专利名称：制备(2r,3s)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及半合成紫杉烷类、特别是涉及制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸 曱酯乙酸盐(I)，
(I)
其为合成紫杉醇和多西他赛的有用的结构单元。
背景技术：
紫杉醇(II)是一种天然存在的二萜类化合物紫杉烷，其以低浓度存 在于緩慢生长的几种紫杉树(紫杉属(Taxus genus)，红豆杉科(Taxaceae family))中，其已经被批准用于治疗复发性晚期卵巢癌、乳腺癌和卡波 氏肉瘤。
多西他赛(III)是一种合成三薛类化合物紫杉烷，其已经被批准用于 治疗乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(与顺铂联合用药)和前列 腺癌(与强的松联合用药)。<formula>formula see original document page 4</formula>
(I")
由于紫杉烷核的复杂的结构，紫杉醇和多西它赛的全合成是非常漫 长和昂贵的，因此不适合工业规模生产。迄今为止，这些化合物的大规 模制备从合适的起始材料通过半合成方法完成，其中所述的合适起始材
料为诸如10-脱乙酰巴卡丁 III(IV)(本文此后称为10-DABIII)
其为紫杉醇的生物起源的前体，和位于C-13的3-苯基-乙丝氨酸基侧链 的对映体纯前体。US 2005/0049297 (以申请者的名义)披露了在7位受 到保护的10-DAB与式(V)化合物之间的反应，
<formula>formula see original document page 4</formula>(V)
后者由(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)依次制备<formula>formula see original document page 5</formula>① 。
化合物(V)包含易于除去的氮保护基团(2-硝基苯基硫烷基部分)，因 此可用于合成紫杉醇和多西他赛，从工业角度着眼该方法确实便利。 合成对映体纯(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯的方法在文献中报道。 7V","/vi/尸fw/"〃丄e"e/^第6巻第147-152页披露，苯曱醛与氯乙酸 甲酯在曱醇钠存在下反应生成外消旋反式3-苯基环氧丙酸甲酯，后者通 过在苯中用气态HC1环氧化物开环并且接着通过用Amberlite 400 (OIT) 处理关闭环氧化物环转化为外消旋顺式异构体。然后所述外消旋顺式环 氧化物在乙醇中用KOH处理生成钾盐，在其中加入HC1以解放外消旋 顺式-苯基环氧丙酸。用D-(+)-麻黄素处理生成非对映异构盐的混合物， 由此通过用丙酮分级结晶可以30。/。的收率回收顺式-(2R，3S)-3-苯基环氧 丙酸(+)-麻黄素盐。酸处理所述麻黄素盐能够获得光学活性的苯基环氧 丙酸，其用氨处理获得(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸。该方法扩大规模比较 困难，原因在于，正如该作者所报道，顺式-苯基环氧丙酸是不稳定的， 而且其光学拆分只有迅速实施才能成功，这在工业规模上通常非常困 难。
Synthetic Communications, 31(23)， 3609-3615(2001)披露了类似的 获得外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯的方法。该方法包括用氨处理外消 旋顺式-3-苯基环氧丙酸曱酯获得外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸酰胺,后者 用氢氧化钡水解为外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸并且苯甲酰化得到外消 旋苏型-N-苯曱酰基-3-苯基异丝氨酸。通过用S-(-)-甲基千胺分级结晶拆 分该外消旋混合物，生成(2R，3S)-N-苯曱酰基-3-苯基异丝氨酸。该化合 物不适用于生产(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯(I)，因为除去苯甲酰基团 需要苛刻的条件(即6N HC1，回流，48小时)，而且可能影响分子的立 体化学。在US 6,025,516中，外消旋反式-3-苯基环氧丙酸甲酯与氨反应生成 外消旋赤型-3-苯基异丝氨酸酰胺，后者用拆分剂诸如酒石酸、二苯甲酰 酒石酸、乳酸、扁桃酸或樟脑磺酸处理获得非对映异构盐的混合物。经 过由合适溶剂重结晶，可以对映体纯的形式获得(2S，3S)-3-苯基异丝氨酸 酰胺。但是，C-2立体中心仍然是S-构型，而且转化构型必须进行进一 步的步骤氨基必须用乙酰基部分保护，而且2-OH必须转化为甲磺酰 衍生物以生成喷、唑啉化合物，后者在乙醇中用HC1处理以得到所需的 (2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯。
因此，仍然需要一种克服了上述缺陷的改进了的制备(2R，3S)-3-苯 基异丝氨酸曱酯的方法。
发明详述
本发明涉及制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)的方法，
亂 Q
OMex AcOH
j OH (I)
该方法包括以下步骤
a) 用对映体纯的有机酸拆分外消旋苏型3-苯基异丝氨酸酰胺(VI),
_ CONH2
OH (VI)
生成相应的(2R， 3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺酸盐；
b) 在质子溶剂中用无机强酸处理(2R， 3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺的有机酸 盐以生成(2R， 3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐；
