和/或抗寄生虫剂。在实施方案中，能够选择抗病毒剂、抗肿瘤剂和抗寄生虫剂以靶向具体的病毒、肿瘤或寄生虫，从而提供双重作用模式。在给予诸如人、非人类的哺乳动物、鸟或其它动物的动物一种或多种通式(I)化合物后，整个分子能够激活RNaseL，产生一般抗病毒反应，并且化合物在体内降解后释放核苷从而产生该部分的特殊(通常更具体)治疗作用(例如抗病毒、抗肿瘤和/或抗寄生虫作用)。此外，在核苷被释放后，细胞内裂解释放的不是核苷，而是其活性磷酸化形式。这不仅使得在细胞内环境中可以更迅速地获得核苷，而且使核苷绕过某些潜在的抗性机制，例如本文所描述的那些。被绕过的一种机制是需要激酶介导的磷酸化，其不仅大体上降低了核苷的有效性而且提供了潜在的抗性机制。该双模式作用能够在针对不同肿瘤、病毒感染和/或寄生虫感染方面提供强大益处。
本文公开的其它实施方案涉及本文所示的通式(Ia)化合物，或药物可接受的盐、前药或前药酯，其中R1A、R2A、R3A和R4A能够各自为

R5A和R6A能够独立地选自氢、-C(＝O)R10A和-C(R11A)2-O-C(＝O)R12A；每一R7A和每一R8A能够各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；每一R9A、每一R10A、每一R11A和每一R12A能够各自为氢或任选取代的C1-4烷基；并且其中R1A、R2A、R3A和R4A能够彼此相同或不同。
在某些实施方案中，R7A能够是-C≡N。在某些实施方案中，R8A能够是任选取代的烷氧基羰基，例如-C(＝O)OCH3。在其它实施方案中，R8A能够是任选取代的烷基氨基羰基。在实施方案中，R8A能够是-C(＝O)NHCH2CH3。在其它实施方案中，R8A能够是任选取代的1-氧代烷基。在实施方案中，任选取代的1-氧代烷基能够是-C(＝O)CH3。在某些实施方案中，R9A能够是任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在某些实施方案中，R1A、R2A、R3A和R4A能够各自为
在实施方案中，R5A和R6A能够是-C(＝O)R10A。在某些实施方案中，R10A能够是未取代的或取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一实施方案中，R5A和R6A能够是-C(R11A)2-O-C(＝O)R12A。在实施方案中，每一R11A能够是氢。在某些实施方案中，R12A能够是未取代的或取代的C1-4烷基。在实施方案中，R12A能够是甲基。在其它实施方案中，R12A能够是正丁基。在其它实施方案中，R12A能够是叔丁基。
在实施方案中，通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物能够选自以下化合物

RZ＝氢、甲基、正丁基或叔丁基

RZ＝氢、甲基、正丁基或叔丁基 不希望受任何特殊理论束缚，人们相信中和磷酸酯盐基团上的电荷能够通过使通式(I)和(Ia)化合物更亲脂来促进该化合物穿透细胞膜。而且，人们相信与磷酸酯盐连接的2，2-二取代-3-酰氧基丙基通过抑制化合物的降解来赋予通式(I)和(Ia)化合物提高的血浆稳定性，所述2，2-二取代-3-酰氧基丙基例如

一旦进入细胞内部，能够通过酯酶经由酰基的酶水解容易地除去与磷酸酯盐连接的2，2-二取代-3-酰氧基丙基。然后能够通过消除来除去磷酸酯盐上的基团剩余部分。总体反应方案在以下方案1中示出。在除去2，2-二取代-3-酰氧基丙基后，所得核苷酸类似物具有单磷酸酯盐。因此，与三核苷化合物的用途形成对比，需要初始细胞内磷酸化不再是获得生物活性磷酸化形式的先决条件。
方案1
本文所述的2，2-二取代-3-酰氧基丙基的另一优势是2，2-二取代-3-酰氧基丙基的剩余部分的消除速率是可更改的。根据如方案1中的Rα和Rβ所示与2-碳连接的基团的特征，消除速率可以由若干秒调节为若干小时。因此，如果需要，能够阻碍除去2，2-二取代-3-酰氧基丙基剩余部分以增强细胞摄取，但在进入细胞后容易消除。
当用酰基或酰氧基烷基保护中间残基3’位的基团时，酰基或酰氧基烷基也能够通过酯酶经由酰基的酶水解而除去，然后消除基团的任何剩余部分。通过改变中间残基3’-位的基团能够变更消除速率。人们相信保护3’-位能够最小化和/或抑制磷酸酯盐从2’-位至3’-位的异构化。此外，3’-位的保护能够降低磷酸酯盐在进入细胞前过早裂解的可能性。
类似地，当5’-末端残基的3’-位被保护时，能够最小化和/或抑制相邻2’-磷酸酯盐的异构化和过早裂解。并且，当5’-末端残基的3’-位被保护时，能够如上文所讨论的关于中间残基的3’-位那样类似地变更消除速率。
如上所述，能够调节3’-位和磷酸酯盐上的基团的消除速率，因此，在某些实施方案中，能够选择磷酸酯盐和3’-位上的基团的特征，使得磷酸酯盐上的一个或多个基团先于3’-位上的基团被除去。在其它实施方案中，能够选择磷酸酯盐和3’-位上的基团特征，使得磷酸酯盐上的至少一个基团后于3’-位上的基团被除去。在实施方案中，能够选择磷酸酯盐和3’-位上的基团特征，使得与中间和2’-末端残基连接的内部磷酸酯盐上的基团先于中间和5’-末端残基的3’位上的基团被除去。在另一实施方案中，能够选择磷酸酯盐和3’-位上的基团特征，使得与中间和2’-末端残基连接的内部磷酸酯盐上的基团先于5’-末端磷酸酯盐上的至少一个基团被除去，并且5’-末端残基上的至少一个基团先于中间和5’-末端残基的3’位上的基团被除去。在另一实施方案中，能够选择磷酸酯盐和3’-位上的基团特征，使得与中间和2’-末端残基连接的内部磷酸酯盐上的基团先于5’-末端磷酸酯盐上的基团被除去，而5’-末端磷酸酯盐上的基团又先于中间和5’-末端残基的3’位上的基团被除去。
虽然不希望受任何特殊理论约束，但是相信通过保护磷酸酯盐基团以及中间和5’-末端残基的3’-位能够调节三聚体的分解。这反过来能够增强细胞摄取并有助于维持有害病毒RNA与天然细胞RNA间的平衡。
合成 可以以多种方式制备通式(I)化合物和通式(Ia)化合物以及本文所述的那些化合物。通式(I)化合物和通式(Ia)化合物的一般合成路线，以及用于合成通式(I)化合物和通式(Ia)化合物的起始材料如方案2a-2f所示。所示路线仅仅是示例性的，并非旨在也不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员能够认识到所公开的合成的更改，并能够设计基于本文内容的替代路线；所有这样的更改和替代路线都在本发明的范围内。
2，2-二取代-3-酰氧基丙基的羟基前体，


能够根据与以下文献中描述的那些类似的方式来合成，其中R6、R7、R8、R7A、R8A和R9A与本文所述的相同。Ora，et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，2001，6，881-5；

P.et al.，Helv.Chim.Acta.2002，85，1859-76；

P.et al.，Lett.Org.Chem.，2004，1，183-88；以及

P.et al.，Bioconjugate Chem.，200516(6)，1564-71，其全部以整体引用的方式并入本文。
方案2a
在方案2a中示出用于合成核苷化合物的一个实例，其中3’-位具有氧基酰基，例如-OC(＝O)R9和-OC(＝O)R16。能够使用以整体引用的方式并入本文的Griffin et al.，Tetrahedron(1967)，232301-13中描述的方法将R1DC(OR2D)3部分引入至核苷中，其中R1D能够是氢或任选取代的C1-4烷基，并且R2D能够是任选取代的C1-4烷基。能够用适当保护基保护核苷的5’-OH。一个适当基团是甲硅烷基醚保护基。示例性甲硅烷基醚保护基如本文所述。核苷上的以B1D表示的杂环碱基或杂环碱基衍生物也能够使用适当保护基保护。杂环碱基或杂环碱基衍生物的示例性保护基是三芳基甲基保护基，例如本文所述的那些。能够使用本领域技术人员已知的方法将二醚环开环，例如使用酸。开环能够产生上文所示的两个同分异构体，其中氧基羰基烷基在2’-位或3’-位。如果需要，能够使用本领域技术人员已知的方法分离这些同分异构体。或者，能够将具有结构

