用于治疗铁失调的三环化合物的制作方法

专利名称：用于治疗铁失调的三环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及三环化合物，其为二价金属转运蛋白-l抑制剂。因此， 本发明化合物与包含该化合物的药物组合物可用于治疗哺乳动物中的 铁失调。
背景技术：
铁是对生命必不可少的金属，因为它是基本蛋白的主要组分，所
述基本蛋白家族包括血红蛋白、细胞色素及NADH-辅酶Q还原酶。保 持身体铁的体内平衡对健康极为重要，因为铁缺乏或过量会导致发病 及死亡。
二价金属转运蛋白-1 (DMT1)也称为与天然抵抗性相关的巨噬细 胞蛋白-2 (NRAMP2)和二价阳离子转运蛋白-1 (DCT1)，是在体内参与 维持铁含量的广泛表达的跨膜蛋白。DMT1对于铁在小肠的十二指肠 中的吸收特别重要，其中DMTH立于肠细胞绒毛(villus enterocyte)的细 胞质与刷状缘细胞膜中，并介导饮食非血红素铁自肠腔流入肠上皮细 胞中(Gunshin等人，丄C""./"ve", 2005， 115:1258-1266)。 一旦饮食铁 被吸收越过肠壁，即没有自身体排泄铁的生理机制。因此，过量吸收 的铁大部分保留在体内，且能够在整个生命中蓄积。铁的过量积聚会 导致明显的组织损伤且诸如肝硬化或肝细胞癌的并发疾病的危险增 加。因此，DMT1是控制肠铁吸收以维持身体铁的体内平衡的首要焦 点。
存在强有力的证据证明DMT1活性与许多常见疾病紧密相关，所 述疾病例如但不限于原发性铁超负荷失调、尤其是与遗传性血色素沉 着相关的疾病(Rolfs等人，爿附.《/ i^yw.o/. GasZra/w^st. Ziver尸^yw'o/" 2002, 282(4):G598-607)。此外，DMT1在患有低色小红细胞性贫血及相 关失调的患者的肠铁高吸收中起重要作用(Morgan等人，Ce〃,
42Mo/織/仏a"dD/廳s&s， 2002， 29(3):384誦399)。
迄今为止，仅存在三种已知的特异性调节或抑制DMT1的小分子 药物样化合物(Welti等人，历o/" 2006, 13:965-972)。因此，亟需 在哺乳动物中、优选在人类中有效地治疗铁失调、优选原发性铁超负 荷与输血铁超负荷，包括地中海贫血，而没有不良副作用的药物。本 发明提供了满足这些重要需求的化合物和方法。
发明概述
本发明涉及用于治疗铁失调的本发明的三环化合物和包含该化合 物的药物组合物。
因此， 一方面，本发明提供了通式(I)化合物；其立体异构体、对 映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化 物或前药
R3 R4
其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
R/与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 -N(R9)-或 -CH2-R10-CH2-;
R3与R4不同，且各自独立地选自-RU-S-C^NR^NfR12)!^3 、
-R1 LO-C(-NRi2)N(R12)1113 、 -R1 '-C^NR!2)N(R12)1113 或
-RU-NW-CtNR12)^12)!^3; 或R3与R4相同，且选自-RU-S-CeNRSNCR12)!^3 、
-R"-0-C(-NR!2)N(R2)R13 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或
-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 115与116不同，且各自独立地选自氬、烷基、囟素、卣代烷基、-R"-CN、画R"-N02 、 -rh-NCR14^ 、 -ru-C(0)OR14 、隱R"-C(0)N(R14)2 、 陽R"隱S-C(:NR!2)N(R12)1113 、 -Rn-O-CtNR^NCR12)!^3 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13、 -ru-N^VC^NR^ISKR12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -S(0)pR"或-S(0)tN(R14)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;
或r5与r6相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-CN、 -ru-N02、 -R"國N(R14)2、 -Ru-C(0)OR14、 -Ru-C(0)N(R14)2 、 國R"画S-C(:NR2)N(R!2)R13、 -ru-O-CeNR^NCR12)!^3 、 國R"陽C(:NRi2)N(R2)R13、 -ru-NfR^-C^NR^NCR12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、 -8(0)^14或-3(0)^(仗14)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;
每一117与118独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、囟代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-ru-CN, -ru-NOh -ru-OR^ -R5-OS(0)2R15、 陽RU-N(R14)2 、 -R11—S(O)pR14 、画R11—C(O)R14 、 -R11—G(S)R15 、 -R"-C(0)OR14、画R"-OC(0)R14、 -R"-C(S)OR14、 -RU-ccoh^R14)^ -rU-C(S)N(R14)2 、 -N=C(r15)2 、 -ru-N(r14)C(0)r15 、
-ru-n(r14)c(s)r15、 -rU-ncr^cccoor14, -rH-ncr^qspr14,
-R"-N(R")C(0)N(R14)2 、 -Rn-N^^CXS)!^^14^ 、
-Ru-N(R14)S(0)tR14、 -ru-NCR^SCCOtT^R14)" -RU-SCCOtl^R14)
画rh誦n(r")c(:nr")n(r")2及-rH-n(r")c(n:c(r")2)n(r14)2，其
中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一W为氬、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代
的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代
的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R"为-C(R9)2-、 -S-、 -0-或^(119)-; 每一R14虫立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R^独立地为氬、烷基或-OR9;
每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任
选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含药物可接受的赋形 剂和通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混 合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
另一方面，本发明提供了通式(II)化合物；其立体异构体、对映异 构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或 前药
其中
q与r各自独立地为0、 l或2; 1116与1117各自独立地为=(3(1124)-或=^;
R18与R19不同，且各自独立地选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;
或R18与R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;
R^与R"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、囟代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、画S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一t独立;也为l或2，且每一p为0、 l或2;
或r"与r"相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-no2、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;
每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卤代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、
-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)21-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;
每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR24;
每一R"独立地为氬、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任
选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含药物可接受的赋形
46剂和通式(II)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混 合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗铁失调的方法，其中 该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上所述的本发明 化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者 其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者治疗有效量的药物组合物， 所述药物组合物包含如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映 异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物 或前药，和药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗与铁失调相关的疾病 或疾病状态的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有 效量的如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映异构体、互变 异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者 治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的本发明化 合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其 药物可接受的盐、溶剂化物或前药，和药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗与铁失调相关的疾病
或疾病状态的方法，所述疾病或疾病状态由4失在哺乳动物的身体组织 中蓄积引起，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的 如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体 或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的本发明化合物， 其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可 接受的盐、溶剂化物或前药，和药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物中的铁失调或者哺乳动物 中与铁失调相关的疾病或疾病状态的方法，其中铁失调、疾病或疾病 状态与DMT1的活性增加相关，且其中该方法包括对有需要的哺乳动 物给予治疗有效量的如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映 异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物 或前药，或者治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混 合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，和药物可接受的赋 形剂。
另一方面，本发明提供了在细胞中，优选哺乳动物细胞中抑制
DMT1活性的方法，其中该方法包括使该哺乳动物细胞与DMTl-抑制 量的如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异 构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗铁失调的方法，其中 铁失调通过在哺乳动物中抑制DMT1的活性而被改善，且其中该方法 包括对该哺乳动物给予DMTl-抑制量的如上所述的本发明化合物，其 立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接 受的盐、溶剂化物或前药，或者DMTl-抑制量的药物组合物，所述药 物组合物包含如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映异构体、 互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药， 和药物可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了与一种或多种本发明其它化合物或一种 或多种其它已接受的疗法或者其任何组合联用的药物疗法，以增加现 有或未来药物疗法的功效，或减少与已接受疗法相关的不利事件。
在一实施方案中，本发明涉及将本发明化合物与已确立或未来疗 法结合的药物组合物，用于本发明中所列的适应征。
另一方面，本发明涉及如上所述的本发明化合物，其立体异构体、 对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂 化物或前药，或者包含药物可接受的赋形剂和如上所述的本发明化合 物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药 物可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物在制备治疗哺乳动物中 的4^失调中的用途。
发明详述
定义
由表明在指定化学基团中发现的碳原子总数的简化符号在前面标示本文中命名的某些化学基团。例如，CVd2烷基描述具有总共7至12
个碳原子的如下文定义的烷基，以及CVd2环烃基烷基描述具有总共4
至12个碳原子的如下文定义的环烃基烷基。筒化符号中的碳原子总数 不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于说明书及所附权利要求书时，除非另有说明， 否则下列术语具有如下所示的含义
"氨基"是指-NH2基团。
"氰基"是指-CN基团。
"羟基"是指-OH基团。
"亚氨基"是指NH取代基。
"硝基"是指-N02基团。
"氧代"是指K)取代基。
"硫代"是指-S取代基。
"三氟甲基"是指-CF3基团。
"烷基"是指直链或支链的烃链基团，其仅由碳与氢原子组成，不 含有不饱和性，含有一至十二个碳原子，优选一至八个碳原子或一至 六个碳原子，且通过单键连接至分子的其余部分，例如曱基、乙基、 正丙基、l-曱基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、l,l-二曱基乙基(叔丁 基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另有明确说明，否 则烷基可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、 氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三曱基甲曱硅 烷基、-OR3°、 -OC(0)-R3°、 -N(R3°)2、 -C(0)R3°、画C(O)OR3。、 -C(O)N(R30)2、 -N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t为1至2)、 曙S(0)tOR32(其中t为l至2)、 -S(0)pR32 (其中p为0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t为l至2),其中每一R"独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 且每一R"为烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
"烯基"是指直链或支链的烃链基团，其仅由碳与氢原子组成，含 有至少一个双键，含有二至十二个碳原子，优选二至八个碳原子，且
49通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙-l-烯基、丁-l-烯基、
戊-l-烯基、戊-l,4-二烯基等。除非本说明书中另有明确说明，否则烯 基可任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰 基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三曱基曱硅烷基、 -OR30、 -OC(O)-R30、 -N(R30)2、 -C(O)R30、 -C(O)OR30、 -C(O)N(R30)2、 -N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t为1至2)、 -S(0)tOR32 (其中t为l至2)、 -S(0)pR32 (其中p为0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t为l至2),其中每一R"独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 且每一R"为烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
"炔基"是指直链或支链的烃链基团，其仅由碳与氢原子组成，含 有至少一个三键，任选地含有至少一个双键，含有二至十二个碳原子， 优选二至八个碳原子，且通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另有明确 说明，否则炔基可任选地被一个或多个下列取代基取代烷基、烯基、 卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧 代、三曱基曱硅烷基、-OR30、 -OC(0)-R3Q、 -N(R30)2、 -C(O)R30、 隱C(O)OR3。 、 -C(O)N(R30)2 、 -N(R30)C(O)OR32 、 -N(R30)C(O)R32 、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t为l至2)、 -S(O)tOR32 (其中t为l至2)、 -S(O)pR32 (其 中p为0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其中t为l至2)，其中每一R^独立地为氢、 烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R"为烷基、卣代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷 基。
"亚烷基"或"亚烷基链"是指直链或支链的二价烃链，其将分子的 其余部分连接至基团，仅由碳与氢组成，不含有不饱和性，且含有一 至十二个碳原子，例如亚曱基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷
基链通过单键连接至分子的其余部分，并通过单键连接至该基团。亚 烷基链对分子其余部分及对该基团的连接点能够通过链内的 一个碳或任两个碳。除非本说明书中另有明确说明，否则亚烷基链可任选地被
下列基团之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰基、硝基、芳 基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三曱基曱硅烷基、-OR30、 -OC(O)國R30 、 -N(R30)2 、 -C(O)R30 、陽C(O)OR30 、 -C(O)N(R30)2 、 -N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t为l至2)、 -S(0)tOR32 (其中t为l至2)、 -S(0)pR32 (其中p为0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t为l至2)，其中每一R"独立地为氬、烷基、卤代烷基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 且每一R"为烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