c) 在质子溶剂中用盐酸处理(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐，接着 用乙酸处理以使(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸曱酯乙酸盐(I)结晶。
6说明书第5/8页
步骤(a)优选使用对映体纯(+)-酒石酸或其衍生物诸如(-)-二苯甲酰基酒 石酸在回流温度下于作为溶剂的乙醇中进行。(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺 盐酸盐和(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺与酒石酸或二苯甲酰基酒石酸的盐 是新颖的，因此是本发明的另外目的。
步骤(b)优选使用硫酸或盐酸在作为溶剂的乙醇中于40-45。C的温度下 进行。步骤c)中用盐酸或石克酸的处理优选在作为溶剂的曱醇中于室温下进 行，而且最终产物的结晶优选^f吏用乙酸乙酯与庚烷的混合物作为溶剂进行。 (2R，3S)-3-苯基异丝氨酸曱酯乙酸盐(I)具有超过99.0%的对映体纯度和色 谱纯度。
外消旋苏型3-苯基异丝氨酸酰胺(VI)可依照例如Synthetic Communications, 31 (23)， 3609-3615 (2001)所述，通过在甲醇中用气态氨 处理外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIIa)而制备。
外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIIa)可依照公知方法依次制备，例 如如Natural Product Letters笫6巻第147-152页中所述。依照本发明的 优选实施方式，在苯甲醛与氯乙酸甲酯进行Darzen反应形成外消4^式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIIb)之后，
在芳族非质子溶剂中用无水氩卣酸处理化合物(VIIb)，生成外消旋苏型 卤代醇(VIII),
7<formula>formula see original document page 8</formula>
(vm)
其中X代表卤素原子，
所述由代醇通过用有机或无机碱、优选碳酸钠水溶液处理转化为化合物 (VIIa)。
从工业角度着眼，本发明方法是特别有利的，原因在于其能够以比现 有技术方法，特别是US6， 025， 516的方法(该方法需要在2-位进行立体中 心构型转换)简单的方式直接进行苏型-苯基异丝氨酸酰胺的拆分。
下述实施例对本发明作更详细的说明。
实施例
制备1-外消旋3-溴-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(参考实施例)
在氮气氛下将苯甲醛(212. 0g， 2. 0摩尔)与氯乙酸曱酯(282. 0 g， 2.6 摩尔)于甲醇(320. 0 g)的混合物冷却到0° C。在2小时内加入甲醇钠 (466. 0 g于甲醇的30重量%溶液，2. 5摩尔)并且在0。 C进一步搅拌混合 物60分钟。然后使混合物升温到22。 C并且在该温度下搅拌2小时。在緩 慢加入乙酸(30.0g， 0. 5摩尔)后,连续加入甲苯(465. 0 g)和水(670. Og)。 分离水相，蒸馏有机层以除去水和甲醇。在除去170. 0 g蒸馏物后，使混 合物冷却到25。 C。在4小时内加入HBr(120. 0 g， 1.5摩尔)，期间温度 保持在25。 C。在添加完成后，滴加15. 0 g碳酸氢钠于300. 0 g水的混合 物，期间保持温度在25和30。 C之间。然后分离7jC层，加入甲苯(175. 0 g)， 并且蒸馏除去115.0 g甲苯以除去水分。将混合物冷却到20。 C，连续加 入曱苯(115.0 g)和庚烷(260.0 g)。在放入O. 5 g外消旋3-溴-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯晶种后，将混合物緩慢地冷却到O。 C并且再搅拌3小时。 过滤除去沉淀产物，用200. 0 g庚烷洗涤并且在45。 C下真空干燥。产物 234. 0 g(O. 9摩尔，45%)。
匪R CDC13 3.23 (1H)， 3.79 (3H)， 4.40 (1H), 5.31 (1H)， 7.22(3H)， 7.48 (2H)。
制备2—外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(参考实施例)
将外消旋3-溴-2-羟基-3-苯基-丙酸曱酯(Vn) (259.1 g， l.O摩尔)悬浮于 水(700,0g)中并将混合物加热到50。C。在1小时内緩慢地加入碳酸钠(112.4 g)于水(660.0 g)的溶液。再搅拌混合物60分钟，加入甲苯(365.0 g)，并且 使该混合物冷却到室温。分离水层并且用水(180.0 g)洗涤有机残留物。分 离有机层并且真空浓缩，获得油状产物。产物157.4 g(0，88摩尔，88%)。
力NMR CDC13 3.58 (3H)， 3.83 (1H)， 4.290 (1H)， 5.01 (3H)， 7.39 (5H)。
制备3—外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸酰胺(参考实施例)
将外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸曱酯(VHI) (430.0 g， 2.41摩尔)溶于甲 醇(2000.0g)中，然后緩慢地加入400.0 g气态氨(23，5摩尔)，同时温度保持 在25°C，将该混合物加热到60。C并且再搅拌18小时。然后将获得的混悬 液冷却到10°C并且进一步搅拌60分钟。过滤除去产物，用200.0 g甲醇 洗涤并且在55°C下真空干燥。产物324.4 g(2，1摩尔，75%)。