的化合物引入至游离的3’-OH位或2’-OH位。在具有结构

的化合物中，Rd1能够是任选取代的C1-4烷基；并且LG1D能够是适当的离去基团，如卤素。在引入具有结构

的化合物后，能够使用本领域技术人员已知的方法分离所得的在2’-位或3’-位具有亚磷酸二酰胺(phosphoamidite)的两个同分异构体。能够将具有结构

的羟基前体引入至亚磷酸二酰胺以形成期望的3’-位具有氧基羰基烷基的核苷化合物。羟基前体的R3D和R4D能够各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；并且R5D能够是氢或任选取代的C1-4烷基。如果需要，能够使用诸如本文所述的那些的激活剂来促进反应。
方案2b
在方案2b中示出用于合成核苷化合物的另一实例，其中3’-位具有氧基酰基，例如-OC(＝O)R9和-OC(＝O)R16。能够将在方案2a中的二醚环开环步骤后形成的两个同分异构体与具有结构

的化合物反应，其中R3D、R4D、R5D和Rd1能够与方案2a中描述的相同。能够分离两个所得同分异构体，并能够使用本领域技术人员已知的方法分离出3’-位具有氧基羰基烷基的期望核苷化合物。
方案2c
在方案2c中示出用于合成核苷化合物的实例，其中3’-位具有氧基烷基氧基酰基，例如-OC(R10)2-O-C(＝O)R11和-OC(R11A)2-O-C(＝O)R12A。核苷上的5’-OH和以B2D表示的杂环碱基或杂环碱基衍生物能够使用适当的保护基保护，例如三芳基甲基保护基。示例性三芳基甲基保护基如本文所述。5’-OH和杂环碱基或杂环碱基衍生物上的保护基能够相同或不同。2’-OH和3’-OH也能够用保护基保护。在某些实施方案中，用于2’-OH和3’-OH的保护基能够不同于用于5’-OH和杂环碱基或杂环碱基衍生物的那些保护基。在实施方案中，2’-OH和3’-OH能够用乙酰丙酰基保护。然后能够使用本领域技术人员已知的方法除去5’-OH和杂环碱基或杂环碱基衍生物上的保护基。例如，如果5’-OH和杂环碱基或杂环碱基衍生物上的保护基都是三芳基甲基保护基，则都能够使用适当的酸(例如乙酸)或二卤化锌除去。然后，5’-OH能够用另一保护基再保护。该保护基能够与5’-OH上的第一保护基相同或不同。在实施方案中，PG7D能够是甲硅烷基醚保护基，如本文所述的那些。在某些实施方案中，PG1D能够是三芳基甲基保护基，并且PG7D能够是甲硅烷基醚保护基。以B2D表示的杂环碱基或杂环碱基衍生物还能够用适当保护基再保护。该保护基能够与杂环碱基或杂环碱基衍生物上的第一保护基相同或不同。在实施方案中，PG8D能够是三芳基甲基保护基，如本文所述的那些。在某些实施方案中，PG2D和PG8D能够均为三芳基甲基保护基。然后，能够使用本领域技术人员已知的方法除去2’-位和3’-位上的保护基。在实施方案中，PG5D和PG6D能够是能够用适当试剂除去的乙酰丙酰基。一种示例性试剂是使用乙酸肼。如以上方案2c所示，在除去乙酰丙酰基后，能够非选择性地引入通式R6DCOOCH2LG2D化合物，其中R6D能够是氢或任选取代的C1-4烷基，并且LG2D能够是适当的离去基团。如果需要，能够使用本领域技术人员已知的方法分离两个所得同分异构体。或者，能够将通式

化合物引入至游离的2’-OH基团和3’-OH基团。在通式

化合物中，R7D和R8D能够各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；R9D能够是氢或任选取代的C1-4烷基；并且每一Rd2能够是任选取代的C1-4烷基。为了促进反应能够使用激活剂。适当的激活剂如本文所述。能够分离所得两个同分异构体，并能够使用本领域技术人员已知的方法分离出3’-位具有氧基烷氧基酰基的期望核苷化合物。
方案2d
在方案2d中示出一种用于合成具有游离5’-OH的核苷化合物的方法。具有受保护的杂环碱基或受保护的杂环碱基衍生物并且2’-、3’-和5’-位被保护的核苷能够如上文的方案2c中所述来形成。能够使用本领域技术人员已知的一种或多种方法除去5’-位上的保护基。例如，如果以PG7D表示的保护基是甲硅烷基醚保护基，则甲硅烷基醚保护基能够使用卤化四(烷基)铵(例如氟化四(叔丁基)铵)除去。能够选择核苷化合物上的保护基使得PG7D能够在不除去选自PG5D、PG6D和PG8D的一个或多个保护基的情况下被除去。
方案2e


本文公开的一实施方案涉及合成通式(I)化合物的方法，其包括方案2e中示出的转化。在方案2e中，R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R6B、R7B、R8B、R9B、R10B和R11B能够分别与上文所述关于通式(I)化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11相同。PG1B、PG2B和PG3B表示适当的保护基。在某些实施方案中，PG1B能够是甲硅烷基醚。示例性甲硅烷基醚包括但不限于三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在实施方案中，PG2B能够是三芳基甲基保护基。适当的三芳基甲基保护基的实例包括但不限于三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4，4’，4”-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基(TBTr)、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基)三苯甲基(TLTr)、对茴香基-1-萘基苯基甲基、二邻茴香基-1-萘基甲基、对甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4，4’-二甲氧基三苯甲基、9-苯基咕吨-9-基(Pixy1)、9-(对甲氧基苯基)咕吨-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4，4’-双十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)咕吨-9-基、1，1’-双-(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4，4’，4”-三-(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4，4’-二-3，5-己二烯氧基三苯甲基。
能够通过使通式B化合物与通式A化合物的2’-OH反应，在通式A化合物的2’-位形成亚磷酸二酰胺以形成通式C化合物而制备通式C化合物。在实施方案中，每一Rb1能够独立地为任选取代的C1-4烷基，并且LGB能够是适当的离去基团。在实施方案中，通式B化合物上的离去基团能够是卤素。通式A化合物上具有其它羟基并且杂环碱基或其衍生物上连接有任何氨基和/或受保护的杂环碱基或其衍生物的环中存在NH基团的益处之一在于能够向通式A化合物的2’-位引入通式B化合物。此外，羟基和与杂环碱基或其衍生物连接的任何氨基和/或受保护的杂环碱基或其衍生物的环中存在的NH基团的保护基能够阻断可能在合成转化后期发生的不期望的副反应。使有害副化合物最少化能够有助于期望化合物的分离。
能够通过使通式C化合物与通式D化合物反应，将R4B部分引入至通式C化合物中以形成通式E化合物。如方案2e所示，能够将R4B部分引入至通式C化合物的亚磷酸二酰胺中。在某些实施方案中，能够使用激活剂来促进R4B部分的引入。示例性激活剂是四唑，如苄硫基四唑。四唑能够使亚磷酸二酰胺的氮质子化，使其易于被R4B部分亲核进攻。能够使用的其它激活剂公开于Nurminen，et al.，J.Phys.Org.Chem.，2004，17，1-17和Michalski，J.et al.，Stated of the Art.ChemicalSynthesis of Biophosphates and their Analogues via PIII Derivatives (经由PIII衍生物化学合成双磷酸酯盐及其类似物)，Springer Berlin(2004)vol.232，pages 43-47中；将其中其它激活剂的内容以引用的方式并入本文。
能够通过使通式E化合物与核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物反应，将核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物引入至通式E化合物中以形成通式G化合物。能够通过通式E化合物游离的5’-OH或等效游离羟基，将核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物引入至通式E化合物的磷中。在某些实施方案中，核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物能够具有通式F化合物的结构，其中R19B能够选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；R20B能够不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；R21B能够不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基和-OPG4B；R22B能够选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和-OPG5B；R23B能够选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基，或者当以