"亚烯基，，或"亚烯基链"是指直链或支链的二价烃链，其将分子的 其余部分连接至基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键，且含有 二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯 基链通过单键连接至分子的其余部分，并通过双键或单键连接至该基 团。亚烯基链对分子的其余部分及对该基团的连接点能够通过链内的 一个碳或任两个碳。除非本说明书中另有明确说明，否则亚烯基链可 任选地被下列基团之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰基、 硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三曱基甲硅烷基、-OR3G、 -OC(O)-R30 、 -N(R30)2 、画C(O)R30 、 -C(O)OR30 、 -C(O)N(R30)2 、 國N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t为l至2)、 -S(0)tOR32 (其中t为l至2)、 -S(0)pR32 (其中p为0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t为l至2),其中每一R"独立地为氢、烷基、卣代烷基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 且每一R"为烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
"烷氧基"是指式-ORa基团，其中Ra为如上定义的烷基，含有一至 十二个碳原子。烷氧基的烷基部分可任选地取代，如上文关于烷基所 定义的那样。
"烷氧基烷基"是指式-Rb-O-Ra基团，其中Rb为如上定义的亚烷基
链，且Ra为如上定义的烷基。氧原子可结合至亚烷基链和烷基中的任何碳。烷氧基烷基的烷基部分可任选地被取代，如上文关于烷基所定 义的那样。烷氧基烷基的亚烷基链部分可任选地被取代，如上文关于 亚烷基链所定义的那样。
"芳基"是指烃环体系基团，其包含氢、6至18个碳原子及至少一个 芳族环。对本发明的目的而言，芳基可以是单环、双环、三环或四环 环体系，其可包括稠合或桥接的环体系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、 苊、醋菲烯、蒽、奠、苯、1,2-苯并菲、荧蒽、芴、不对称引达省 (a"ndacene)、对称引达省O-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、 七曜烯、芘及三亚苯衍生的芳基。除非本说明书中另有明确说明，否 则术语"芳基"或前缀"芳-"(例如在"芳烷基"中)旨在包括任选地被一个 或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自烷基、烯基、卤素、 卤代烷基、卣代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、-R31-OR3() 、 -R31-OC(0)-R3° 、 -R31-N(R30)2 、 -R31-C(0)R30 、 -R31-C(0)OR30 、 -R31-C(O)N(R30)2 、 -R31-N(R30)C(O)OR32 、 -R31-N(R30)C(O)R32 、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t为1至2)、 -R31-N=C(OR30)R30、-尺31-8(0)101132(其中1为1至2)、 -R31-S(0)pR32 (其中 p为0至2)及-R3、S(O)tN(R,2(其中t为l至2),其中每一R"独立地为氢、 烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支 链的亚烷基或亚烯基链；且每一R"为烷基、卣代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
"芳烷基"是指式-Rb-Rc基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，且 Rc为如上定义的一个或多个芳基，例如千基、二苯曱基等。芳烷基的 亚烷基链部分可任选地被取代，如上文关于亚烷基链所述的那样。芳 烷基的芳基部分可任选地被取代，如上文关于芳基所述的那样。
"芳烯基"是指式-Rd-Rc基团，其中Rd为如上定义的亚烯基链，且 Rc为如上定义的一个或多个芳基。芳烯基的芳基部分可任选地被取代， 如上文关于芳基所述的那样。芳烯基的亚烯基链部分可任选地被取代， 如上文关于亚烯基所定义的那样。
"环烃基"是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃
52基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有三至十五个碳原子，优选 具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和并通过单键与分子的其余 部分连接。单环基团包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基及环辛基。多环基团包括，例如金刚烷基、降水片基、十氢萘
基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有明确说 明，否则术语"环烃基"旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的环 烃基，所述取代基独立选自烷基、烯基、卣素、卣代烷基、囟代烯基、 氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R31-OR3Q、 -R31-OC(0)-R3()、 -R31-N(R30)2 、 -R31-C(0)R3Q 、 -R31-C(0)OR3。 、 -R31-C(O)N(R30)2 、 -R31-N(R30)C(O)OR32、 -R31-N(R30)C(O)R32、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t 为1至2) 、 -R31-N=C(OR30)R3° 、 -R31-S(0)tOR32 (其中t为1至2)、 -R31-S(0)pR32 (其中p为0至2)和-R"-S(O)tN(R30)2 (其中t为l至2)，其中每 一R"独立地为氬、烷基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R"独立地为化 学键或者直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R"为烷基、卣代烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂 芳基或杂芳烷基。
"环烃基烷基"是指式-RbRg基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链， 且Rg为如上定义的环烃基。亚烷基链与环烃基可任选地被取代，如上 文定义的那样。
"稠合"是指与本发明的化合物中既存的环结构稠合的本文所述任 何环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，成为稠合的杂环基环 或稠合的杂芳基环的一部分的既存环结构上的任何碳原子均可被氮原 子置换。
"卣素"是指溴、氯、氟或碘。
"卣代烷基"是指被一个或多个如前文定义的卣素取代的如前文定 义的烷基，例如三氟曱基、二氟曱基、三氯曱基、2，2,2-三氟乙基、1-氟曱基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、l-溴曱基-2-溴乙基等。卤代烷基的 烷基部分可以如前文关于烷基的定义那样被任选取代。"卣代烯基"是指被一个或多个如前文定义的卣素取代的如前文定 义的烯基。卣代烯基的烯基部分可以如前文关于烯基的定义那样被任 选取代。
"杂环基"是指稳定的3至18元非芳族环基团，其由二至十二个碳原 子和一至六个选自氮、氧及硫的杂原子组成。除非本说明书中另有明 确说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包含 稠合或桥接的环体系；且杂环基中的氮、碳或疏原子可任选地被氧化； 氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可为部分或完全饱和。这样的 杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢 异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噪唑烷基、吗啉基、 八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡 咯烷基、噪、唑烷基、哌啶基、哌溱基、4-旅咬酮基、吡咯烷基、吡唑 烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、 硫代吗啉基、疏杂吗啉基、l-氧代-硫代吗啉基和l,l-二氧代-硫代吗啉 基。除非本说明书中另有明确说明，否则术语"杂环基"旨在包括任选 地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环基，所述取代基选自烷 基、烯基、卣素、卣代烷基、卣代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、 芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳烷基、-R31-OR30、 -R31-OC(O)-R30、 -R31-N(R30)2、 -R31-C(O)R30、 -R31-C(0)OR3° 、 -R31-C(O)N(R30)2 、 -R31-N(R30)C(O)OR32 、 -R31-N(R30)C(O)R32 、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t为1至2)、 -R31-N=C(OR30)R30、 -1131-8(0)101132(其中1为1至2)、 -R31-S(0)pR32(其中 p为0至2)及-R"-S(O)tN(R3 (其中t为l至2),其中每一R"独立地为氢、 烷基、烯基、囟代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环 基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直 链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R"为烷基、烯基、卣代烷基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳烷基。
'W-杂环基"是指如上定义的杂环基，其含有至少一个氮，且其中
杂环基对分子其余部分的连接点为通过杂环基中的氮原子。；v-杂环基可任选地被取代，如上文关于杂环基所述的那样。
"杂环基烷基"是指式-RbRh基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链， 且Rh为如上定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基 可在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链可任选地被取代， 如上文关于亚烷基链所定义的那样。杂环基烷基的杂环基部分可任选 地被取代，如上文关于杂环基所定义的那样。
"杂芳基"是指包含氢原子、 一至十三个碳原子、 一至六个选自氮、 氧和硫的杂原子及至少一个芳族环的5元至14-元环体系基团。就本发 明的目的而言，杂芳基可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括 稠合环体系或桥环体系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地氧化； 氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂革基、吖啶基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并 呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[Z ][1，4]二氧 杂环庚基、1，4-苯并二噪烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噪唑基、苯并 间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮 基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三 唑基、苯并[4，6]咪唑并[l，2-a]吡啶基、呼唑基、噌啉基、二苯并p夫喃 基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、 。引咮基、吲唑基、异吲咮基、二氢吲咮基、异二氢吲哚基、异喹啉基、 中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂萆基、噁唑基、 环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒 嗪基、l-苯基-l/f-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、 喋咬基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡咬基、p比噪基、嘧咬基、。达噪 基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、 四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯基硫 基(即噻吩基)。除非本说明书中另有明确说明，否则"杂芳基"意谓 包括任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的如前文定义的杂芳 基烷基、烯基、烷氧基、卣素、卣代烷基、闺代烯基、氰基、氧代、 硝基、硫代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R31-OR3G、 -R31-OC(0)-R3Q、 -R31-N(R30)2、-R31-C(O)R30、 -Rjl-C(O)OR30、 -Rjl-C(0)N(R3U)2、 -R"國N(R川)-C(0)OR"、 -R31-N(R30)C(O)R32 、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t为1至2)、 -R31-N=C(OR30)R30、 -1131-3(0)101132(其中1为1至2)、 -R31-S(0)pR32 (其中 p为0至2)及-R"-S(O)tN(R3 (其中t为l至2),其中每一R"独立地为氢、 烷基、烯基、卣代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环 基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直 链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R"为烷基、烯基、卣代烷基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳烷基。
'W-杂芳基"是指含有至少一个氮的且其中杂芳基基团与分子的其 余部分的连接点是经杂芳基基团中的氮原子的如前文定义的杂芳基基 团。W-杂芳基基团可以如前文所述的杂芳基基团那样被任选取代。
"杂芳烷基"指式-RbRi基团，其中Rb为如前文定义的亚烷基链且Rj 为如前文定义的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基部分可以如前文关于杂芳 基所定义的那样被任选取代。杂芳烷基的亚烷基链部分可以如前文关 于亚烷基链所定义的那样被任选取代。
"前药"旨在表示可在生理学条件下或通过溶剂分解被转化成本发 明的生物活性化合物的化合物。因此，术语"前药"是指本发明化合物 的药物可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具 有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅 速地转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实 现。前药化合物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或 緩释的优点(参阅Bundgard， H., Design of Prodrugs (前药的设计) (1985)，第7-9， 21-24页(Elsevier, Amsterdam))。在Higuchi, T,等人， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems"("作为新颖输送系统的前体药 物，，)，A.C.S.论集系列，第14巻，和"Bioreversible Carriers in Drug Design"("药物设计中的生物可逆载体")，Edward B. Roche编著，美国 药物协会与Pergamon出版社出版，1987年中提供了前药的讨论，将该 两篇文献全文引入本文供参考。
术语"前药"还意指包括任何共价键合的载体，当将该前药给予哺乳动物个体时，其在体内释出本发明的活性化合物。本发明的化合物 的前药可通过将存在于本发明化合物中的官能团以这样的方式进行修
饰来制备无论是在例行操作中或在体内，使该修饰裂解成本发明的 母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的本发 明化合物，当将本发明化合物的前药给予哺乳动物个体时，该前药会 裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但 不限于本发明化合物中的醇官能团的乙酸酯、曱酸酯及苯曱酸酯衍生 物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文中公开的发明还意味着涵盖具有一个或多个被不同质量或质 量数的原子代替的原子的同位素-标记的所有药物可接受的通式(I)和
通式(n)化合物。可被引入到所公开的化合物中的同位素的实例包括
氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分别如211、 3H、 UC、 13C、 14C、 13N、 15N、 150、 170、 180、 31P、 32P、 35S、 18F、 36C1、 1231及1251。 这些》文射性标记的化合物可用于协助测定或测量化合物的效力，例如 通过表征对作用在DMT1上的药理学上重要位点的结合亲和性。某些 同位素标记的通式(I)和通式(II)化合物，例如引入放射性同位素的通式 (I)化合物，可用于药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚， 即311和碳-14，即"C,鉴于其易于引入与现有的检测装置，因此对于该 目的特别有用。
用较重的同位素的取代，例如氖，即2仏可获得由于较大代谢稳 定性所导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需 求，且因此在某些情况中可能是优选的。
用正电子发射同位素，譬如11。 18F、 "O及"N的取代可用于正电 子发射断层扫描成像术(PET)研究，以检验底物受体占领。同位素标记 的通式(I)和通式(II)化合物可通过本领域技术人员所已知的常规技术
位素标记的试剂替代先前所采用的未标记的试剂来制备。
本文中公开的发明还旨在涵盖所公开化合物的体内代谢产物。这 样的产物可能由于例如所给药的化合物的氧化作用、还原作用、水解 作用、酰胺化作用、酯化作用等产生，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过如下过程产生的化合物，该过程包括对哺乳动物给予本 发明的化合物 一段足以产生其代谢产物的时间。这样的产物通常由以 下述方式确认，将本发明的放射标记的化合物以可检测的剂量给予动 物，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或给予人类，使其经历发生新陈 代谢作用的足够时间，并自尿液、血液或其它生物试样分离其转化产 物。
"稳定化合物，，与"稳定结构，，旨在表示足够强健而从反应混合物中 分离至有用的纯度，以及配制成有效治疗剂时留存下来的化合物。
"哺乳动物"包括人与圏养的动物，例如实验用动物与家庭宠物(例 如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，及非圏养动物，例如野 生动物等。
"任选的"或"任选地"意谓随后描述的事件或状况可能发生或可能 不发生，且叙述包括其中该事件或状况发生的情况及其中未发生的情 况。例如，"任选取代的芳基"意谓芳基被取代或未被取代，且叙述同 时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。当以"任选取代"描述官能团 时而且官能团上的取代基也为"任选取代"等，则就本发明的目的而言， 该重复限于五次，优选该重复限于二次。