^ NMR d6-DMSO (8): 1.79 (2H)， 3.88 (1H)， 4.12 (1H), 5.35 (1H)， 7.25 (7H)。
制备4-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺二苯甲酰基-酒石酸盐
将外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸酰胺(IX) (120.0 g， 0，67摩尔)和(-)-二苯 甲酰酒石酸(240.1 g，0.67摩尔)悬浮于乙醇(1080.0g)中。回流该混悬液2小 时，然后冷却到室温并且再搅拌60分钟。过滤除去产物，用乙醇(400.0g) 洗涤并且在50°C下真空干燥。产物180.6 g((K34摩尔，50%)。
&匪R CD3OD 4.36 (1H)， 4.55 (1H)， 5.92 (2H)， 7.42 (91H)， 7.63 (2H)， 8.15 (4H)。
9制备5-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺盐酸盐
将(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺二苯甲酰基-酒石酸盐(X)(180.6 g， 0.34 摩尔)悬浮于乙醇(535.0g)中，并且将混合物加热到42°C。然后将46.2g浓 盐酸(32。/。)緩慢地加入该混悬液中，将温度保持在约45。C左右。添加完成 后，在l小时内将混合物冷却到0。C并且再搅拌1小时。过滤除去产物， 用乙醇(IOO.O g)洗涤并且在80。C下真空干燥。产物60.5 g(0.28摩尔， 82.0%)。
力匪R d6-DMSO (8): 4.21 (1H)， 4.39 (1H)， 6.57 (1H)， 7.40 (5H)， 8.54 ,。
制备6-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)
将(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐(XI) (20.0 g， 0.092摩尔)悬浮于 甲醇(140.0g)中。緩慢地加入7.0 g气态HCl，温度保持在25。C左右。添 加完成后，在回流温度下再加热混合物3小时。在蒸馏除去85.0 g甲醇后， 将混合物冷却到室温。在加入220.0 g乙酸乙酯后，加入20.0 g三乙胺(0.2 摩尔)，保持温度在25。C左右。蒸馏除去195.0 g溶剂后，加入另外195.0 g 乙酸乙酯。在50°C下过滤该混悬液，残留物用50.0 g乙酸乙酯洗涤。将 滤出物冷却到40°C并且緩慢地加入9.0 g乙酸(0.15摩尔)直到形成沉淀。 将混合物冷却到0°C并且再搅拌2小时。过滤除去产物，用30.0 g乙酸乙 酯洗涤并且在50。C下真空干燥。产物20.3 g (0,08摩尔，87%)。
& NMR d6-DMSO 1.89 (3H)， 3.52 (3H)， 4.09 (2H), 5.01 (3H)， 7.31 (5H)。
10
权利要求
1.制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)的方法，该方法包括以下步骤a)用对映体纯有机酸处理外消旋苏型3-苯基异丝氨酸酰胺(VI)，生成相应的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺酸盐；b)在质子溶剂中用无机强酸处理所述的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺酸盐以生成(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐；c)在质子溶剂中用盐酸处理(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐，接着用乙酸处理以使(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)结晶。
2. 根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的对映体纯有机酸为(+)-酒石酸或(-)-二苯甲酰酒石酸且溶剂为乙醇。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中步骤b)使用硫酸或盐酸在作为溶剂的乙醇中进行。
4. 根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中步骤c)的质子溶剂为甲醇，且(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸曱酯乙酸盐(I)由乙酸乙酯与庚烷的混合物中结晶。
5. 以(-)-酒石酸盐或(-)-二苯甲酰酒石酸盐形式存在的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺。
6. (2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺盐酸盐。
全文摘要
对映选择地制备合成紫杉烷衍生物的有用结构单元-式(I)的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法。本方法涉及外消旋苏型-苯基异丝氨酸酰胺的拆分和它向式(I)的转化。
文档编号C07C233/08GK101675028SQ200880005694
公开日2010年3月17日 申请日期2008年2月11日 优先权日2007年2月22日
发明者B·T·韦伯, B·加贝塔, D·西赛里, F·米策尔, N·维尼奥拉 申请人:因德纳有限公司