表示的与R22B连接的键是双键时，则R22B和R23B能够连接在一起以形成C1-4烯基；A2B能够选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；D2B能够是C＝CH2或O(氧)；B2B能够选自任选取代的杂环碱基、任选取代的杂环碱基衍生物、任选取代的受保护的杂环碱基和任选取代的受保护的杂环碱基衍生物；并且PG4B和PG5B能够各自为保护基。为了促进反应，能够使用如上文描述的那些激活剂。在某些实施方案中，PG4B能够是乙酰丙酰基。在某些实施方案中，PG5B能够是乙酰丙酰基。
能够将通式G化合物的亚磷酸酯氧化为磷酸酯部分以形成通式H化合物。在实施方案中，能够使用碘作为氧化剂、水作为氧供体进行氧化。
能够除去保护基部分PG1B以形成通式J化合物。在实施方案中，PG1B能够是能够用卤化四(烷基)铵除去的甲硅烷基醚，所述卤化四(烷基)铵例如氟化四(叔丁基)铵。在某些实施方案中，能够选择性地除去PG1B，使得在不除去PG2B和/或与杂环碱基或其衍生物连接的氨基上和/或存在于杂环碱基或其衍生物的环上的NH基团上的任何保护基的情况下除去PG1B。例如，能够使用诸如卤化四(烷基)铵的试剂除去PG1B，所述卤化四(烷基)铵不除去PG2B和/或与杂环碱基或其衍生物连接的氨基上和/或存在于杂环碱基或其衍生物的环上的NH基团上的任何保护基。
能够通过使通式J化合物与核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物反应，将核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物引入至通式J化合物中以形成通式L化合物。在某些实施方案中，核苷、核苷类似物、受保护的核苷或受保护的核苷类似物能够具有通式K化合物的结构，其中R12B能够选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；R13B能够不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；R14B能够不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基、-OC(＝O)R16B和-OC(R17B)2-O-C(＝O)R18B；R15B能够选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基；每一R16B、每一R17B和每一R18B能够独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；A1B能够选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；D1B能够是C＝CH2或O(氧)；B1B能够选自任选取代的杂环碱基、任选取代的杂环碱基衍生物、任选取代的受保护的杂环碱基和任选取代的受保护的杂环碱基衍生物；R3B能够与关于通式(I)化合物所述的R3相同，每一Rb1能够是任选取代的C1-4烷基，并且PG3B能够是保护基。通过使用上文所述的那些激活剂能够促进核苷、核苷类似物、受保护的核苷和受保护的核苷类似物的引入。在某些实施方案中，PG3B能够是甲硅烷基醚基团。
在实施方案中，B1B和B2B能够各自独立地选自


其中RAB能够是氢或卤素；RBB能够是氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-8环烷基或保护基；RCB能够是氢或氨基；RDB能够是氢或卤素；REB能够是氢或任选取代的C1-4烷基；YB能够是N(氮)或CRFB，其中RFB是氢、卤素或任选取代的C1-4烷基；并且RGB能够是保护基。在实施方案中，RBB和RGB之一或两者能够是如上文所述的那些三芳基甲基保护基。在实施方案中，B1B和B2B能够相同。在其它实施方案中，B1B和B2B能够不同。
能够将通式L化合物的亚磷酸酯氧化为磷酸酯以形成通式M化合物。在某些实施方案中，能够使用碘作为氧化剂、水作为氧供体实施氧化。
能够使用本领域技术人员已知的方法除去以PG3B表示的保护基以形成通式N化合物例如在某些实施方案中，当PG3B是甲硅烷基醚基团时，能够使用卤化四(烷基)铵除去PG3B。一示例性卤化四(烷基)铵是氟化四(叔丁基)铵。在某些实施方案中，能够选择性地除去PG3B，使得PG3B在不除去PG2B和/或与杂环碱基或其衍生物连接的氨基上和/或存在于杂环碱基或其衍生物的环上的NH基团上的任何保护基的情况下被除去。例如，能够使用诸如卤化四(烷基)铵的试剂除去PG3B，所述卤化四(烷基)铵不除去PG2B和/或与杂环碱基或其衍生物连接的氨基上和/或存在于杂环碱基或其衍生物的环上的NH基团上的任何保护基。
能够将通式O化合物引入至通式N化合物上的5’OH。在某些实施方案中，每一Rb1能够独立地为任选取代的C1-4烷基；并且每一R6B、每一R7B和每一R8B能够与本文所述的关于通式(I)化合物的R6、R7和R8相同。
以PG2B表示的保护基、与NS1B和NS2B的杂环碱基连接的任何附加保护基以及作为羟基与NS1B和NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的任何保护基能够使用本领域技术人员已知的方法来除去以形成通式(I)化合物。在实施方案中，PG2B能够用诸如乙酸的酸或诸如ZnBr2的二卤化锌来除去。在某些实施方案中，诸如B1B和B2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物能够用能被酸(例如乙酸)除去的三芳基甲基保护基来保护。例如，与杂环碱基或杂环碱基衍生物的一个环连接的任何氨基能够用一个或多个保护基来保护，所述保护基例如三芳基甲基保护基。在某些实施方案中，能够将乙酰丙酰基保护基与NS2B的一个或多个氧连接。在实施方案中，能够用乙酸肼除去乙酰丙酰基保护基。在另一实施方案中，能够将甲硅烷基醚保护基与NS2B的一个或多个氧连接。在实施方案中，能够使用卤化四烷基铵(例如氟化四丁基铵)除去甲硅烷基醚基团。在某些实施方案中，与NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的保护基如果存在，则能够被选择性除去。例如，与2’-位和3’-位连接的氧上的保护基能够在不除去与NS1B和NS2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物连接的任何保护基的情况下被除去。或者，能够选择性除去NS1B和NS2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物上的任何保护基，使得能够在不除去与NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的任何保护基的情况下除去NS1B和NS2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物上的保护基。在实施方案中，与NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的保护基如果存在，则能够在除去NS1B和NS2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物上的任何保护基之前被除去。在另一实施方案中，与NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的保护基如果存在，则能够在除去NS1B和NS2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物上的任何保护基之后被除去。在某些实施方案中，与NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的保护基如果存在，则能够几乎同时被除去。在其它实施方案中，与NS2B的2’-位和3’-位连接的氧上的保护基如果存在，则能够被按顺序除去。在某些实施方案中，能够几乎同时除去NS1B和NS2B的杂环碱基或杂环碱基衍生物上的保护基。在其它实施方案中，能够按顺序除去NS1B和NS2B的杂环碱基上的保护基。
方案2f