"药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂"包括但不限于被美国食品 药品管理局许可为可接受的用于人或家畜动物的任何佐剂、载体、赋
形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、 表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳 化剂。
"药物可接受的盐"同时包含酸加成盐与碱加成盐。
"药物可接受的酸加成盐"是指保持游离态碱的生物有效性与性质 的且不会在生物学或其它方面是不期望的、且与无机酸和有机酸形成 的盐，该无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，
该有^L酸例如^f旦不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏 血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰胺基苯曱酸、樟脑酸、樟 脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨 基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺
58酸、曱酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡 萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马 尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、
扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羟基-2-萘曱 酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨 酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒 石酸、硫氰酸、对-曱苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
"药物可接受的碱加成盐"是指保持游离酸的生物有效性与性质的 且不会在生物学或其它方面不期望的盐。这些盐是由将无机碱或有机 碱加成于游离酸而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、 锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选 的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括 但不限于以下的盐伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括 天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、 三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二曱基乙醇 胺、2-二曱氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、 组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、 苯明(benethamine)、千星(benzathine),乙二胺、葡萄糖胺、曱基葡萄 糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、AA-乙基 哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、 三曱胺、二环己胺、胆石咸及咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用 的术语"溶剂化物"是指包含一个或多个本发明化合物分子与 一个或多 个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，该情况下的溶剂化物可为水合物。 或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物存在，包 含单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合
物等，以及其相应的溶剂化合形式。本发明化合物可为真实的溶剂化 物，但在其它情况下，本发明化合物可仅只是保留不定的水或水加上 部分不定溶剂的混合物。
"药物组合物"是指本发明化合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物，例如人，的介质的制剂。该介质包 括所有供其使用的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
"治疗有效量"是指本发明化合物的量，当本发明化合物被给予哺 乳动物，优选为人时，该量足以有效地治疗哺乳动物的，优选人的如 下文定义的铁失调或与铁失调相关的疾病或疾病状态。构成"治疗有效 量"的本发明化合物的量取决于该化合物、铁失调、疾病或疾病状态及 其严重性、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行 性地由本领域技术人员根据其本身的知识及本公开内容而决定。为了
本发明的目的，"治疗有效量"优选是足以抑制DMT1的活性的本发明化 合物的量。
本文中使用的"进行治疗"或"治疗"涵盖哺乳动物，优选人的铁失 调，或者哺乳动物，优选人的与铁失调相关的疾病或疾病状态的治疗， 且包括
(i) 预防哺乳动物中的铁失调或哺乳动物中与铁失调相关的疾 病或疾病状态，在哺乳动物中出现；
(ii) 抑制哺乳动物中的铁失调或哺乳动物中与铁失调相关的疾 病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii) 緩解哺乳动物中的铁失调或哺乳动物中与铁失调相关的疾 病或疾病状态，即使4失失调或疾病或疾病状态消退；
(i v) 减轻哺乳动物中的铁失调或哺乳动物中与铁失调相关的疾 病或疾病状态的症状，即减轻症状^f旦未解决潜在的4失失调、疾病或疾 病状态；或
(v) 在患有铁失调或患有与铁失调相关的疾病或疾病状态的哺 乳动物中，恢复和/或保持正常血清铁含量、转铁蛋白饱和度、血清铁 蛋白、肝脏铁和/或体内铁含量。
本文中使用的术语"疾病"与"疾病状态"可互换使用或可能不同， 特定病恙或疾病状态可能未具有已知的病因剂(以致尚未研究出病 因)，且因此尚未被认为是疾病，而仅为不期望的疾病状态或综合征， 其中或多或少的特定病征组合已被临床医师确认。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，
其可以绝对立体化学为观点被定义为(/ )-或(5>,或对于氨基酸^^皮定义 为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和 光学纯形式。光学活性(+)与(-)、(i )-与(Q-或(D)-与(L)-异构体可使用 手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法与分 段结晶。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前 体的手性合成，或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)解析外消旋体 (或盐或衍生物的外消旋体)。当本文中所述的化合物含有烯双键或其 它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则这类化合物旨在包含E 和Z几何异构体。同样地，所有互变异构形式也将包含在内。
"立体异构体"是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有
不同三维结构的化合物，其是不可互换的。本发明将涵盖各种立体异 构体及其混合物，且包括"对映异构体"，其是指其分子是彼此不可重
迭的镜像的两种立体异构体。
"互变异构体"是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一
个原子。本发明包含任何所述化合物的互变异构体。
通式(I)和通式(II)的中间化合物也属于本发明范围内，及前文所提 及的物质的所有多晶型物及其结晶型也在本发明范围内。
本文所用的化学命名协议与结构图为I.U.P.A.C.命名系统的修正 形式，使用ChemDraw 10版软件程序(CambridgeSoft⑧)，其中本发明化 合物在本文中被称为中心核心结构(即三环结构)的衍生物。就本文采 用的复杂的化学名称而言，在取代基所连接的基团之前命名该取代基。 例如，环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基主链。所有键均在本 文的化学结构图中被确认，但某些碳原子除外，其被假设与足够氢原 子键合以完成化合价。
因此，例如，通式(I)化合物，其中n与m均为0， R/为-S-, W为化 学键，R3与R4均为-CH2-S-C^NH)NH2，且115与116均为氢；即下式化合 物在本文中称为二苯并[6，《噻吩-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲 (dicarbamimidothioate)。
本发明的实施方案
在上文发明概述中所提出的本发明的各方面中，这些方面的某些 实施方案是优选的。
本发明的 一方面为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其 立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接 受的盐、溶剂化物或前药。
该方面的一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为O、 l或2;
Ri与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 -N(R9)-或 -CH2-R10-CH2-;
R3 与 R4相同， 且选自-RU-S-C^NR^ISKR12)!^3 、 隱rU-0-C(:NR")N(R12)1113 、 -RU-C^nr^ncr12)!^3 或 -RU-NCRV^NR^WR^R13;
r5与r6相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-CN、 -Rn-NCV -R"-N(R14)2、 -Rn-CXCOOR14、 -RU-CCOWR14^ 、 隱R"隱S-C(:NR'2)N(R12)1113、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-C^NR^T^R^R13、 -Rn-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)714或-8(0)^(1114)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;
每一R"与R8独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、由代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选
62-R1 -R1 -R1 -R1 -R1 -R1
取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任
选取代的杂芳烷基、-rU-cn、 -rH-no -r"-or9、 -r5-os(o)2r15、
画R"-N(R14)2 、 -RU誦S(0)pR14 、 -RU-CCCOR14 、 -R"-C(S)R15 、 -c(o)or14、誦r"画oc(0)r14、 -rU画C(S)OR14、 -rU-C(0)N(R14)2、 -C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -RU-NCR^CCCOR15 、 -N(R14)C(S)R15、 -RU-NCR^CXCOOR1^ -RH-NCR^COOR14, '-N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-NCR^CXSMR14:^ 、
l-N(R14)S(0)tR14、 -RU-NCR^SCCOtN^14)^ -RU-SO^tNCR14)^
'-n(r")c^nr")n(r")2和國r"画n(r")c(nk:(r")2)n(r14)2，其
中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一R"为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代
的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代
的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S画、-0-或-:^119)-; 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9;
每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任
选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
R!为-S-;
W为化学键；
R3与 R4相同，且选自
-Rn-O-CeNR^MR1,13 、
誦R11 -NCR^-C^NR1 "N(R12)R'3; R5与R6相同，且选自氢，
-rU-o-c^nr^ncr1,13 、
-rU-s-c^nr^ncr^r13 、
-ru-c(=nr12)n(r12)r13 或
-rU-s-cc-nr^ncr12)!^3 、
-1^-(:(=皿12)単12)1113 或-R"-N(Ry)-C(:NR")N(R")R"; 每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代
的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代
的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文在发明概述中所提出的通式(I)化 合物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
W为-S-;
W为化学键；
R3与R4均为-R"-S-C(二NR。)N(Ri2)R"; R5与R6相同，且选自氢或-R"-S-C(-NR^)N(R12)11^ 每一I^与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氬、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立;也为0、 l或2;
R/为-S-;
W为化学键；
R3与R4均为-RU-S-CeNR'2)N(R12)11135 115与116均为氢；
每一R 与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选 取代的芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其选自
二苯并[6，《噻吩-4，6-二基双(亚曱基)二异硫脲； (2-氟二苯并[6，《噻吩-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲； (3,7-二溴二苯并[6，《噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲； (2-氯-8-氟二苯并[6,J]噻吩4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲；和 (3-溴二苯并[Z)，《噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
W为化学键；
R2为-S隱；
R3与R4均为-R"-S-C^NR^)N(Ri2)R"; RS与W均为氢；
每一I^与RS独立地选自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文在发明概述中所提出的通式(I)化 合物，其为二苯并[6,《噻吩-1,9-二基双(亚曱基)二异硫脲。
该方面的另一实施方案为如上文在发明概述中所提出的通式(I)化 合物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2; R^为-0-;
R"为化学键或-C(0)-;
R3与 R4相同，且选自-RU-S-C^NR^^R12)!^3 、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CtNR^^KR12)!^3 或腸R"-N(Ry)画C(-NR")N(R")R"; R5与R6相同，且选自氢、-R"-S-C(二NR'2)N(R12)1113 、
-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CtNR12),12)!^3 或
-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^与R8独立地选自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"为氪、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代
的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代
的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R^与R"独立地为氪、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2; R!为-0-;
W为化学键或-C(0)-;
R3与R4均为-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13;
R5与R6相同，且选自氢或-RU-S-CeNR^)N(R12)11135
每一R 与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且
每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2; R!为-。-;
R"为化学键或-C(0)-;
R3与R4均为-RU-S-C(-NRi2)N(R12)11^
RS与I^均为氢；代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其选自
(9-氧代-9iZ-p占吨-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲；
二苯并[6,《呋喃-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲；
(3，7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异疏脲；
(3，7-二氯二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲；
(3，7-二溴二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲；
(2-氟二苯并[6,J]呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲；和
(2,8-二溴二苯并[Z^]呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
R/为化学键；
W为化学键；
R3与 R4相同，且选自画R"画S画C^NR'2)N(R12)1113 、
画R"画0-C^NR/2)N(R12)1113 、 -RU-CtNR^lSKR12)!^3 或
-RU-N^-C^NR1,"1,13; R5与R6相同，且选自氢、-RU-S-CtNR^NCR12)!^3 、
-RU-O-C^NR12)]^1,13 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或
-RU-N^-CeNR12),12)!^3; 每一I^与R8独立地选自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代
的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代
的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
W为化学键；
f为化学键；
R3与R4均为-RU-S-C^NRi2)N(R12)1113.， R5与R6相同，且选自氢或-R"-S-C(-NR")N(R12)111、 每一R 与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R。与R^独立地为氢、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n与m各自独立地为0、 l或2;
W为化学键；
R"为化学键；
R3与W均为國R"腸S-C^NR^)N(Ri2)R"; 115与116均为氢；
每一R 与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氬、烷基或-OR9。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其选自
亚联苯基-l,8-二基双(亚甲基)二异硫脲；和 (3，6-二氟亚联苯基-1,8-二基)双(亚曱基)二异硫脲。
68该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;W为化学键；R"为化学键；R3与W均为画R"-S-C^NR")N(R")R"; R5与R6均为-RH-S-C(二NRi2)N(R^)R";每一R 与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一R"为氢、烷基、闺代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氬、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其为亚联苯基-l,4，5，8-四基四(亚甲基)四异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;R!为画C(0)画；W为化学键；R3与 R4相同，且选自-Rn-S-CeNR12)]^^12)!^3 、 -RU-O-C^NR12)]^^12)!^3 、 -Rn-C&NR^NCR^R13 或R5与R6相同，且选自氢、-RU-S-CeNR12)]^^12)!^3 、 -RH-O-CeNR^NfR12)!^3 、 -RH-C^NR^NCR^R13 或每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;R/为-C(0)-;W为化学键；R3与R4均为-rU-S-C^NR^NXR12)!^3; R5与R6相同，且选自氢或-R"-S-C(二NR")N(R12)11135 每一R卩与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;R/为-C(0)曙；f为化学键；r3与R4均为-RU-S-C^NR^NCR^R13; 115与116均为氢；每一I^与rs独立地选自-rh-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其为2-(8-脒基硫基曱基-9-氧代-9//-芴-1 -基曱基)-异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为O、 l或2;W为化学键；R2为-C(0)画；r3与R4均为-RU-S-C^NR^NCR12)!^3; rs与rs均为氢；每一R 与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、卣素和面代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另 一 实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其为(9-氧代-9W-芴-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2; R、-C(R9)2-;R3与 R4相同，且选自-RU-S-C^NR^T^R12)!^3 、-ru-O-C&NR12)]^1,13 、 -ru-CeNR1,"12)!^3 或-R11 -N(r9)-C(:NR^)N(R1 "R13; R5与R6相同，且选自氢、腸R"-S-C(-NR")N(R12)1113 、-RU-O-C^NR^NfR12)!^3 、 -ru-CeNR12)^!^2)!^3 或-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一ru独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;Ri为-0-;R、-C(R9)2-;R3与R4均为-RU-S-C^NR12)]^^12)!^3; R5与R6相同，且选自氢或-RU-S-CeNR^)N(R12)11、 每一R 与R8独立地选自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、闺代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R。与R"独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2; R2为偉V;R3与R4均为-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; RS与I^均为氢；每一R 与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其为2-(2,7-二-叔丁基-5-脒基硫基曱基-9,9-二曱基-9H-咭吨-4-基曱 基)-异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;72R/为-0画; R2为-S陽；R3 与 R4相同，且选自-RU-S-CeNR12)]^^12)!^3 、-RU-O-C^NR^N^12)!^3 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; R5与R6相同，且选自氢、-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、隱R"-0画C^NR。)N(R12)1113 、 -RU-C^NR^ISKR12)!^3 或-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R^与R^独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;R/为-0-;R2为-S-;R3与R4均为-RU-S-CC-NR^NfR12)!^3; R5与R6相同，且选自氢或-RH-S-C(-NR/2)N(R。)R"; 每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;W为-0-; R2为-S-;R3与R4均为-R1 '-S-C^NRi2)N(R'2)R"; RS与W均为氢；每一R 与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其为吩噁噻-4,6-二基双(亚甲基)二异石危脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;Ri为化学键；R2为-CH2-S-CH2-;R3与 R4相同，且选自-RU-S-CtNR^NCR12)!^3 、-RU-O-C^NR^T^R12)!^3 、 -RU-CtNR12)]^^12)!^3 或-RU-NCRVC—NR12)^12)!^3; R5与R6相同，且选自氢、-RU-S-C^NR12)]^^12)!^3 、-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CeNR12)^!^2)!^3 或-RU-NCR^-CtNR12)!^!^2)!^3; 每一I^与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合R'为化学键；R2为-CH2-S-CH2隱；R3与R4均为-rU-S-C^NR^N*12)!^3; R5与R6相同，且选自氢或-R"-S-CeNR")N(Ri2)R"; 每一R"与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一R"为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一rh独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;W为化学键；R2为-CH2-S-CH2-;r3与114均为-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; rs与W均为氢；每一R 与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其为(5，7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓-l,ll-二基)双(亚曱基)二异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;R^与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 -N(R9)-或 -CH2-R10-CH2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-RU-S-C^NR^N"12)!^3 、 画RU-0-C^NR'2)N(R12)1113 、 -RU-C^NR12)]^^12)!^3 或 -RU-N^-CeNR1,"1,13; 115与116不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-RU-CN、 -Ru-N02 、 -RU-N(R14)2 、 -RU-CCCOOR14 、 -RH-CXO)-"!^ 、 -RU-S-C^NR^ISKR12)!^3 、 -RU-O-C—NR^ISKR12)!^3 、 國RU-C(:NRi2)N(R12)1113 、 -RU-NCRVCtNR12)-:^12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、 -8(0)!^14或-8(0)^(1114)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一117与118独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R"-CN、 -RU-NO" -RH-OR9, -R5-OS(0)2R15、 -N(R14)2 、 -Ru-S(0)pR14 、 -Rn-C(0)R14 、 -RU-C(S)R15 、 -C(O)OR14、画R"-OC(0)R14、 -R"-C(S)OR14、誦R"-C(0)N(R14)2、 '-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -R"-N(R")C(0)R15 、 l-N(r14)C(S)r15、 -ru-N(r14)C(0)or14、 -rU-N(R")-C(S)OR14、 -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-NCR^CXS)^!^4^ 、-N(R14)S(0)tR14、 -RH-N^'^COtN^V -Rn-SCCOtNWV l-N(R14)C(=NR14)N(R14)2—-Ru-N(R14)C(N=C(R14)2)N(R14)2，其 中每一p独立地为0、 1或2,且每一t独立地为l或2; 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R"为-C(R9)2-、 -S-、 -0-或^(119)-; 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任-R1 -R1 -R1 國R1 -R1 画R1 -R176选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;R^与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 ^(119)-或 -CH2-R1Q-CH2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-O-C^NR^ISKR^R13 、 -Rn-cx-NR12)]^^12)!^3 或 曙R"-N(R9)-C(:NRi2)N(R/2)R";r5与r6相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-ru-cn、 -r"-N02、國ru画n(r14)2 、-rU-cccoor14 、-rH-ccco-ncr14^ 、-R1 !-S-C(:NR。)N(R12)1113 、 -R1 i一0画C(-NRi2)N(R12)1113 、 -RU-C^NR12),1,13 、 -RU-N(R9)-C(=NR12)-N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)151114或-8(0)^(1^4)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一I^与r8独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R"-cn、 -R"-N02、 -Ru-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 -N(R14)2 、 -Rn-SCCOpR14 、 -RU-C(0)R14 、 -R"-C(S)R15 、 -C(O)OR14、 -Rn-OCCCOR1^ -ru-COOR14, -1^-0:(0)1^(1114)2、 -C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -ru-NfR^cccor15 、 -n(R")c(s)R15、 -ru-n^^COOR14. -RU-NfR^SKm14, -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R")C(S)N(R14)2 、-N(R14)S(0)tR14、 "R"-N(R!4)S(0)tN(R14)2、 -ru-SCCOtN^V->^(1114)0:(="1114)^1114)2和-1111匿:^(1114)(:^=(:(1114)2)]^(1114)2,其中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代陽R1 -R1 -R1 -R1 -R1 -R1 隱R1的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R"为-C(R9)2隱、-S-、 -0-或画:^(119)隱； 每一rh独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n与m各自独立地为0、 l或2;r^与R2各自独立地为化学键、-c(rv、画s-、 -o-、 -c(o)-、 -N(r9)画或 -CH2-R10-CH2-;R3 与 R4相同， 且选自-Rn-S-CtNR^NCR12)!^3 、 -RU-O-CX-NR^l^R12)!^3 、 -RU-CC-NR^NfR^R13 或 -ru-N^-C^NR12)!^1,13;rS与rG不同，且各自独立地选自氬、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-CN、 -ru-NOz 、 -RU-N(R14)2 、 "R"-C(0)OR14 、 -Ru-C(0)N(R14)2 、-ru-s-cc^nr12)^1,13 、 -ru-o-c(=nr12)n(r12)r13 、 -rU-c^nr^ncr^r13 、扁r"-n(r9)画c(:nr'2)n(r'2)r13 、-N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、 -8(0、1114或-8(0)^(1114)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一117与118独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-RU-CN、 -RU-NO" -Ru-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 -RU-N^14^ 、 -Ru-S(0)pR14 、 -Rn-CXCOR14 、 -RU-C(S)R15 、-rU-c^coor14, -rH-occcor14, -Ru-C(S)OR14、 -ru-c(o)n(r14)2、-R"-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R")2 、 -RH-N^^CXO)!^ 、 -R"-N(R")C(S)R15、 -Ru-N(R14)-C(0)OR14、 -1^-乖14)(:(8)01114、 画R"-N(R")C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R14)C(S)N(R14)2 、誦R"-N(R")S(0)tR14、 -R"-N(R")S(0)tN(R14)2、 -R":")""14) -1111^(1114)0:(=" _1>^(1114)2及-1111-:^(1114)(:("=(:(1114)2^(1114)2，其中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R"为画C(R9)2-、 -S-、 -0國或"^(119)-; 每一RU独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氬、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。本发明的另 一方面为如上文发明概述中所提出的通式(ii)化合物， 其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可 接受的盐、溶剂化物或前药。该方面的一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(ii)化合 物，其中q与r各自独立地为0、 l或2; 1116与1117各自独立地为=(:(1124)-或=:^-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;r2。与R"相同，且选自氢、烷基、离素、卣代烷基、-r25-CN、 -r25-N02、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、-N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -8(0)^28或-8(0)^(1128)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)PR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)-N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)-C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2—-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为O、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氬、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q与r各自独 立地为0、 l或2; 1116与1117均为=(:(1124)-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R"-N(R,-C(=NION(RZO)RZ'; R20与R21相同，且选自氢、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、
-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或
-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代
的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代
的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取
代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR24。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中
q与r各自独立地为0、 l或2; R"与R"均为《(R24)-;
R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、
-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或
-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20与R21相同，且选自氪、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、
-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或
-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"与R"独立地选自-R25-01124、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选
取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一RM与R"独立地为氢、烷基或-OR24。
该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中
q与r各自独立地为0、 l或2; 1116与1117均为=(:(1124)-;