本文所述的实施方案涉及合成通式(Ia)化合物的方法，如方案2f所示。在方案2f中，R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R6C、R7C、R8C、R9C、R10C、R11C和R12C分别与上文所描述的关于通式(Ia)化合物的R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A和R12A相同。PG1C、PG2C、PG3C、PG4C、PG5C、PG6C和PG7C表示适当的保护基。在某些实施方案中，PG1C能够是甲硅烷基醚。适当的甲硅烷基醚的实例如本文所述。在实施方案中，PG2C能够是三芳基甲基保护基。示例性三芳基甲基保护基在本文中公开。
如方案2f所述，通过使通式Q化合物与通式P化合物的2’-OH反应能够在通式P化合物的2’-位形成亚磷酸二酰胺，以形成通式R化合物。在实施方案中，每一Rc1能够独立地为任选取代的C1-4烷基，并且LGC能够是适当的离去基团。在某些实施方案中，LGC能够是卤素。存在PG1C和PG2C的益处包括但不限于能够向通式P化合物的2’-位引入通式Q化合物，以及能够使可能在合成转化后期所发生的不期望副反应的数量最小化。因此，能够使期望化合物的分离和单离更加容易。
通过使通式R化合物与通式S化合物反应，将R4C部分引入至通式R化合物上的亚磷酸二酰胺，以形成通式T化合物。在某些实施方案中，能够使用例如所述的那些激活剂以促进通式S化合物引入至通式R化合物。
能够将通式U化合物引入至通式T化合物中以形成通式V化合物。如方案2f中所示，能够将通式U化合物通过其游离的5’-OH基团引入至通式T化合物中。如果需要，能够使用激活剂来促进该反应。在某些实施方案中，通式U化合物上的PG3C能够是乙酰丙酰基。在某些实施方案中，通式U化合物上的PG4C能够是乙酰丙酰基。在实施方案中，PG5C能够是三芳基甲基保护基。三芳基甲基保护基的非限制实例在本文中提供。
能够将通式V化合物的亚磷酸酯氧化为磷酸酯。能够使用本领域技术人员已知的方法氧化亚磷酸酯盐。一种示例性方法是使用碘作为氧化剂和水作为氧源。
能够使用本领域技术人员已知的方法除去保护基PG1C以形成通式X化合物。例如，当PG1C是甲硅烷基醚基团时，能够使用诸如氟化四(叔丁基)铵的卤化四(烷基)铵除去PG1C。在某些实施方案中，PG1C能够被选择性除去，使得PG1C在不除去一种或多种选自PG2C、PG3C、PG4C和PG5C的基团的情况下被除去。例如，能够使用诸如卤化四(烷基)铵的不除去PG2C、PG3C、PG4C和/或PG5C的试剂除去PG1C。
能够将通式Y化合物引入至通式X化合物以形成通式Z化合物。如方案2f所示，能够通过通式Y化合物上的磷将通式Y化合物引入至通式X化合物中。如在前述步骤中的那样，在某些实施方案中，能够使用激活剂促进反应。通式Y化合物能够具有本文所示的结构，其中R3C能够与对于通式(Ia)化合物所描述的R3A相同，每一Rc1能够是任选取代的C1-4烷基；并且PG6C和PG7C能够各自为保护基。在某些实施方案中，PG6C能够是诸如本文所述的那些甲硅烷基醚基团。在实施方案中，PG7C能够是三芳基甲基保护基。示例性三芳基甲基保护基在本文中描述。
能够将通式Z化合物的亚磷酸酯氧化为磷酸酯。能够使用本领域技术人员已知的适当方法和本文描述的方法来实施亚磷酸酯盐至磷酸酯盐的氧化。
能够使用本领域技术人员已知的方法从通式AA化合物中除去PG6C以形成通式BB化合物。例如，如果PG6C是甲硅烷基醚保护基，则能够使用卤化四(烷基)铵来除去。在某些实施方案中，能够选择性除去PG6C，使得PG1C在不除去一个或多个选自PG2C、PG3C、PG4C、PG5C和PG7C的情况下被除去。例如，能够使用诸如卤化四(烷基)铵的不除去PG2C、PG3C、PG4C、PG5C和/或PG7C的试剂来除去PG6C。
然后能够将通式CC化合物引入至通式BB化合物5’-末端残基的5’-OH。在某些实施方案中，能够使用激活剂来促进反应。在实施方案中，每一Rc1能够是任选取代的C1-4烷基；并且每一R7C、每一R8C和每一R9C能够与本文所述的关于通式(Ia)化合物的R7B、R8B和R9B相同。
能够使用本领域技术人员已知的方法除去以PG2C、PG3C、PG4C、PG5C和PG7C表示的保护基以形成通式(Ia)化合物。在某些实施方案中，能够选择性除去与2-末端残基的2’-位和3’-位连接的氧上的以PG3C和PG4C表示的保护基。例如，能够在不除去选自PG2C、PG5C和PG7C中的任何保护基的情况下除去该保护基。或者，能够选择性除去保护基PG2C、PG5C和PG7C，使得PG2C、PG5C和PG7C能够在不除去与2’-位和3’-位连接的氧上的诸如PG3C、PG4C的任何保护基的情况下被除去。在实施方案中，能够在除去选自PG2C、PG5C和PG7C中的一个或多个之前除去PG3C和PG4C。在另一实施方案中，能够在除去选自PG2C、PG5C和PG7C中的一个或多个之后除去PG3C和PG4C。在某些实施方案中，能够几乎同时除去PG3C和PG4C。在其它实施方案中，能够按顺序除去PG3C和PG4C。在某些实施方案中，能够几乎同时除去PG2C、PG5C和PG7C。在其它实施方案中，能够按顺序除去PG2C、PG5C和PG7C。
能够使用在上文的方案2a、2b、2c、2d、2e和2f中描述的合成方法来合成本文描述的任何化合物和任何实施方案，例如通式(I)和/或通式(Ia)的那些。
药物组合物 本文描述的实施方案涉及药物组合物，其能够包含治疗有效量的一种或多种本文所述化合物(例如，通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物)和药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物促进向机体给予化合物。本领域中存在的化合物给药的多种技术包括但不限于口服、肌内、眼内、鼻内、静脉内、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还能够通过使化合物与无机酸或有机酸反应来获得，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等等。药物组合物一般是为具体预期路线而定制的。
术语“生理可接受的”定义了不破坏化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
本文所使用的“载体”是指促进化合物合并入细胞或组织的化合物。例如，非限制性的二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，其促进许多有机化合物摄取进入个体的细胞或组织中。
本文所使用的“稀释剂”是指在药物组合物中的无药理活性但在药物学上可能是必要或期望的组分。例如，可以使用稀释剂来增加对于制备或给药质量过小的有效药物的体积。它也可以是液体，用于溶解待通过注射、摄食或吸入给药的药物。本领域中的稀释剂的通常形式是缓冲水溶液，例如不限于模拟人血液组分的磷酸盐缓冲液。
本文所使用的“赋形剂”是指惰性物质，其被添加到药物组合物中以向组合物提供不限于体积、稠度、稳定性、粘合能力、润滑性、崩解能力等。“稀释剂”是一类赋形剂。
能够将本文描述的药物组合物本身或在药物组合物中向人患者给药，在所述药物组合物中将它们与作为联合治疗的其它活性组分或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合。适当剂型依赖于所选择的给药途径。本文描述的化合物的制剂技术和给药技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、包封、截留或压片方法。此外，以实现它的预期目标的有效量包含活性组分。本文公开的用于药物组合中的多种化合物可以作为具有药物相容性反离子的盐提供。
适当给药途径可以包括例如口服、直肠、局部透粘膜或肠内给药；肠胃外给药，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、眼内注射或作为气雾剂吸入。
还可以以局部而不是全身方式给予化合物，例如通过通常以储库或持续释放制剂将化合物直接注射到受感染区。而且，可以以靶向药物递送系统给予化合物，例如以被组织特异性抗体包裹的脂质体。脂质体对器官具有靶向性并被器官选择性吸收。
如果需要，组合物可以存在于包含含活性组分的一种或多种单位剂型的包装设备或分配器设备中。包装可以包含例如金属或塑料箔，例如吸塑包装。包装设备或分配器设备可以附有给药说明。包装或分配器还可以附有与容器相关的注意事项，所述注意事项的形式由调节药品的生产、使用或销售的政府机关规定，反映出该机关批准该药物形式用于人类或兽医给药。这样的注意事项可以是例如由美国食品药品监督管理局批准的处方药的标签或批准的产品插页。也可以制备在相容性药物载体中制剂的能够包含本文所述化合物的组合物，将其置于适当容器中并标明用于治疗的指定疾病状态。
使用方法 本文公开的一实施方案涉及治疗和/或改善疾病或疾病状态的方法，其能够包括向个体给予治疗有效量的一种或多种本文所述化合物，例如通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含本文所述化合物的药物组合物。
本文公开的某些实施方案涉及改善或治疗肿瘤性疾病的方法，其能够包括向患有肿瘤性疾病的个体给予治疗有效量的一种或多种本文所述化合物(例如通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物)或包含一种或多种本文所述化合物的药物组合物。在实施方案中，肿瘤性疾病能够是癌症。在某些实施方案中，肿瘤性疾病能够是肿瘤，例如实体瘤。在实施方案中，肿瘤性疾病能够是白血病。示例性白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)。
本文公开的实施方案涉及抑制肿瘤生长的方法，其能够包括向患有肿瘤的个体给予治疗有效量的一种或多种本文所述化合物或包含一种或多种本文所述化合物的药物组合物。
本文公开的其它实施方案涉及改善或治疗病毒感染的方法，其能够包括向患有病毒感染的个体给予治疗有效量的一种或多种本文所述化合物或包含一种或多种本文所述化合物的药物组合物。在实施方案中，病毒感染能够由选自以下病毒的病毒引起腺病毒、α病毒、虫媒病毒、星状病毒、布尼亚病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝脱氧核糖核酸病毒科、疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科、β疱疹病毒亚科、γ疱疹病毒亚科、诺沃克病毒、星状病毒科、嵌杯样病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、副粘病毒、腮腺炎病毒属、麻疹病毒属、乳多空病毒科、微小病毒科、微小核糖核酸病毒科、口疮病毒科、心脏病毒科、肠道病毒科、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒科、藻类DNA病毒科、痘病毒科、呼肠孤病毒科、轮状病毒、逆转录病毒科、A-型逆转录病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽肉瘤病毒、杆状病毒、风疹病毒科和/或披膜病毒科。
本文公开的一实施方案涉及改善或治疗寄生虫病的方法，其能够包括向患有寄生虫病的个体给予治疗有效量的一种或多种本文所述化合物或包含一种或多种本文所述化合物的药物组合物。在实施方案中，寄生虫病能够是恰加斯病。
本文所使用的“个体”是指作为治疗、观察或试验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎和无脊椎动物，例如鱼、甲壳类动物、爬行动物，以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、绵羊、山羊、母牛、马、灵长类，例如猴、黑猩猩和猿，以及特别是人。
本文所使用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”、或“治疗(therapy)”不一定意指总体治疗或消除疾病或疾病状态。在任何程度上，任何不期望病症或者疾病或疾病状态的症状的任何缓解都能够被认为是治疗(treating)和/或治疗(therapy)。此外，治疗可以包括使患者整体的舒适感或征兆恶化的行为。
术语“治疗有效量”用于表示活性化合物或药物制剂的量，所述量引起指定的生物学反应或药物反应。例如，化合物的治疗有效量能够是预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗个体的存活所需要的量。该反应可以在组织、系统、动物或人中发生，并包括改善被治疗疾病的症状。治疗有效量的测定在本领域技术人员的能力以内，尤其是根据本文提供的详细内容。作为剂量所需的本文公开化合物的治疗有效量取决于考虑中的给药途径、被治疗的包括人在内的动物类型和具体动物的身体特征。能够定制剂量以实现期望效果，但会取决于诸如以下的因素体重、饮食、联合用药和医药领域技术人员公认的其它因素。
如本领域技术人员显而易见的，待给药的有效体内剂量和具体给药模式会根据年龄、体重、痛苦的严重程度和治疗的哺乳动物种类、采用的具体化合物、使用化合物的具体用途的改变而改变(见例如Finglet al.1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)”，其以整体引用的方式并入本文，具体参考Ch.1，p.1)。本领域技术人员能够使用常规药理学方法实现有效剂量水平即实现期望结果所需的剂量水平的测定。通常，产品的人体临床应用从较低剂量水平开始，增加剂量水平直到实现期望效果。或者，能够使用可接受的体外研究来建立使用已建立的药理学方法由本发明方法鉴别的组合物的有效剂量和给药途径。
虽然会基于具体的药物确定精确剂量，但是在多数情况下，能够进行关于剂量的某些概括。成人患者的日剂量方案可以是例如口服剂量为每一活性组分0.01mg至3000mg，优选1mg至700mg，例如5mg至200mg。根据患者的需要，剂量可以是单一剂量或在一天或多天的过程中给定的一系列两种或更多种剂量。在某些实施方案中，化合物会被给予连续治疗的一段时间，例如一周或以上，或数月或数年。
在已经为某些疾病状态确立了化合物的人剂量的情况下，本发明将使用那些相同剂量或已确立的人剂量的约0.1％至500％的剂量，更优选约25％至250％。当未确立人剂量时，如新发现的药物组合物的情形，能够从来源于体外或体内研究的ED50值或ID50值或其它适合值推断出适当的人剂量，如动物中的毒性研究和有效性研究证明的那样。
在给予药物可接受的盐的情况下，剂量可以作为游离碱来计算。如本领域技术人员所理解的那样，在某些情况下需要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量给予本文公开的化合物，以有效并迅速地治疗具体侵袭性疾病或感染。
剂量和间隔可以个别调整以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分血浆水平。每一化合物的MEC会改变，但能够由体外数据来估计。实现MEC需要的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定法或生物测定法来确定血浆浓度。
剂量间隔也能够使用MEC值确定。应该使用使血浆水平维持在MEC以上10％至90％时间，优选30％至90％并且最优选50％至90％的方案给予组合物。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可以不与血浆浓度相关。
应当注意，主治医生会知道怎样和何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整给药。相反地，主治医生也会知道如果临床反应不够(排除毒性)则调整治疗至更高水平。在所关注病症处理中的给药剂量的量级会随着待治疗的疾病状态的严重性和给药途径而改变。疾病状态的严重性可以部分地通过例如标准预测评价方法(standardprognostic evaluation method)来评价。此外，剂量和可能给药频率也会根据年龄、体重和个体患者的反应而变化。可将与以上的讨论等效的方案用于兽药。
在非人类动物的研究中，潜在产品的应用从较高剂量水平开始，降低剂量直到不再实现期望效果或不利副作用消失。剂量可以范围较宽，取决于期望效果和治疗适应症。或者，如本领域技术人员所理解的那样，可以基于患者表面积计算剂量。
能够使用已知的方法评价本文公开的化合物的有效性和毒性。例如，通过测定对细胞系，例如优选人的哺乳动物细胞系的体外毒性来确立具体化合物或共用某些化学部分的化合物子集的毒理学。这样的研究的结果通常预示动物中的毒性，所述动物例如哺乳动物，或更具体地是人。或者，可以使用已知的方法测定动物模型中具体化合物的毒性，所述动物模型例如小鼠、大鼠、兔或猴。可以使用若干公认的方法确立具体化合物的有效性，所述方法例如体外方法、动物模型或人临床试验。几乎每一类疾病状态都有公认的体外模型，所述疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫功能障碍。同样地，可以使用可接受的动物模型来确立治疗这样的疾病状态的化学物质的有效性。当选择模型以测定有效性时，本领域技术人员能够根据现有技术来选择适当模型、剂量和给药途径，以及方案。当然，也能够使用人临床试验来测定人中化合物的有效性。
实施例 在以下实施例中进一步详细公开了本发明的实施方案，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 化合物5和化合物6的合成 根据图1中例示的总体方案如下制备化合物5和化合物6 通过在叔胺(例如Et3N)的存在下用甲醛进行处理来使氰基乙酸酯1双羟甲基化，以提供双羟甲基衍生物2。见Gizaev et al.，Synthesis(1997)，1281-4，其以整体引用的方式并入本文。通过在酸性介质(例如TFA/THF)中用原酸酯Rx1 C(OEt)3处理二醇2形成缩醛而产生中间体3。随后通过用TFA/H2O/THF处理将化合物3水解为醇4。然后通过在DiPEA/N-Me-Im的存在下用ClP(Ni(Pr)2)2进行标准磷化将中间体4转化为亚磷酸二酰胺5或使用Cl2P(Ni(Pr)2作为磷化试剂将中间体4转化为亚磷酸二酰胺6。
实施例2 化合物7的合成 在图2例示的总体方案中示出形成化合物15的一种合成路线。
使用在以整体引用的方式并入本文的Griffin et al.，tetrahedron(1967)，23，2301中提出的操作，在核糖腺苷(riboadenosine)7中进行顺式二醇功能的标准保护，产生中间体8。通过引入甲硅烷基保护基(例如TBDMSiCl/Py)在5’-OH处保护化合物8。N6氨基官能团通过由用MMTrCl/Py处理核苷9引入的MMTr基团来保护。核苷10的弱酸处理导致环2’、3’原酸酯的水解，这提供了受保护的核苷11与2’酰基同分异构体12的混合物。如果需要，化合物11和化合物12能够通过接下来的步骤进行分离。在标准条件(例如使用ClP(Ni(Pr)2)2下将化合物11和化合物12磷化，然后在缩合试剂(例如四唑或其衍生物)的存在下就地与醇4缩合。在与相关的3’同分异构体16中分离后获得化合物15。或者，使2’酰基同分异构体11和3’酰基同分异构体12的混合物在四唑或其衍生物的存在下与试剂5进行缩合。如果需要，能够分离所得亚磷酸二酰胺15和16。
实施例3 化合物25和化合物26的合成 在图3例示的总体方案中示出形成化合物25和化合物26的一种合成路线。
通过用MMTrCl/Py处理然后在2’OH位和3’OH处引入乙酰丙酰基保护基(例如使用Lev2O/Py)来选择性保护核糖腺苷中的主要5’-OH和N6-氨基而产生完全受保护的核苷18。从18中除去酸不稳定性MMTr基团并通过甲硅烷基保护基选择性保护5’-OH(例如使用iPrSiCl/DMF/咪唑(omidazole))产生中间体20。能够将MMTr选择性引入至化合物20的N6氨基(例如使用MMTrCl/py)以形成化合物21。从中间体21中除去5’甲硅烷基提供2’末端结构单元26，而从相同化合物中除去2’，3’顺式二醇的保护基乙酰丙酰基(例如使用H2NNH3-乙酸盐/Py/AcOH)提供核苷22。见Jeker et al.，Helv.Chim.Acta.(1988)，71，1895，其以整体引用的方式并入本文。通过在DMSO中的Ag2O的存在下用Ry1COOCH2X烷基化能够将酰氧基甲基引入至化合物22中，其中X是离去基团(例如在NaI的存在下从有关Cl衍生物就地产生)。分离2’同分异构体24和3’同分异构体25然后在四唑的存在下用试剂5磷化来形成化合物25。
实施例4 3’-O酰基三聚体和3’-O酰氧基甲基三聚体的合成 图4和图5例示的总体方案中示出形成三聚体31和三聚体36的示例性合成路线。
在四唑或其衍生物(例如S-Et或Bzl)的存在下使化合物26与亚磷酸二酰胺15缩合以形成受保护的二聚体27。除去27上的5’受保护的甲硅烷基导致形成5’去保护的二聚体28，其与亚磷酸二酰胺15进行另一偶联以形成受保护的三聚体29。从化合物29中除去5’-甲硅烷基提供5’-去保护的中间体30，然后在四唑或其衍生物的存在下将其与亚磷酸二酰胺6偶联。腺苷残基的N6位通过酸处理去保护。还使用例如H2NNH3-乙酸盐/Py/AcOH来除去末端2’-腺苷部分2’-OH和3’-OH处的乙酰丙酰基。最后的纯化产生具有受保护的磷酸酯盐官能团和3’-O-酰基的三聚体31。
以化合物26开始合成3’-O-酰氧基甲基三聚体化合物36，化合物26在四唑或其衍生物(例如S-Et或Bzl)的存在下与亚磷酸二酰胺24偶联以产生受保护的二聚体32。二聚体24上的5’-OH通过用F-处理除去甲硅烷基保护基而去保护。分离出5’去保护的二聚体33并再次与亚磷酸二酰胺24偶联产生受保护的三聚体化合物34。通过用F-处理5’去保护的三聚体34然后与亚磷酸二酰胺6偶联产生5’-磷化的受保护的三聚体化合物35。腺苷残基的N6位和末端2’-腺苷部分的2’-OH和3’-OH如上所述被去保护。最终的纯化提供具有受保护的磷酸酯盐官能团和3’-O-酰氧基甲基的化合物36。