81R"与R"均为-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27; R"与R"均为氢；每一R"与R"独立地选自-R25-01124、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其为蒽-l,8-二基双(亚曱基)二异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q与r各自独立地为O、 l或2;R'6为N-;R17》=C(R24)-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20与R21相同，且选自氢、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR24。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q与r各自独立地为O、 l或2;R"为《(R24)-;R18与R19相同，且选自 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27;R2°与R21相同，且选自氢、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R^与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q与r各自独立地为0、 l或2; R17》=C(R24)-;R"与R"均为-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27; R^与R"均为氢；每一R"与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、囟素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合 物，其选自吖啶-4，5-二基双(亚曱基)二异硫脲；与 (9-甲基吖啶-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所^是出的通式(II)化合物，其中q与r各自独立地为0、 l或2; R"与R"各自独立地为<:(1124)-或=^;R18与R19不同，且各自独立地选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"与R"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 國R25—N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、誦R25—C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、陽S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、面代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)-S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为0、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一R^为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一 R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(ii)化 合物，其中q与r各自独立地为0、 l或2; R"与R"各自独立地为C(R24)-或-N-;R18与R19不同，且各自独立地选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R2o与R"相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 隱r25画N(r28)C(:NR28)N(r28)2和-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为O、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一r"为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一r"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氪、烷基或-OR24;每一r"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一r"为烷基。该方面的另一实施方案为如上文发明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q与r各自独立地为0、 l或2; r"与r卩各自独立地为-C(R24)-或N-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"与R"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、囟代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 画R25一N(R28)2 、 -R25-S(0)PR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、-R"-N(RZ8)C(S)R"、 -R"隱N(R,C(O)OR"、 -R^-NW^-C^OR: -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -1125-:^(1128)(:(="1128)]^(1128)2和-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。本发明的另 一方面为药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和 治疗有效量的如上文发明概述中所提出的本发明化合物，其立体异构 体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药。本发明该方面的一实施方案为药物组合物，其包含药物可接受的 赋形剂和治疗有效量的上述通式(I)化合物的实施方案，其立体异构体、 对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂 化物或前药。本发明该方面的另一实施方案为药物组合物，其包含药物可接受 的赋形剂和治疗有效量的上述通式(II)化合物的实施方案，其立体异构 体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药。本发明的另一方面为在哺乳动物优选人类中治疗铁失调或在哺乳 动物优选人类中治疗与铁失调相关的疾病或疾病状态的方法，其中该 方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上所述的本发明化 合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或者治疗有效量的药物组合物， 所述药物组合物包含如上所述的本发明化合物的实施方案，其立体异 构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药，和药物可接受的赋形剂。该方面的一实施方案为其中与铁失调相关的疾病或疾病状态由铁 在哺乳动物身体组织中的蓄积引起。该方面的另一实施方案为其中铁失调为原发性铁超负荷失调。 在该实施方案中，优选实施方案为其中原发性铁超负荷失调独立地选自遗传性血色素沉着病、幼年型血色素沉着病、ferroportin疾病、 新生儿血色素沉着病、Bantu铁质沉着病、非洲铁超负荷、gracile综合 征、共济失调和遗传性共济失调。更优选的实施方案为其中原发性铁 超负荷为遗传性血色素沉着病。该方面的另一实施方案为其中铁失调为继发性铁超负荷失调。 该方面的另一实施方案为其中铁失调为输血铁超负荷失调。 该方面的另一实施方案为其中疾病或疾病状态独立地选自地中海 贫血(/3和a、重型、轻型和中间型)、低色小红细胞性贫血、镰状细胞 贫血、小红细胞铁负荷贫血、遗传性高铁成红细胞性贫血、红细胞生 成异常性贫血(dyserythropoeitic anemia)、迟发型皮肤卟啉症、丙酮酸 激酶缺乏症、遗传性缺转铁蛋白血症、血浆铜蓝蛋白缺乏症、骨髓增 生异常综合征、肺含铁血黄素沉着症、无铜蓝蛋白血症 (aceruloplasminemia)及x-连锁高铁成红细月包性贫血。该方面的另一实施方案为其中与铁超负荷相关的疾病或疾病状态 独立地选自神经变性疾病(包括ALS、朊病毒疾病、帕金森病和阿尔茨 海默病)、心血管疾病(包括动脉粥样^更化、缺血性脑血管疾病和缺血 性发作)、炎症(包括关节炎与病毒性肝炎中的疾病进展)、癌症、胰岛 素抗药性、非酒精性肝病、酒精性肝病和传染病(包括HIV、疟疾和耶 尔才t氏菌属感染)。本发明的另 一 实施方案为在哺乳动物优选人类中治疗与DMT1活 性相关的铁失调或在哺乳动物优选人类中治疗与DMT1活性相关的疾 病或疾病状态的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗88有效量的如上所述的本发明化合物，其立体异构体、对映异构体、互 变异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，或 者治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的本发明 化合物的实施方案，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混 合物，或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，和药物可接受的赋 形剂。在该实施方案中， 一实施方案为其中上调DMT1活性(即与DMT1 的正常活性水平相比，DMT1的活性水平增加)。在该实施方案中，另一实施方案为其中对哺乳动物所给予的治疗 有效量为DMTl-抑制量。本发明化合物的具体实施方案更详细地描述在下述部分中。 本发明化合物的利用性与测试本发明涉及如本文与上文发明概述中所述的化合物与包含该化合 物的药物组合物，其可通过调节DMT1活性，优选抑制DMT1活性，在 哺乳动物优选人类中用于治疗铁失调。术语"铁失调，，是指在哺乳动物优选人类中的疾病状态，其中身体 中的铁含量在特定哺乳动物的正常范围之外(即异常铁含量)，例如与 哺乳动物的正常铁血清含量相比升高或降低的铁血清含量，或与哺乳 动物肝脏中的正常铁含量相比哺乳动物肝脏中升高或降低的铁含量。 能够通过使用比色分析直接测量血清铁，或通过标准转铁蛋白饱和分 析(其显示在血液中有多少铁与运载铁的蛋白结合)，或通过标准血清 铁蛋白分析进行异常铁血清含量的测定。例如，45%或以上的转铁蛋 白饱和含量通常预示异常高的铁血清含量。能够通过测定来自通过肝 脏活组织检查所获得组织的肝脏铁含量，或通过诸如MRI和/或SQUID 的成像技术测得肝脏中的异常铁含量。其它组织(例如脑、心脏)中铁 含量的程度也可使用这些和其它成像技术估计。对本发明的目的而言， 异常铁含量优选血清或组织中升高的铁含量。因此，术语"铁失调"包括铁缺乏失调与铁超负荷失调两者。优选 地，铁失调为铁超负荷失调，例如原发性铁超负荷失调(包括但不限于 遗传性血色素沉着病、幼年型血色素沉着病、ferroportin疾病、新生儿超负荷、gracile综合征、共 济失调和遗传性共济失调，以及下述所有贫血，其中患者可不^^输血， 但可由于肠中红细胞系驱动增加并引起铁吸收增加而变得铁超负荷)， 和继发性(或输血)铁超负荷失调，其能够由用于治疗许多不同贫血的 反复输血引起，所述贫血包括但不限于地中海贫血(/3和a、重型、轻型 和中间型)、低色小红细胞性贫血、镰状细胞贫血、小红细胞铁负荷贫 血、遗传性高铁成红细胞性贫血、红细胞生成异常性贫血、迟发型皮 肤卟啉症、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性缺转铁蛋白血症、血浆铜蓝蛋 白缺乏症、骨髓增生异常综合征、肺含铁血黄素沉着症、无铜蓝蛋白 血症及x-连锁高铁成红细胞性贫血。本发明的实践中特别关注的铁失调为铁超负荷失调，其中哺乳动 物中的铁含量高于哺乳动物中的正常铁含量。这样的铁超负荷失调包幼年型血色素沉着病、ferroportin疾病、新生儿血色素沉着病、Bantu 铁质沉着病、非洲铁超负荷、gracile综合征、共济失调和遗传性共济 失调，以及下述所有贫血，其中患者可不^皮输血，〃f旦可由于肠中红细 胞系驱动增加并引起铁吸收增加而变得铁超负荷)，和继发性(输血)铁超负荷失调(包括但不限于地中海贫血08和O！、重型、轻型和中间型))、低色小红细胞性贫血、镰状细胞贫血、小红细胞铁负荷贫血、遗传性 高铁成红细胞性贫血、红细胞生成异常性贫血、迟发型皮肤卟淋症、 丙酮酸激酶缺乏症、遗传性缺转铁蛋白血症、血浆铜蓝蛋白缺乏症、 骨髓增生异常综合征、肺含铁血黄素沉着症、无铜蓝蛋白血症及x-连 锁高铁成红细胞性贫血。铁超负荷还可以引起神经变性疾病(包括 ALS、朊病毒疾病、帕金森病、阿尔茨海默病)、心血管疾病(包括动脉 粥样硬化、缺血性脑血管疾病和缺血性发作)、炎性疾病和疾病状态(包 括关节炎与病毒性肝炎中的疾病进展)、癌症、胰岛素抗药性、非酒精 性肝病、酒精性肝病和传染病(包括HIV、痴疾和耶尔森氏菌属感染) 中所发现的部分病理学。本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物可通过调节 DMT1活性，优选抑制DMT1活性，用于治疗铁失调。有证据显示DMT1的上调(即活性升高)在诸如遗传性血色素沉着病的基因异常引起的铁 失调中起作用。遗传性血色素沉着病是由肠铁高吸收导致的铁超负荷失调。遗传性血色素沉着病的特征为铁从饮食中緩慢蓄积至毒性水平， 而造成组织损伤和多器官功能障碍。患者，通常为人类，在其第四个 与第五个十年间发展血色素沉着病的症状，伴随着肝硬化、肝脏肿瘤、 关节炎、性腺功能减退症、糖尿病及心肌病的可改变组合。生物化学曲线显示升至45%以上的转铁蛋白饱和及高血清铁蛋白。在遗传性血 色素沉着病中，其根本的基因缺陷为血色素沉着病基因(HFE)中染色体 6p21上的突变。具有遗传性血色素沉着病的北欧人中的90%对于单一 错义突变是纯合的，所述突变位于HFE基因的外显子4中的C282Y。DMT1活性还已牵连低色小红细胞性贫血、地中海贫血、小红细 胞铁负荷贫血、遗传性高铁成红细胞性贫血、遗传性低色素性贫血、 红细胞生成异常性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性缺转铁蛋白血症 和某些骨髓增生异常综合征的病因学与病理生理学，因为在铁有限贫 血的程度、在十二指肠中DMT1的表达增加及通过延伸，经由DMT1 的铁吸收增加之间有直接关联(Morgan等人，Ce〃s Mo/ecw/es awd D/"fl^s (血球分子与疾病)，2002， 29: 384-399)。还有证据显示DMT1在诸如获得性铁超负荷的铁失调中起作用。 获得性铁超负荷的危险因素可能包括例如红肉的过度摄食、铁补充或 将铁增加的食物。获得性铁超负荷还能够因使用铁制厨房用品、饮用 未纯化的自来水、使用口服避孕药、血液输血及吸烟而发生。DMT1 的表达模式与功能支持其作为对于治疗获得性铁超负荷及其它相关病 恙的候选靶。除了小肠以外，DMT1还在肾脏中高度表达，这表明其在肾铁处 理和可能的过滤铁再吸收中的作用(Ferguson等人，丄/%^o/. i e朋/.尸/y^0/., 2001， 280: F803-F814)，并且DMT1还涉及将铁通过转 铁蛋白传输至末梢组织(Fleming等人，A^/. ^caA <Sd.， 1998， 85: 1148-1153)。当以会增加其全身暴露的方式服药时，DMT1抑制剂可通 过抑制在肾脏中表达的DMT1用于铁经由尿液的急性卸载。DMT1还可在调节至脑部的铁通量上起作用。由于有某些指征显示脑中的铁超负荷可在诸如阿尔茨海默病的脑部病理学疾病中起作用，因此当以会增加其全身暴露的方式服药时，DMT1抑制剂可发生 作用以降低被脑部吸收的铁的量，并使得它们在血脑屏障上或在脑内 起作用(Lehmann等人，2006,/. Ge"".， 2006, 43(10): e52; Schenck 等人，Top. Mag"/mo^"g" 2006, 17(1): 41-50)。研究表明，由于肠铁吸收中的缺陷，DMT1活性有缺陷的突变老 鼠(mVm^会发展低色小红细胞性贫血，其为铁缺乏贫血的严重形式。 相反，遗传性血色素沉着病的/ /,-敲除小鼠模型的特征为肠铁吸收与 全身铁超负荷增强。在HFE与DMTl两基因中带有突变的A/Z-: m^/mA: 双重突变小鼠未能负载铁，这表明能够通过阻断铁经过DMT1蛋白的 通量来预防血色素沉着病(々/^/-) (Levy等人，C/z>l /"veW., 2000, 105: 1209-16)。此外，患有遗传性血色素沉着病的人类患者的研究显示， 在肠刷状缘处DMT1被不适当地上调。DMT1在遗传性血色素沉着病中(Zoller等人，GaWrae"&ra/ogy, 2001， 120: 1412-1419)。这些发现已使 得DMT1 —般性地成为用于治疗铁超负荷失调的治疗靶，特别是用于 治疗遗传性血色素沉着病的治疗靶。为了进一步支持DMT1作为治疗 铁超负荷的治疗靶，临床研究已证实大部分过量铁负荷以亚铁(非血红 素)的铁形式被吸收，与血红素铁不同(Lynch等人，1989, 74: 2187-2193)。虽然不希望被任何特定作用机制所束缚，但本发明化合物和包含 本发明化合物的药物组合物可通过直接与会调节或控制铁通量的 DMT1蛋白区域相互作用，而用于治疗铁失调。直接相互作用由以下 事实所支持，这些化合物不是密切相关的转运蛋白天然抵抗性相关巨 噬细胞蛋白-1 (NRAMP1)中的阳离子通量的有效抑制剂。通常，本发 明化合物向下调节DMT1的活性，从而抑制DMT1吸收非血红素铁穿过 细胞膜的能力。因此，本发明化合物被认为是DMT1抑制剂，且因此 可用于治疗通过调节、优选抑制DMT1活性而改善的铁失调。作为 DMT1抑制剂的本发明化合物还可在哺乳动物优选人类中用于降低正 常或稍微异常的铁血清含量，其中铁血清含量的降低对哺乳动物优选人类提供治疗利益，例如中风后的神经保护活性。
本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物还可用于治疗或 预防哺乳动物中与归因于铁在身体组织中的蓄积的遗传性血色素沉着 病相关的症状、疾病和/或疾病状态，例如关节炎、肝病、心脏疾病、 阳萎、早期绝经、异常皮肤色素沉着、曱状腺缺乏、对胰脏的损害、
糖尿病和对肾上腺的损害(Sheth等人，MW.， 2000, 51: 443-464)。
本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物还可用于治疗或 预防其它形式的血色素沉着病，包括但不限于幼年型血色素沉着病和 新生儿血色素沉着病。幼年型血色素沉着病的发作早得多，且显示较 严重症状，例如由年幼时的过量铁沉积引起的内分泌机能障碍、关节 疾病及心脏异常。新生儿血色素沉着病为罕见的胎儿妊娠症状，其会 造成胎儿肝脏中的铁蓄积。
本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物还可用于治疗或 预防输血铁超负荷。慢性输血是确立的疗法，用于重型地中海贫血、 骨髓破坏和镰状细胞贫血的并发症以及其它相关失调。随着输血过多， 全身铁负荷蓄积。由于身体没有排除铁的天然方式，因此所输的血液 中的过量铁累积，造成铁超负荷，且对组织和器官变得有毒性，特别 是肝脏、心脏和胰脏。输血铁超负荷通常会造成患者过早死于器官衰 竭。输血铁超负荷很不幸地通过铁吸收增加被增大，这是身体为了促 进红血球生成而增加铁含量的自然反应，其本身被上述疾病状态所危 害。通过抑制DMT1活性减少铁的吸收，可减少与输血铁超负荷相关 的铁超负荷，并支持使用DMT1抑制剂治疗该疾病。
此外，由于铁产生能够造成发炎和组织损伤的反应性氧(自由基) 的能力，本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物由于其通过 调节DMT1活性，优选抑制DMT1活性而降低铁血清含量的能力，还可 作为抗炎剂或神经保护剂使用。
本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物在调节DMT1活 性，优选抑制DMT1活性中的一般价值，可〗吏用本文或下文在生物学 检测部分中所述的检测进行测定。或者，本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物在治疗人类的铁失调中的 一般价值，可在用于证 实化合物在治疗铁失调中的功效的工业标准动物模型中确立。
特别地，能够使用用于测定还原铁(Fe^)吸收的多种体外与体内检 测评估来确认本发明化合物调节DMT1活性，优选抑制DMT1活性的能 力。 一种这样的方案包括筛选具有调节DMT1活性的能力的化学剂， 从而确认其为调节剂。通过直接测定铁通量(使用放射性标记的铁"Fe) 或通过测定可穿过细胞的诸如钙黄绿素的铁萤光团的萤光，能够在基 于细胞的检测中测定DMT1的体外活性。使过度表达DMT1的稳定细胞 系暴露至"Fe，或向其加载钙黄绿素，然后施加化合物。"Fe的通量降 低或缺乏萤光猝灭作用表示所予的调节剂已抑制DMT1功能(Picard等 人，丄5zW. C/^m.， 2000， 275(46): 35738-45和Wetli等人，C/ e附.历o/, 2006年9月；13(9): 965-72)。或者，在另一种形式中，能够使用电生 理学技术以在非洲蟾蜍属卵母细胞或其它基于细胞的体系中，测定横 越具有DMTl的细胞膜的铁或其它金属流(Gunshin等人，AWm", 1997， 31; 388(6641): 482-8)。
其它4全测可涉及表达内源DMT1的肠细胞或组织， -使用相同的枱r 测技术，例如萤光、放射性标记的铁或电生理学。人类Caco2细胞系能 够用于这才羊6々冲企观'J(Alvarez-Hernandez等人,5z'oc/nVm'ca. C丑,o/ Aj^/ca.