实施例5 修饰三聚体的合成 值得注意的是图1至图5示出的方案是通用的并能够用于引入修饰核苷(例如抗病毒、抗肿瘤和/或抗寄生虫)。图6中示出示例性起始修饰核苷。优选地，修饰核苷类似物具有5’-OH。
实施例6 3-乙酰氧基-2-氰基-2-(羟甲基)丙酸-1-甲酯
实施例7 2-氰基-3-(乙基氨基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基乙酸酯
实施例8 动力学研究 细胞提取物的制备。在0℃用10mL RIPA-缓冲液[15mM tris-HClpH 7.5，120mM NaCl，25mM KCl，2mM EDTA，2mM EGTA，0.1％脱氧胆酸，0.5％Triton X-100，0.5％PMSF，用Complete ProteaseInhibitor Cocktail(Roche Diagnostics GmBH，德国)补足]处理10×106人前列腺癌细胞(PC3)10分钟。大部分细胞被该低渗处理破坏，并且剩余细胞被机械破坏。将获得的细胞提取物离心(900rpm，10min)并弃去沉淀。提取物于-20℃贮存。
细胞提取物中测试化合物的稳定性。如上所述制备细胞提取物(1mL)，并以9倍体积的HEPES缓冲液(0.02mol L-1，pH 7.5，I＝0.1molL-1，含NaCl)稀释。将测试化合物(0.1mg)添加至3mL该HEPES缓冲的细胞提取物中，并将混合物保持在22℃±1℃。以适当间隔取出150μL等分试样，用SPARTAN 13A(0.2μm)过滤并在冰浴中冷却。立即用HPLC-ESI质谱分析法(Hypersil RP 18，4.6×20cm，5μm)分析该等分试样。在前10分钟，使用包含4％MeCN的0.1％甲酸溶液来洗脱，然后在40分钟内通过线性梯度将MeCN含量增加至50％。
细胞提取物中稳定性测试结果在图8至图13中示出。图8显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物中10分钟后的3’O-酰氧基甲基保护的单核苷的图。
图9至图13显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物中零时间点、20分钟、1小时20分钟、3小时40分钟、2天和7天时的3’O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。如图11所示，容易将2，2-二取代-3-酰氧基丙基保护基从二聚体上除去。在将近一天后，起始二聚体被完全转化为去保护的磷酸酯盐二聚体。然后去保护的磷酸酯盐二聚体慢慢地转化为完全去保护的二聚体。见图13。然后添加额外细胞提取物至浓度(3mL∶10mL细胞提取物∶溶液体积)。图14至图17显示在第14天、第15天、第19天和第28天时的3’O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。如图14至图17所示，去保护的磷酸酯盐二聚体继续转化为完全去保护的二聚体。
测试化合物对猪肝酯酶的稳定性。将测试化合物(1mg)和3mg(48单位)的Sigma猪肝酯酶(66H7075)溶解于3mL HEPES缓冲液(0.02molL-1，pH 7.5，I＝0.1mol L-1含NaCl)中。如上文所述的关于细胞提取物那样进行稳定性测试。
暴露于猪肝酯酶(PLE)后的稳定性测试结果在图7和图18至图20中示出。图7显示暴露于PLE 5天后的3’O-酰氧基甲基保护的单核苷的图。如图7所示，PLE完全将3’-O-酰氧基甲基从单核苷中除去。
图18至图20显示分别暴露于PLE 20分钟、2小时和20小时后的3’O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。如图18所示，PLE容易地将磷酸酯盐2，2-二取代-3-酰氧基丙基保护基从二聚体中除去。比较起来，通过PLE除去二聚体上的3’-O-酰氧基甲基的速率慢得多。然而，如图20所示，在约20小时后，大部分起始二聚体已经被转化为磷酸酯盐去保护的或完全去保护的二聚体。
人血清中的稳定性测试。如对于整个细胞提取物所描述的那样进行人血清中的稳定性测试。在用HEPES缓冲液(0.02mol L-1，pH 7.5，I＝0.1mol L-1，含NaCl)1∶1稀释的血清中进行测量。
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明精神的情况下能够进行多种和各种变更。因此，应当清楚地理解，本发明的形式仅仅是示例性的，并不是为了限制本发明的范围。
权利要求
1.通式(I)化合物，或其药物可接受的盐、前药或前药酯
其中
每一R1、R2、R3和R4各自独立地为不存在、氢或
每一R5各自独立地选自氢、-C(＝O)R9和-C(R10)2-O-C(＝O)R11；
每一R6和每一R7各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；
每一R8、每一R9、每一R10和每一R11各自为氢或任选取代的C1-4烷基；
NS1和NS2独立地选自核苷、受保护的核苷、核苷衍生物和受保护的核苷衍生物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R6是-C≡N。
3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物，其中R7是任选取代的烷氧基羰基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中任选取代的C1-4烷氧基羰基是-C(＝O)OCH3。
5.如权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物，其中R7是任选取代的烷基氨基羰基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中任选取代的C1-4烷基氨基羰基是-C(＝O)NHCH2CH3。
7.如权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物，其中R7是任选取代的1-氧代烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述任选取代的1-氧代烷基是-C(＝O)CH3。
9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其中R8是任选取代的C1-4烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中任选取代的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R5是-C(＝O)R9。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R9是未取代的或取代的C1-4烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中任选取代的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
14.如权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物，其中R5是-C(R10)2-O-C(＝O)R11。
15.如权利要求14所述的化合物，其中每一R10是氢。
16.如权利要求14-15中任一权利要求所述的化合物，其中R11是未取代的或取代的C1-4烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R11是甲基。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R11是叔丁基。
19.如权利要求1-18中任一权利要求所述的化合物，其中每一
独立地为
20.如权利要求1-19中任一权利要求所述的化合物，其中NS1是
其中
A1选自C、O和S；
B1是任选取代的杂环碱基或其衍生物；
D1是C＝CH2或O；
R12选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；
R13不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；
R14不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基、-OC(＝O)R16和-OC(R17)2-O-C(＝O)R18；
R15选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基；
每一R16、每一R17和每一R18独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；并且
*表示连接点。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R14是-OC(＝O)R16。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R16是未取代的或取代的C1-4烷基。
23.如权利要求20所述的化合物，其中R14是-OC(R17)2-O-C(＝O)R18。
24.如权利要求23所述的化合物，其中每一R17是氢。
25.如权利要求23-24中任一权利要求所述的化合物，其中R18是未取代的或取代的C1-4烷基。
26.如权利要求20-25中任一权利要求所述的化合物，其中B1选自
其中
RA是氢或卤素；
RB是氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基；
RC是氢或氨基；
RD是氢或卤素；
RE是氢或任选取代的C1-4烷基；并且
Y是N或CRF，其中RF是氢、卤素或任选取代的C1-4烷基。
27.如权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物，其中NS1选自
其中
R14不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基、-OC(＝O)R16和-OC(R17)2-O-C(＝O)R18，其中每一R16、每一R17和每一R18独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；并且
*表示连接点。
28.如权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物，其中NS1选自抗肿瘤剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂。
29.如权利要求1-28中任一权利要求所述的化合物，其中NS2具有如下结构
其中
A2选自C、O和S；
B2是任选取代的杂环碱基或其衍生物；
D2是C＝CH2或O；