1991, 1070: 205-208)。这些检测能够在去铁壽文的存在下进行， 以4吏得细胞《失缺乏并上调DMT1表达。或者，可使用肠组织，无论是 以会吸^:4失的肠环(Raja等人，Ce〃.所oc/^附"^y am/ Fwwc"o"， 1987, 5:69-76; Leppert等人，o/T/mnw. Scz" 1994, 83:976-981)或以离体的 肠切片(Vaghefi等人，M/比Z)ev., 1998, 38:559-566)，其中能够 在Ussing室中评估穿过上皮层的铁通量。在这些检测中，能够自铁充 满或铁缺乏的动物切除组织。此外，能够测定该组织的血红素铁与非 血红素铁的吸收能力。
这些检测能够在天然内源环境中或在重组环境中的转染细胞或以 内源方式表达所关注通道的细胞或组织中进行。本领域技术人员还知 道并可采用测试本文公开的化合物的其它方法。
还能够在多种体内模型中测试本发明化合物，以便能够测定其是否在哺乳动物中减轻特定铁失调，特别是铁超负荷失调，伴随着最少 不利事件。本文与下文在生物学检测部分中所述的检测可用于评估本 发明化合物的体内活性。
例如，铁超负荷失调的典型大鼠模型能够通过以 一种速率建立铁
缺乏状态而产生，其接着会造成DMT1表达和活性的上调，造成铁吸 收的增加。能够用这些才莫型来证实本发明化合物具有调节DMT1活性， 优选抑制DMT1活性的能力，如通过在铁缺乏大鼠中增加血清铁含量 所证实的那样。在这些大鼠模型中诱发铁缺乏，以模拟在患有诸如遗 传性血色素沉着病的铁超负荷失调的人类以及患有地中海贫血的人类 中观察到的DMT1过度表达与铁高吸收。
或者，铁缺乏以及因此的高吸收状态可通过饮食手段诱导，例如 以苯肼处理，或通过静脉切开术(Refmo等人，C"". M^. 1983, 37:904-909; Redondo等人，丄W.爿mwa/1995,45:578-583; Frazer 等人，GflWrae"&ra/ogy, 2002， 123:835-844)。或者，还能够通过创造 缺氧状态以刺激红血球生成来刺激铁吸收(Raja等人，丄//aem"o/., 1988,68: 373-378)。在这些模型中，能够如下评估化合物的功效测 定迅速通过十二指肠的减少的铁通量，或通过测定血清铁、转铁蛋白 饱和、铁蛋白及肝脏铁来监测緩慢暴露至化合物是否引起铁负荷量的 降低。或者，能够通过追踪经口给予的放射性铁的吸收来测定这些动 物中的铁通量。还能够在铁充满的动物中进行这些实验，虽然这些参 数的变化不十分显著并且会因此更难以判断化合物的功效。
铁超负荷的基因大鼠模型提供了显示D M T1抑制剂在预防进 一 步 铁负荷中的功效的另一种形式。这些模型可应用于多种铁失调，例如 遗传性血色素沉着病(Levy等人，5/oo《1999,94:9-11)、幼年型血色素 沉着病(Huang等人，丄C//"./"ve", 2005 115:2187-2191)、 /3-2-小球蛋 白(de Sousa等人，Tm聽".丄饥，1994, 39:105-111)、地中海贫血(Ciavatta 等人，尸亂胸.JcW. S"" 1995， 92:9259-9263)、血转铁蛋白过少 (Craven等人，A^. 4ok/. 1987, 84(10):3457-61)及其它低色小 红细胞性贫血。能够如下评估化合物的功效测定迅速通过十二指肠 的减少的铁通量，或通过判断血清铁、转铁蛋白饱和、铁蛋白及肝脏
95铁来监测緩慢暴露至化合物是否引起铁负荷量的降低。或者，能够通 过追踪经口给予的放射性铁的吸收来测定这些动物中的铁通量。
通常，本发明的成功治疗剂将符合某些或全部下列标准。口服利
用度应低于5%。动物模型功效低于约0.1微克/千克至约100毫克/千克 体重，而靶人类剂量为约0.1微克/千克至约100毫克/千克体重，尽管在 该范围外的剂量可以是可接受的("毫克/千克"是指被给予化合物的个 体每千克体重的化合物毫克数)。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂量的 比例)应大于IOO。功效(通过IC5o值表示)应^f氏于10jLiM,优选〗氏于l/xM， 而最优选低于50nM。 IC5。("抑制浓度-50。/。")为本发明的检测中，在特 定时期内，为达成抑制50。/。的DMTl所需要的化合物的量的量度。
在本发明的另一用途中，本发明化合物能够于体外或体内研究中 作为举例剂使用以用于比较，以寻找可用于治疗铁失调或与铁失调相 关的疾病或疾病状态的其它化合物。
在本发明的另 一用途中，本发明化合物能够用来制备用于在哺乳 动物中治疗铁失调，或在哺乳动物中治疗与铁失调相关的疾病或疾病 状态的药剂。
本发明的药物组合物与给药
本发明还涉及含有本文中公开的本发明化合物的药物组合物。在 一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含药物可接受的载体、 赋形剂或稀释剂中的本发明化合物，当被给予动物，优选哺乳动物， 最优选人类时，其量可有效调节DMTl,优选抑制DMTl,以治疗4失失调。
能够经由用于类似用途的药剂的任何可接受的给药方式进行纯形 式或适当药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐的给 药。能够通过将本发明化合物与适当的药物可接受载体、稀释剂或赋 形剂组合来制备本发明的药物组合物，且可将本发明的药物组合物配 制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶嚢、粉末、 颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气溶胶。 给予这样的药物组合物的典型途径包括^f旦不限于口^、局部、经皮、 吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。本文使用的术语肠胃外，包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。配制本发明 的药物组合物，以允许其中所包含的活性成分在对患者给予该组合物 时是生物可利用的。被给予个体或患者的组合物采取一种或多种剂量 单位的形式，其中例如片剂可为单一剂量单位，而呈气溶胶形式的本 发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备这样的剂型的实际方法
是本领域技术人员/>知或显而易见的；例如，参阅rAe 5Wewce
0/尸Awmac;;(制药科学与实践)，第20版(费城制药学与科学学 院(Philadelphia College of Pharmacy and Science), 2000)。待给予的组合 物无论如何将含有治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐， 以根据本发明的教导治疗所关注的疾病或疾病状态。
本文使用的药物组合物还含有包括任何合适的稀释剂或赋形剂在 内的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括本身并不诱导对 接受所述组合物的个体产生有害抗体的任何药剂，并且可以给药而不 会有不适当的毒性。药物可接受的载体包括但不限于液体，例如水、 盐水、甘油和乙醇等。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (雷明顿制药学)(Mack Pub. Co., N丄current edition)中有药 物可接受的载体、稀释剂以及其它赋形剂的详细讨论。
本发明的药物组合物可以为固体或液体形式。 一方面，载体为微: 粒，使得组合物为例如片剂或粉末形式。载体可为液体，其中组合物 为例如口服并唐浆、可注射液体或可用于例如吸入给药的气溶月交。
当欲用于口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中 半固体、半液体、悬浮液及凝胶形式被包含在本文中被视为固体或液 体的形式中。
作为供口服给药用的固体组合物，药物组合物可被配制成粉末、 颗粒、压缩片剂、丸剂、胶嚢、口香糖、薄片或类似形式。这样的固 体组合物通常会含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可 以存在一种或多种下列物质诸如羧曱基纤维素、乙基纤维素、微晶 纤维素、黄蓍胶或明胶的粘合剂；诸如淀粉、乳糖或糊精的赋形剂， 诸如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等的崩解剂；诸如硬脂 酸镁或Sterotex的润滑剂；诸如胶态二氧化硅的助流剂；诸如蔗糖或糖精的增甜剂；诸如薄荷、水杨酸曱酯或橘子矫味剂的矫味剂；以及着 色剂。
当药物組合物为诸如明胶胶嚢的胶嚢形式时，除了上述类型的物 质以外，其可含有诸如聚乙二醇或油的液体载体。
药物组合物可为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳剂或悬浮 液。作为两种实例，该液体可供口服给药，或通过注射递送。当欲供 口服给药时，优选组合物除了本发明化合物以外，含有一种或多种增 甜剂、防腐剂、染料/着色剂和矫味增强剂。在意欲通过注射给药的组 合物中，可以含有一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、 悬浮剂、緩沖剂、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，无论其为溶液、悬浮液或其它类似形 式，均可包含一种或多种下列佐剂无菌稀释剂，例如注射用水、盐 水溶液，优选生理盐水、林格溶液、等渗氯化钠，可用作溶剂或悬浮 介质的诸如合成单或二酸甘油酯的不挥发油，聚乙二醇、甘油、丙二 醇或其它溶剂；诸如节醇或对羟基苯曱酸曱酯的抗菌剂；诸如抗坏血 酸或亚硫酸氢钠的抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸的螯合剂；诸如乙酸 盐、柠檬酸盐或磷酸盐的緩沖剂，以及诸如氯化钠或右旋糖的渗透性 调节剂。能够将肠胃外制剂装入由玻璃或塑胶制成的安瓿、 一次性注 射器或多重剂量小瓶中。生理食盐水为优选佐剂。可注射药物组合物 优选无菌。
欲供肠胃外或口服给药用的本发明液体药物组合物应含有使得能 够获得适当剂量的一定量的本发明化合物。通常，本发明化合物在组 合物中的量为至少0.01%。当欲供口服给药时，该量可为组合物重量的 0.1%与约70%。优选的口服药物组合物含有约4%与约50%的本发明化 合物。制备本发明的优选药物组合物和制剂，使得肠胃外剂量单位含 有稀释前本发明化合物重量的0.01 %至10% 。
本发明的药物组合物可供局部给药，在这种情况下，载体可适当 地包括溶液、乳状液、软膏或凝胶基质。例如，该基质可包括一种或 多种下列物质石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，诸如水 和醇的稀释剂，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在于供局部给药的
98药物组合物中。若欲供经皮给药，则组合物可包括经皮贴剂或离子电
渗装置。局部制剂可含有本发明化合物的浓度为约0.1%至约10% w/v (每单位体积的重量)。
本发明的药物组合物可以例如栓剂的形式供直肠给药，其将在直 肠中熔解，并释放药物。供直肠给药的组合物可含有作为适当的非刺 激性赋形剂的油质基质。这样的基质包括但不限于羊毛脂、可可豆脂 和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包含改变固体或液体剂量单位物理形式的 各种物质。例如，该组合物可包含形成环绕活性成分的涂层外壳的物 质。形成涂层外壳的物质通常为惰性，且可选自例如糖、虫胶及其它 肠溶性涂覆剂。或者，可将活性成分装入明胶胶嚢中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可包含与本发明化合物结 合，从而帮助化合物递送的制剂。可以该能力发生作用的适当制剂包 括单克隆或多克隆抗体、蛋白或脂质体。
本发明的药物组合物可由能够作为气溶胶给药的剂量单位组成。 术语气溶胶用以表示多种体系，范围从具有胶态性质的那些至由气溶 胶包装组成的体系。可通过液化或压缩气体，或通过分配活性成分的 适当泵体系进行递送。本发明化合物的气溶胶可以单相、两相或三相 体系递送，以递送活性成分。气溶胶的递送包括必要的容器、促动器、 阀、亚容器等，其可一起构成药盒。本领域技术人员无需过度实验即 可确定优选的气溶胶。
可通过制药领域公知的方法制备本发明的药物组合物。例如，能 够通过将本发明化合物与无菌蒸馏水合并以形成溶液来制备意欲通过 注射给药的药物组合物。可添加表面活性剂，以促进均匀溶液或悬浮 液的形成。表面活性剂为以非共价方式与本发明化合物交互作用，以 促进化合物在水溶液递送体系中的溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药物可接受的盐以治疗有效量给予，其会随多 种因素而改变，包括所采用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定 性与作用长度；患者的年龄、体重、 一般健康状态、性别及饮食；给 药方式与时间；排泄速率；药物组合；具体的失调或疾病状态的严重性；及接受治疗的个体。通常，治疗上有效的日剂量(对70千克哺乳动 物而言)为约0.001毫克/千克(即0.07毫克)至约100毫克/千克(即7.0克)； 治疗有效剂量优选(对70千克哺乳动物而言)约0.01毫克/千克(即0.7毫 克)至约50毫克/千克(即3.5克)；治疗有效剂量更优选(对70千克哺乳动 物而言)为约l毫克/千克(即70毫克)至约25毫克/千克(即1.75克)。
本文所提供的有效剂量范围并非旨在限制，而是代表优选剂量范 围。但是，最优选剂量应当针对个别个体进行修订，如相关领域技术 人员理解并可确定的那样(参阅，例如Berkow等人编著，rAe Me"A: Mam/a/ (Merck手册)，第16版，Merck公司，Rahway， N丄，1992; Goodman等人编著,Goodman and Gilman，s 77 e _P/ amaco/ogz'ca/ ^xs7S 0/77^ra; ei^cs (Goodman和Gilman的治疗学的药理学基础)，第10版， Pergamon出X反公司,Elmsford， N.Y., (2001); v4ve^y's i>wg 7>e<^mewZ.-
(Avery的药物治疗临床药理学和治疗学的原理与实践)，第3版，ADIS 出版公司，Williams和Wilkins， Baltimore, MD. (1987), Ebadi， 尸/^nwaco/ogy (药理学)，Little, Brown公司，Boston (1985); Osolci al. 编著，及emz'"g,ow ，s尸Awmacei/"ca/ Scz'e"ces (雷明顿制药学)，第18版， Mack出片反7^司，Easton, PA， (1990); Katzung， 5awc C/zm'ca/ P/mrm"co/ogy (基础与临床药理学)，Appleton和Lange， Norwalk, CT (1992》。
各治疗所需要的总剂量能够通过多剂量给药，或如果需要的话， 在当天期间内以单一剂量给药。通常，治疗以较少剂量开始，其低于 该化合物的最佳剂量。然后，以小增量增加剂量，直到在这些状况下 达到最佳效果。诊断药物化合物或组合物可单独给药或联用针对该病 理学或针对该病理学其它症状的其它诊断剂和/或药物给药。本发明化 合物和/或组合物给药的接受者，可为任何脊推动物，如哺乳动物。在 哺乳动物中，优选的接受者为灵长类动物(包括人、猿及猴子)、偶蹄 类动物(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、大鼠、 兔子及仓鼠)及食肉类动物目(包括猫与狗)的哺乳动物。在鸟类中，优 选的接受者为火鸡、鸡及同一目中的其它成员。最优选的接受者为人。对于局部应用而言，优选给予有效量的根据本发明的药物组合物 至邻近欲治疗的周围神经元的目标区域，如皮肤表面、黏膜等。此量
的范围通常为每次应用约0.0001毫克至约1克的本发明化合物，取决于
被治疗的面积，而不论其应用为诊断、预防或治疗，症状严重性及所