R19选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；
R20不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；
R21不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基和羟基；
R22选自氢、卤素、羟基、-CN，-NC、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；
R23选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基，或者当以
表示的与R22连接的键是双键时，则R22和R23能够连接在一起以形成C1-4烯基；并且
*表示连接点。
30.如权利要求29所述的化合物，其中B”选自
其中
RA”是氢或卤素；
RB”是氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基；
RC”是氢或氨基；
RD”是氢或卤素；
RE”是氢或任选取代的C1-4烷基；并且
Y是N或CRF”，其中RF”是氢、卤素或任选取代的C1-4烷基。
31.如权利要求1-30中任一权利要求所述的化合物，其中NS2选自
其中*表示连接点。
32.如权利要求1-30中任一权利要求所述的化合物，其中NS2选自
其中*表示连接点。
33.如权利要求1-32中任一权利要求所述的化合物，其中NS2选自抗肿瘤剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂。
34.通式(Ia)化合物，或其药物可接受的盐、前药或前药酯
其中
R1A、R2A、R3A和R4A各自为
R5A和R6A独立地选自氢、-C(＝O)R10A和-C(R11A)2-O-C(＝O)R12A；
每一R7A和每一R8A各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；
每一R9A、每一R10A、每一R11A和每一R12A各自为氢或任选取代的C1-4烷基；
其中R1A、R2A、R3A和R4A能够彼此相同或不同。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R7A是-C≡N。
36.如权利要求34-35中任一权利要求所述的化合物，其中R8A是任选取代的烷氧基羰基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中任选取代的C1-4烷氧基羰基是-C(＝O)OCH3。
38.如权利要求34-35中任一权利要求所述的化合物，其中R8A是任选取代的烷基氨基羰基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中任选取代的C1-4烷基氨基羰基是-C(＝O)NHCH2CH3。
40.如权利要求34-35中任一权利要求所述的化合物，其中R8A是任选取代的1-氧代烷基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中任选取代的1-氧代烷基是-C(＝O)OCH3。
42.如权利要求34-41中任一权利要求所述的化合物，其中R9A是任选取代的C1-4烷基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中任选取代的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
44.如权利要求34-43中任一权利要求所述的化合物，其中
各自独立地为
45.如权利要求34-44中任一权利要求所述的化合物，其中R5A和R6A是-C(＝O)R10A。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R10A是未取代的或取代的C1-4烷基。
47.如权利要求46所述的化合物，其中任选取代的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
48.如权利要求34-44中任一权利要求所述的化合物，其中R5A和R6A是-C(R11A)2-O-C(＝O)R12A。
49.如权利要求48所述的化合物，其中每一R11A是氢。
50.如权利要求48-49中任一权利要求所述的化合物，其中R12A是未取代的或取代的C1-4烷基。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R12A是甲基。
52.如权利要求50所述的化合物，其中R12A是叔丁基。
53.如权利要求34-52中任一权利要求所述的化合物，其中所述通式(Ia)化合物选自
其中每一RX和每一RY是
并且每一RZ选自甲基、正丁基或叔丁基。
54.药物组合物，其包含权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
55.改善或治疗肿瘤性疾病的方法，其包括向患有肿瘤性疾病的个体给予治疗有效量的权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述肿瘤性疾病是癌症。
57.如权利要求55所述的方法，其中所述肿瘤性疾病是肿瘤。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述肿瘤是实体瘤。
59.如权利要求55所述的方法，其中所述肿瘤性疾病是白血病。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)。
61.抑制肿瘤生长的方法，其包括向患有肿瘤的个体给予治疗有效量的权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物。
62.改善或治疗病毒感染的方法，其包括向患有病毒感染的个体给予治疗有效量的权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述病毒感染由选自以下病毒的病毒引起腺病毒、α病毒、虫媒病毒、星状病毒、布尼亚病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝脱氧核糖核酸病毒科、疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科、β疱疹病毒亚科、γ疱疹病毒亚科、诺沃克病毒、星状病毒科、嵌杯样病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、副粘病毒、腮腺炎病毒属、麻疹病毒属、乳多空病毒科、微小病毒科、微小核糖核酸病毒科、口疮病毒科、心脏病毒科、肠道病毒科、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒科、藻类DNA病毒科、痘病毒科、呼肠孤病毒科、轮状病毒、逆转录病毒科、A-型逆转录病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽肉瘤病毒、杆状病毒、风疹病毒科和披膜病毒科。
64.改善或治疗寄生虫病的方法，其包括向患有寄生虫病的个体给予治疗有效量的权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述寄生虫病是恰加斯病。
66.合成通式(I)化合物的方法，其包括
(a)通过使通式B化合物与通式A化合物的2’-OH反应，在通式A化合物的2’-位形成亚磷酸二酰胺以形成通式C化合物
(b)通过使所述通式C化合物与通式D化合物反应，将R4B引入至所述通式C化合物中以形成通式E化合物
(c)将NS2B引入至所述通式E化合物中以形成通式G化合物，其中NS2B具有通式F化合物的结构
(d)将所述通式G化合物的亚磷酸酯氧化为磷酸酯并形成通式H化合物
(e)除去所述通式H化合物上的PG1B以形成通式J化合物
(f)将NS1B引入至所述通式J化合物的5’-OH以形成通式L化合物，其中NS1B具有通式K化合物的结构
(g)将所述通式L化合物的亚磷酸酯氧化为磷酸酯并形成通式M化合物
(h)从所述通式M化合物中除去PG3B以形成通式N化合物
(i)将通式O化合物引入至所述通式N化合物上的5’-OH；并除去PG2B、与NS1B和NS2B的所述杂环碱基或所述杂环碱基衍生物连接的任何保护基以及与NS1B和NS2B连接的氧上的任何保护基以形成所述通式(I)化合物；
其中
R1B、R2B、R3B和R4B是
每一R5B各自独立地选自氢、-C(＝O)R9B和-C(R10B)2-O-C(＝O)R11B；
每一R6B和每一R7B各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；
每一R8B、每一R9B、每一R10B和每一R11B各自为氢或任选取代的C1-4烷基；
A1B和A2B各自独立地选自C、O和S；
D1B和D2B各自独立地为C＝CH2或O；
B1B和B2B各自独立地选自任选取代的杂环碱基、任选取代的杂环碱基衍生物、任选取代的受保护的杂环碱基和任选取代的受保护的杂环碱基衍生物；
R12B选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；
R13B不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；
R14B不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基、-OC(＝O)R16B和-OC(R17B)2-O-C(＝O)R18B；
R15B选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基；
每一R16B、每一R17B和每一R18B独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；
R19B选自氢、叠氮基、-CN、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；
R20B不存在或选自氢、卤素、羟基和任选取代的C1-4烷基；
R21B不存在或选自氢、卤素、叠氮基、氨基、羟基和-OPG4B；
R22B选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和-OPG5B；
R23B选自氢、卤素、羟基、-CN、-NC、任选取代的C1-4烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的羟烷基，或者当以
表示的与R22B连接的键是双键时，则R22B和R23B能够连接在一起以形成C1-4烯基；
每一Rb1独立地为任选取代的C1-4烷基；
PG1B、PG2B、PG3B、PG4B和PG5B各自独立地为保护基；并且
LGB是离去基团。
67.如权利要求66所述的方法，其中PG1B是甲硅烷基醚。