采用局部栽体的性质。优选的局部制剂为软膏，其中每cc软膏基质应 用约0.001毫克至约50毫克活性成分。药物组合物可被配制成经皮组合 物或经皮传递装置("贴剂")。这些组合物包括例如衬背、活性化合物储 器、控制膜、内衬及接触粘合剂。这些经皮贴剂可用于提供连续脉动， 或依要求如预期递送本发明化合物。
本发明的组合物可通过采用本领域中已知的程序进行配制，以便 在对患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。受控释放 给药体系包括渗透泵体系与溶解体系，其含有聚合物涂覆的储器或药 物-聚合物基质制剂。受控释放体系的实施例示于美国专利第3,845,770 与4，326，525号及P丄Kuzma et al., Regional Anesthesia 2(6): 543-551 (1997)，其全部均并于本文供参考。
本发明的组合物也可经过鼻内给药体系递送，用于局部、全身及 鼻至脑药物疗法。本领域技术人员已知受控颗粒分散(CPD)TM技术、传 统鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化罐通过以嗅觉区域与鼻旁窦为目标提供 药物的有效局部与全身递送。
本发明还涉及适合给予女性人类或雌性动物的阴道内壳层或核的 给药装置。该装置可包含在聚合物基质中并被护套包围的活性药物成 分，且其能够以实质上零级模式以天为基础释放该化合物，类似于如 PCT专利第WO 98/50016号所述的用于施加睾丸激素的设计。
目前用于眼部递送的方法包括局部给药(眼药水)、结膜下注射、 眼周围注射、玻璃体内注射、手术植入物及离子电渗法(利用小电流以 输送离子化药物进入且经过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的 赋形剂与该化合物结合，以提供安全且有效眼内给药。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术 人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂 型、适当医药赋形剂及与将化合物递送至有需要的个体有关的其它事项。
联合疗法
本发明化合物在治疗铁失调中可有用地与 一种或多种其它本发明 化合物或一种或多种其它治疗剂组合，或作为其任何组合。例如，本 发明化合物可与其它治疗剂组合，同时、相继或单独给药，所述其它
治疗剂包括但不限于铁螯合剂，例如去铁斯若(deferasirox) (ICL-670)、 去铁酮(deferiprone)及去铁敏；红细胞生成素(EPO)，例如rh-EPO。此 外，作为DMT1活性抑制剂的本发明化合物还可与静脉切开术疗法组 合，以治疗铁超负荷失调。
本文中使用的"组合"是指一种或多种本发明化合物与 一种或多种 其它本发明化合物或 一种或多种其它治疗剂的任何混合物或替换。除 非内容另外澄清，"组合"可包括与 一种或多种治疗剂同时或依次递送 本发明化合物。除非内容另外澄清，"组合"可包括本发明化合物与另 一种治疗剂的剂型。除非内容另外澄清，"组合"可包括本发明化合物 与另一种治疗剂的给药途径。除非内容另外澄清，"组合"可包括本发 明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、给药途径及药物组合物包括 但不限于本文中所述。 配件试剂盒
本发明也提供试剂盒，其含有包含一种或多种本发明化合物的药 物组合物。该试剂盒还包括关于应用该药物组合物以治疗铁失调，以 及如本文中所揭示其它应用的说明书。商业包装优选地含有一个或多 个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂量可为足以制备静脉 内注射的量。对本领域普通技术人员来说，显然对光线和/或空气敏感 的化合物可能需要特殊包装和/或配制。例如，可使用对光不透明和/ 或经密封以免与环境空气接触和/或以适当涂层或赋形剂配制的包装。 本发明化合物的制备
下列反应式举例说明制备通式(I)化合物，其立体异构体、对映异 构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或 前药的方法
102其中n、 m、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、仗7及118均如上文发明概述 中关于通式(I)化合物所定义。
下列反应式还举例说明制备通式(II)化合物，其立体异构体、对映 异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物 或前药的方法
R18 R19
R20 R21
其中q、 r、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20、仗21及1122均如上文发明 概述中关于通式(II)化合物所定义。
可以理解，在下文的说明中所描绘化学式的取代基和/或变量的结 合只有在这样的结合导致稳定化合物时才是可允许的。
本领域技术人员还可以理解的是，在下文所述的方法中，中间化 合物的官能团可能需要通过适当保护基保护。这样的官能团包括羟基、 氨基、巯基及羧酸。对羟基的适当保护基包括三烷基曱硅烷基或二芳 烷基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或 三甲基曱硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。对氨基、脒基及胍基的适当 保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。对巯基的适当保护基包括 -C(O)-R"(其中R，，为烷基、芳基或芳烷基)、对曱氧基苄基、三苯曱基 等。对羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知且如本文中所述的标准技术添 加或移除。保护基的应用详细描述于Greene, T. W. and P.G.M. Wuts， 尸ra化c"ve Oowps Sy"W&s^ (有才几合成的^f呆护基)(2006), 4th
Ed.,Wiley中。保护基也可为聚合物树脂，如Wang树脂或氯化2-氯三苯 曱烷树脂。
本领域技术人员还会理解，虽然本发明化合物的这样的受保护衍 生物本身可能不具有药理学活性，但其可被给予哺乳动物，然后在身 体中经代谢，以形成具药理学活性的本发明化合物。这样的^f汙生物可 因此被描述为"前药"。本发明化合物的所有前药均被包含在本发明的 范围内。
下列反应式举例说明制备本发明化合物的方法。可以理解，本领 域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备 这些化合物。还可以理解，本领域技术人员能够以类似如下文所述的 方式，利用适当起始组分，并根据需要修改合成参数，而制备未明确 地举例说明于下文的其它本发明化合物。通常，起始组分可得自诸如 Sigma Aldrich、 Lancaster Synthesis Inc.、 Maybridge、 Matrix Scientific, TCI及FluoroChem USA等的来源，或根据本领域技术人员已知的来源 合成(参阅，例^口Smith, M.B. and J. March, ^dvawced (9rgam'c CAem&^y: Aeac"ows， Mec力awz'57ws, awd)S/n/"w/^ (高等有才几4b学反应、才几制及结 构)，5th edition (Wiley, December 2000))或按本文中所述制备。 A.式fla)化合物的制备
式(Ia)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中R1 为-C(O)-, R2为化学键，R3与R4均为-R"-S-C^NRi2)N(R12)1113 (其中R11 为亚甲基，每一1112为氢，且R/3为氢)，且n、 m、 R5、 R6、 117及118均如 上文发明概述中所述，且如下文的反应式l所述进行制备R5 R (la)
式(101)与式(102)化合物可商购，或能够通过本领域技术人员已知 的方法或通过本文/>开的方法制备。
通常，式(Ia)化合物能够通过上述反应式l所示的方法合成，首先 使式(101)氰基化合物与式(102) Gringard试剂在回流下反应，获得式 (103)亚胺化合物，其在酸性条件下被转化成式(104)酮类化合物。低温 下在四氟硼酸的存在下用重氮化试剂处理式(104)化合物，所述重氮化 试剂例如但不限于亚硝酸钠。重氮盐于催化量的乙酸钯(II)存在下的分 子内环化获得式(105)芴酮化合物。用7V-溴琥珀酰亚胺将式(105)化合物溴化，产生式(106)二-溴化合物，然后用硫脲置换溴，获得本发明的式 (Ia)化合物。
B.式ab)化合物的制备
式(Ib)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中 Ri为-0-或-S-, R2为化学键，R3与r4均为-RU-S-C^NRi2)N(R12)1113 (其 中R"为亚曱基，每一1112为氢，且R"为氢)，且n、 m、 R5、 R6、 R 及 rs分别如上文发明概述中所述，及x为氯或溴，且如下文反应式2所述 进行制备，其中n、 m、 r1、 r5、 r6、 r7及r8均如上所述反应式2
<formula>formula see original document page 107</formula>
式(201)与式(202)化合物可商购，或能够通过本领域技术人员已知 的方法或通过本文中/>开的方法制备。
通常，式(Ib)化合物能够通过上述反应式2所示的方法合成，首先使式(201)化合物与式(202)化合物在Ullmann偶合条件下，于铜存在下， 在120-200。C下偶合，获得式(203)二-芳基化合物。用诸如但不限于锌 的还原剂还原式(203)化合物的硝基，获得式(204)氨基化合物，在诸如 0。C的低温下用诸如但不限于亚硝酸钠的重氛化试剂在四氟硼酸的存 在下处理所述式(204)氨基化合物，导致重氮盐于铜存在下、回流下的 分子内环化，获得式(205)化合物。用诸如但不限于硼烷-四氢呋喃复合 物的还原剂还原式(205)二-酸化合物，产生式(206)二-醇化合物。用诸 如但不限于PBr3的溴化剂溴化式(206)化合物，获得式(207)二-溴化合 物。然后用硫脲置换式(207)化合物中的溴，获得本发明的式(Ib)化合 物。
或者，能够如下述反应式3制备如上所述的式(Ib)化合物，其中n、 m、 R1、 R5、 R6、 ！^及R8如上文关于式(Ib)化合物所述R5 R6
式(301)与式(302)化合物可商购，或能够通过本领域技术人员已知 的方法或通过本文/>开的方法制备。
通常，能够通过上述反应式3所示的方法合成式(Ib)化合物，首先 使式(301)化合物与式(302)化合物在Ullmann偶合条件下，于铜存在下， 在120-200。C下偶合，获得式(303)化合物。用诸如但不限于锌的还原剂 还原式(303)化合物的硝基，获得式(304)氨基化合物，用例如但不限于 亚硝酸钠的重氮化试剂在诸如0。C的低温下，于四氟硼酸存在下处理所 述式(304)氨基化合物，导致重氮盐于铜存在下、回流下的分子内环化，获得式(305)化合物。用W-溴琥珀酰亚胺溴化式(305)化合物，获得式
(306)二-溴化合物。然后用硫脲置换式(306)化合物的溴，获得如上所
述的式(Ib)化合物。
C.式(Ic)化合物的制备
式(Ic)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中 Ri为-0-或-S-, R2为化学键，R3与R4均为-R"-S-C^NR")N(R12)1113 (其 中RU为亚曱基，每一R"为氢，且R"为氢)，RS与W均为氢，且n为l， W为甲基，且m为l， RS为甲基，且如下述反应式4所述进行制备，其 中Ri如上所述
反应式4
1)SOCI2, TFA Et2NH, Et3N
110式(401)化合物能够通过本领域技术人员已知的方法，或通过本文 公开的方法制备。
通常，能够通过上述反应式4所示的方法合成式(IC)化合物，首先
在本领域技术人员已知的标准酰胺形成条件下用二乙胺处理式(401) 二-酸化合物，获得式(402)酰胺化合物。在本领域技术人员已知的导引 邻位-金属化(DoM)条件下在相对于酰胺基团的邻位上将式(402)化合 物甲基化，产生式(403)化合物。使用Schwarts试剂还原式(403)化合物 的酰胺基团，获得式(404)醛中间体，其被进一步通过诸如但不限于硼 氬化钠的还原剂还原成相应的式(405)醇化合物，获得式(405)化合物。 用三溴化磷将式(405)化合物溴化，获得式(406)二-溴化合物。然后用 硫脲置换式(406)化合物上的溴，获得本发明的式(Ic)化合物。 D.式(Id)化合物的制备
式(Id)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中 R^与R2均为化学键，R3与R4均为-R"-S-Q^NR力N(R12)1113 (其中R"为亚曱基，每一R"为氢，且R"为氢)，RS与Re均为氢，且n、 m、 R 及W 均如上文发明概述中所述，且如下述反应式5所示进行制备，其中n、 m、 R7及R8均如上所述
(Id)
式(501)化合物可商购，或能够通过本领域技术人员已知的方法或 通过本文公开的方法制备。
通常，能够通过上述反应式5所示的方法合成式(Id)化合物，首先 使式(501)二-碘化合物在铜的存在下于250。C-270。C下进行分子内环 化，获得式(502)亚联苯基化合物。用7V-溴琥珀酰亚胺将化合物(502) 溴化，获得式(503)二-溴化合物。然后用硫脲置换式(503)化合物的溴， 获得本发明的式(Id)化合物。 E.式(Ie)化合物的制备
式(Ie)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中R1 为-O-或-S-, R2为化学键，R3与R4均为-RU-S-C(二NR")N(R12)1113 (其中 RH为亚曱基，每一1112为氢，且R^为氢)，115与116均为氢，n与m均为l， 且R7及R8均如上文发明概述中所述，且能够如下文反应式6所述进行制备，其中r4。上所述，117与118为烷基，r"为烷基，且y为i或Bi
(<formula>formula see original document page 113</formula>式(601)化合物能够通过本领域技术人员已知的方法，或通过本文 公开的方法制备。通常，能够通过上述反应式6所示的方法合成式(Ie)化合物，首先 在FeCl3存在下于140。C下用iV-溴琥珀酰亚胺将式(601)化合物溴化，获 得式(602)二-溴化合物。通过氢化锂铝将式(602)化合物的酯基还原， 产生式(603)二-醇化合物。用叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS)保护式 (603)化合物的醇基团，产生式(604)化合物。使式(604)化合物与1当量 正丁基锂进行金属-卣素交换反应，然后用式(605)亲电子剂使反应摔 灭，以产生式(606)化合物，其与1当量正丁基锂进行另一种金属-卤素 交换反应，然后用式(607)亲电子剂使反应猝灭，以产生式(608)化合物。 在本领域技术人员已知的标准条件下除去TBDMS保护基，产生式(609) 化合物。用三溴化磷将式(609)化合物溴化，获得式(610)二-溴化合物。 然后用硫脲置换式(610)化合物上的溴，获得本发明的式(Ie)化合物。
或者，能够按照下文反应式7所述的一般步骤合成如上文所述的式 (Ie)化合物，其中Ri为-0-或-S-， W与RS各为任选取代的芳基，且X为 Cl或Br:式(le)
式(604)化合物能够根据本领域技术人员已知的方法，或通过本文 7>开的方法制备。
通常，能够通过上文反应式7所示的方法合成式(Ie)化合物，首先 在本领域技术人员已知的标准金属催化的交叉偶合反应条件下，例如 钯催化交叉偶合反应条件下用l当量式(611)化合物处理式(604)二-溴 化合物，以产生式(612)化合物。在标准金属催化的交叉偶合反应条件 下用1当量化合物(613)处理式(612)化合物，以产生化合物(614)。在本 领域技术人员所已知的标准条件下除去式(614)化合物上的TBDMS保 护基，产生式(615)化合物。用三溴化磷溴化式(615)化合物，获得式(616)二-溴化合物。然后用硫脲置换式(616)化合物上的溴，获得本发明的式 (Ie)化合物。