68.如权利要求66-67中任一权利要求所述的方法，其中PG3B是甲硅烷基醚。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中所述甲硅烷基醚选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
70.如权利要求66-69中任一权利要求所述的方法，其中PG2B是三芳基甲基保护基。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述三芳基甲基保护基选自三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4，4’，4”-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基(TBTr)、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基)三苯甲基(TLTr)、对茴香基-1-萘基苯基甲基、二邻茴香基-1-萘基甲基、对甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4，4’-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl)、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4，4’-双十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)呫吨-9-基、1，1’-双-(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4，4’，4”-三-(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4，4’-二-3，5-己二烯氧基三苯甲基。
72.如权利要求66-71中任一权利要求所述的方法，其中用卤化四(烷基)铵除去PG1B。
73.如权利要求66-72中任一权利要求所述的方法，其中用卤化四(烷基)铵除去PG3B。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中所述卤化四(烷基)铵是氟化四(叔丁基)铵。
75.如权利要求66-74中任一权利要求所述的方法，其中用酸或二卤化锌除去PG2B。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述酸是乙酸。
77.如权利要求66-76中任一权利要求所述的方法，其中PG4B是乙酰丙酰基。
78.如权利要求66-77中任一权利要求所述的方法，其中PG5B是乙酰丙酰基。
79.如权利要求77或78所述的方法，其中用乙酸肼除去所述乙酰丙酰基。
80.如权利要求66-79中任一权利要求所述的方法，其中B1B和B2B各自独立地选自
其中
RAB是氢或卤素；
RBB是氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-8环烷基或保护基；
RCB是氢或氨基；
RDB是氢或卤素；
REB是氢或任选取代的C1-4烷基；
YB能够是N(氮)或CRFB，其中RFB是氢、卤素或任选取代的C1-4烷基；并且
RGB能够是保护基。
81.如权利要求80所述的方法，其中RBB是三芳基甲基保护基。
82.如权利要求80-81中任一权利要求所述的方法，其中RGB是三芳基甲基保护基。
83.合成通式(Ia)化合物的方法，其包括
(a)通过使通式Q化合物与通式P化合物的2’-OH反应，在所述通式P化合物的2’-位形成亚磷酸二酰胺，以形成通式R化合物
(b)通过使所述通式R化合物与通式S化合物反应，将R4C引入至所述通式R化合物以形成通式T化合物
(c)将通式U化合物引入至所述通式T化合物以形成通式V化合物
(d)将所述通式V化合物的亚磷酸酯氧化以形成通式W化合物上的磷酸酯
(e)从所述通式W化合物中除去PG1C以形成通式X化合物
(f)将通式Y化合物引入至所述通式X化合物以形成通式Z化合物
(g)将所述通式Z化合物的亚磷酸酯氧化以形成磷酸酯并形成通式AA化合物
(h)除去所述通式AA化合物上的PG6C以形成通式BB化合物
(i)将通式CC化合物引入至所述通式BB化合物上的5’-OH；并除去PG2C、PG3C、PG4C、PG5C和PG7C以形成通式(Ia)化合物；
其中
R1C、R2C、R3C和R4C各自为
其中R1C、R2C、R3C和R4C能够彼此相同或不同；
R5C和R6C独立地选自氢、-C(＝O)R10C和-C(R11C)2-O-C(＝O)R12C；
每一R7C和每一R8C各自独立地选自-C≡N、任选取代的1-氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基；
每一R9C、每一R10C、每一R11C和每一R12C各自为氢或任选取代的C1-4烷基；
每一Rc1独立地为任选取代的C1-4烷基；
PG1C、PG2C、PG3C、PG4C、PG5C、PG6C和PG7C各自独立地为保护基；并且
LGC是离去基团。
84.如权利要求83所述的方法，其中PG1C是甲硅烷基醚。
85.如权利要求83所述的方法，其中PG6C是甲硅烷基醚。
86.如权利要求84或85所述的方法，其中所述甲硅烷基醚选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
87.如权利要求83-86中任一权利要求所述的方法，其中PG2C是三芳基甲基保护基。
88.如权利要求83-87中任一权利要求所述的方法，其中PG5C是三芳基甲基保护基。
89.如权利要求83-88中任一权利要求所述的方法，其中PG7C是三芳基甲基保护基。
90.如权利要求87、88或89所述的方法，其中所述三芳基甲基保护基选自三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4，4’，4”-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基(TBTr)、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基)三苯甲基(TLTr)、对茴香基-1-萘基苯基甲基、二邻茴香基-1-萘基甲基、对甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4，4’-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl)、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4，4’-双十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)呫吨-9-基、1，1’-双-(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4，4’，4”-三-(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4，4’-二-3，5-己二烯氧基三苯甲基。
91.如权利要求83-90中任一权利要求所述的方法，其中PG3C是乙酰丙酰基。
92.如权利要求83-91中任一权利要求所述的方法，其中PG4C是乙酰丙酰基。
93.如权利要求83-92中任一权利要求所述的方法，其中用卤化四(烷基)铵除去PG1C。
94.如权利要求83-93中任一权利要求所述的方法，其中用卤化四(烷基)铵除去PG6C。
95.如权利要求93或94所述的方法，其中所述卤化四(烷基)铵是氟化四(叔丁基)铵。
96.如权利要求83-95中任一权利要求所述的方法，其中用酸或二卤化锌除去PG2C。
97.如权利要求83-96中任一权利要求所述的方法，其中用酸或二卤化锌除去PG5C。
98.如权利要求83-97中任一权利要求所述的方法，其中用酸或二卤化锌除去PG7C。
99.如权利要求96、97或98所述的方法，其中所述酸是乙酸。
100.如权利要求83-99中任一权利要求所述的方法，其中用乙酸肼除去PG3C。
101.如权利要求83-100中任一权利要求所述的方法，其中用乙酸肼除去PG4C。
102.权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物在改善或治疗肿瘤性疾病中的用途。
103.如权利要求102所述的用途，其中所述肿瘤性疾病是癌症。
104.如权利要求102所述的用途，其中所述肿瘤性疾病是肿瘤。
105.如权利要求104所述的用途，其中所述肿瘤是实体瘤。
106.如权利要求102所述的用途，其中所述肿瘤性疾病是白血病。
107.如权利要求106所述的用途，其中所述白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)。
108.权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物在抑制肿瘤生长中的用途。
109.权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物在改善或治疗病毒感染中的用途。
110.如权利要求109所述的用途，其中所述病毒感染由选自以下病毒的病毒引起腺病毒、α病毒、虫媒病毒、星状病毒、布尼亚病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝脱氧核糖核酸病毒科、疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科、β疱疹病毒亚科、γ疱疹病毒亚科、诺沃克病毒、星状病毒科、嵌杯样病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、副粘病毒、腮腺炎病毒属、麻疹病毒属、乳多空病毒科、微小病毒科、微小核糖核酸病毒科、口疮病毒科、心脏病毒科、肠道病毒科、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒科、藻类DNA病毒科、痘病毒科、呼肠孤病毒科、轮状病毒、逆转录病毒科、A-型逆转录病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽肉瘤病毒、杆状病毒、风疹病毒科和披膜病毒科。
111.权利要求1-53中任一权利要求所述的化合物或权利要求54所述的药物组合物在改善或治疗寄生虫病中的用途。
112.如权利要求111所述的用途，其中所述寄生虫病是恰加斯病。
全文摘要
本发明涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本发明具体地涉及激活RNaseL的化合物，并涉及该化合物在治疗和/或改善诸如病毒感染的疾病或疾病状态中的用途。
文档编号C07H21/00GK101652378SQ200880003717
公开日2010年2月17日 申请日期2008年1月30日 优先权日2007年1月31日
发明者莱昂尼德·贝格尔曼, 劳伦斯·布拉特, 哈里·朗恩博格 申请人:艾丽奥斯生物制药有限公司