F.式flfi化合物的制备
式(If)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(I)化合物，其中n 与m均为0 , R1为化学键，R2为-O-或-S- ， R3与R4均为 -RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 (其中R"为亚曱基，每一R"为氢，且1113为 氢)，且115与116均为氢，且能够如下文反应式8所述进行制备，其中R2 如上所述
反应式8
(if)
式(801)化合物可商购，或能够根据本领域技术人员已知的方法或 通过本文/〉开的方法制备。
通常，能够通过上文反应式8所示的方法合成式(If)化合物，首先 用W-溴琥珀酰亚胺将式(801)化合物溴化，获得式(802)二-溴化合物。 然后用硫脲置换式(802)化合物上的溴，获得本发明的式(If)化合物。 G式(IIa)化合物的制备
式(IIa)化合物为如上文发明概述中所提出的通式(II)化合物，其中 R"为N-, R"为KXR24》(其中R"如上文发明概述中所述)，R"与R21 均为氢，q、 r、 R22、 R"及R"均如上文发明概述中所述，且R"与R19 均为-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 (其中R"为亚甲基，每一尺26为氢，且R27 为氢)，且能够如下文反应式9中所述进行制备，其中q、 r、 R22、 R23 及R^均如上所述反应式9
<formula>formula see original document page 117</formula>
式(901 )化合物能够利用可商购的起始材料根据本领域技术人员 已知的方法，或通过本文/>开的方法制备。
通常，能够通过上文反应式9所示的方法合成式(IIa)化合物，首先 用浓硫酸中的溴(曱氧基)甲烷处理式(901)吖啶化合物，获得式(902)二-溴化合物。用硫脲置换式(902)化合物上的溴，获得本发明的式(IIa)化 合物。
所有按上文与下文所述制备的以游离碱或酸形式存在的本发明化 合物，可通过本领域4支术人员已知的方法用适当的无才几或有才几碱或酸 处理而被转化成其药物可接受的盐。本文制备的化合物的盐可通过本 领域技术人员已知的标准技术被转化成其游离碱或酸。
备，及涉及通式(I)与通式(II)化合物的制备的下述实施例，被提供作为 指导，以帮助实施本发明，并不旨在作为对本发明范围的限制。
制备l
3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z^]噻吩的制备 在环境温度下向乙酸(3毫升)中的4,6-二曱基二苯并[6，<1噻吩(0.21 克，l.OO毫摩尔)的混合物中添加溴(O.ll毫升，2.20毫摩尔)。将反应混 合物于环境温度下搅拌16小时。通过过滤收集固体，并自乙酸乙酯重结晶，获得3，7-二溴-4,6-二曱基二苯并[6，^噻吩，为无色固体，收率73% (0.27克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.77 (d， 《/= 8,4 Hz， 2H), 7.62 (d， 7=8.4 Hz, 2H)， 2.67 (s, 6H)。
制备l.l
3，7-二溴-4,6-二甲基二苯并[6，J]呋喃的制备 按照如制备l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4,6-二曱 基二苯并[6,0呋喃置换4，6-二曱基二苯并[6,《-噻吩，获得3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z),J]呋喃，为无色固体，收率43%: tH NMR (300 MHz, CDC13) S 7.56 ((!， /= 8.3 Hz, 2H)， 7.48 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 2.62 (s， 6H)。
制备2
3-溴-4,6-二曱基二苯并[6, J]噻吩的制备 在环境温度下向乙酸(3毫升)中的4,6-二曱基二苯并IA^I噻吩(0.83 克，4.0毫摩尔)的混合物中添加溴(0.21毫升，4.0毫摩尔)。将反应混合 物于环境温度下搅拌16小时。通过过滤收集所获得的固体，并自乙酸 乙酯重结晶，获得3-溴-4,6-二曱基二苯并[6,《噻吩，为无色固体，收 率34% (0.40克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.95 (d， 《/= 7.8 Hz， 1H)， 7.82 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.62 (d， /= 8.4 Hz, 1H)， 7,40 (t， /= 7.5 Hz, 1H)， 7.29 (d, 6.9 Hz， 1H)， 2.69 (s, 3H), 2.61 (s， 3H)。
制备3
4，6-二曱基二苯并1>,<1呋喃的制备 将二苯并[6，《呋喃(5.00克，29.70毫摩尔)的乙醚(200毫升)溶液用 氩冲洗一'J、时，然后添加AUV"，A^V'-四曱基乙二胺(11.1毫升，74.3毫摩 尔)，接着于-78。C下慢慢添加仲丁基锂(53.1毫升，1.4M溶液，74.3毫 摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，并添加碘化曱烷(9.3毫升， 148.6毫摩尔)。将所形成的混合物于环境温度下再搅拌16小时，然后 添加饱和氯化铵溶液(100毫升)使反应猝灭。用乙醚(3 x IOO毫升)萃取 混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。将滤液在真空中浓 缩。使残留物自曱醇重结晶，获得4,6-二曱基二苯并[6，^呋喃，为无色 固体，收率43% (2.50克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 7,78-7.72 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 2.61 (s， 6H)。制备4
3,7-二氟-4,6-二曱基二苯并[6,《呋喃的制备 在-78。C下向3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z^]呋喃(1.34克，3.81毫 摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中添加环己烷中的正-丁基锂(5.0毫升， 1.6M溶液，8.0毫摩尔)。将反应混合物于-78。C下搅拌l小时，然后添 加四氢呋喃(10毫升)中的AT-氟苯磺酰亚胺(3.60克，11.40毫摩尔)。将反 应混合物在-78。C下搅拌4小时，然后添加饱和氯化铵溶液使反应猝灭。 用乙酸乙酯(100毫升)稀释混合物，并用水及盐水洗涤。将有机层用无 水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩至干。将残留物通过柱层析纯化(己 烷)，而得3，7-二氟-4，6-二曱基二苯并[6,《呋喃，为无色固体，收率54% (0.48克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.62 (dd， /= 8.4， 5.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, 9.9， 8.4 Hz， 2H), 2.51 (s， 6H)。
制备4.1
3,7-二氯-4，6-二曱基二苯并[6,^/]呋喃的制备 按照如制备4中所述的程序，且进行非关键的改变，使用六氯乙烷 代替A^-氟苯磺酰亚胺，获得3,7-二氯-4，6-二甲基二苯并[6,<|呋喃，为无 色固体，收率38%: ^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.33 (d， J = 8.4 Hz， 2H), 2.62 (s, 6H)。
制备5
2-氟-4，6-二曱基二苯并[6，《呋喃的制备 A. 2-"-氟-2-甲基苯氧基)-l-甲基-3-硝基苯的制备
向4-氟-2-曱基苯酚(3.78克，30.00毫摩尔)与2-溴-3-硝基甲苯(4.32 克，20.00毫摩尔)的二噪烷(40毫升)溶液中添加碘化Cu(I)(0J6克，4.00 毫摩尔)、AA，iV-二曱基甘氨酸盐酸盐(1.67克，12.00毫摩尔)及碳酸铯 (13.00克，40.00毫摩尔)。将反应混合物在密封钢制弹形容器中加热至 120。C，保持16小时，并冷却至环境温度。将已冷却的混合物用乙酸乙 酯(600毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50毫升)与盐水(2 x 50毫 升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留 物通过柱层析纯化，用己烷洗脱，而得2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-1-曱基-3-硝基苯，为无色固体(1.75克，34%): 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.80
1(dd, /= 8.4， 1.5 Hz， 1H)， 7.50 (dd， /= 7,5， 0.9 Hz， 1H)， 7.27 ((!(!， /= 7。5， 7.5 Hz, 1H), 6.95 ((!(!， /= 8.7， 3.0 Hz， 1H)， 6.68 (ddd, / = 8,1, 8.1， 3。0 Hz， 1H)， 6.23 (dd, /= 9.0， 4.5 Hz， 1H), 2。40 (s, 3H), 2.22 (s， 3H)。
B. 2-(4-氟-2-甲基笨氣基、-3-甲基苯胺的制备
在0。C下向不断搅拌的2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-l-曱基-3-硝基苯 (1.75克，6J0毫摩尔)的乙酸(12.0毫升)溶液中添加数滴浓盐酸与锌粉 (3.27克，50.00毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌16小时并过滤。 将滤液在真空中蒸发。使残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤。将有^L层用无水石克酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩至干， 产生2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-3-曱基苯胺，为无色液体，收率99% (1.55 克)^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7.00-6.91 (m， 2H), 6.74-6.64 (m， 3H), 6.35 (dd,/- 9.0, 4.5 Hz， 1H)， 4.41-4.00 (br m， 2H), 2.42 (s， 3H), 2.04 (s, 3H); MS (ES+)附々232.3 (M + 1)。
C. 2-氟-4,6-二甲基二苯并b,dl呋喃的制备
向2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-3-甲基苯胺(1.55克，6.70毫摩尔)的四氢 吹喃(20毫升)的水冷溶液中添加48%四氟硼酸溶液(12毫升)和硝酸钠 (0.55克，8.02毫摩尔)的水(3毫升)溶液。将反应混合物于0。C下搅拌30 分钟，然后添加乙酸钯(0.01克)。将反应混合物加热至60。C-70。C，保 持2小时，用乙酸乙酯(100毫升)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层 用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩至千。将残留物通过柱层析纯 化，用己烷洗脱，而得2-氟-4,6-二曱基二苯并| ]呋喃，为无色固体， 收率10% (0.15克):NMR (300 MHz， CDC13) S 7.79-7.70 (m， 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.33-7.25 (m， 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s， 3H)。
制备6
4,6-双(溴曱基)-2-氟二苯并[Z)乂]噻吩的制备 A. 2-f2-羧基-4-氟苯基硫基)-3-硝基苯甲酸的制备
将5-氟硫代水杨酸(1.00克，5.85毫摩尔)和2-溴-3-硝基苯曱酸(1.44 克，5.85毫摩尔)溶于碳酸钾(2.43克，17.6毫摩尔)的水(8.0毫升)溶液中， 并添加粉末状铜(0.38克，5.85毫摩尔)。将反应混合物于密封管中，在 150。C下加热10分钟，冷却至环境温度并过滤。用浓盐酸将滤液酸化，产生2-(2-羧基-4-氟苯基硫基)-3-硝基苯曱酸，收率73% (1.45克)& NMR (300 MHz, DMSO-J6) S 13,62 (br s, 2H)， 8.09 (dd, /= 7.8， 1.4 Hz， 1H), 7,95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, IH), 7.80 (dd, J = 7.8， 7.8 Hz, IH), 7.63 (dd, /= 9.0, 3.0 Hz, IH), 7,28 (ddd, /= 9.0， 7.8， 3.0 Hz， IH), 6.66 (dd, / =9.0， 5,1 Hz, IH)。
B. f5-氟-2-f2-(羟曱基)-6-硝基苯基硫基)苯基)曱醇的制备
向不断搅拌的2-(2-羧基-6-硝基苯基硫基)-5-氟苯曱酸(1.45克，4.30 毫摩尔)的四氬呋喃(55毫升)溶液中添加硼烷四氢呋喃复合物溶液 (14.0毫升，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物在环境温度下搅拌过 夜。通过添加曱醇(15毫升)使反应猝灭。在真空中蒸发溶剂，并使残 留物溶于乙酸乙酯(75毫升)中。用水和^友酸氢钠洗涤该溶液，用石克酸 钠干燥，过滤并在真空中浓缩，产生粗制(5-氟-2-(2-(羟甲基)-6-硝基苯 基疏基)苯基)曱醇，为暗色油，收率73%(1.02克)。MS (ES+)m/z 292.1 (M- 17)。
C. G-氨基-2-(4-氟-2-f羟甲基)苯基硫基)苯基)曱醇的制备
向不断搅拌的(5-氟-2-(2-(羟曱基)-6-硝基苯基硫基)-苯基)曱醇 (l.OO克，3.23毫摩尔)的曱醇(25毫升)溶液中添加乙酸(2.0毫升)与it滴 浓盐酸。添加锌粉(3.50克，53.3毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌 过夜并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯中，用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。将 滤液在真空中浓缩，而得(3-氨基-2-(4-氟-2-(羟曱基)苯基硫基)苯基)曱 醇，收率83% (0.75克)，为油状物力NMR (300 MHz， DMSO-^) S 7.25-7.10 (m, 2H), 7.02-6.76 (m, 1H)， 6.78 ((!， /= 8,0 Hz, 1H), 6.69 (d, / =8.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, / = 8.6， 5.5 Hz， 1H), 5.46 (t， / = 5.5 Hz, 1H)， 5.36 (s, 2H)， 5.02 (t， 5.5 Hz, 1H)， 4.59 ((!， /= 5.5 Hz， 2H), 4.42 (d， / =5.5 Hz， 2H)。
D. (2-氟二苯并W.rfl噻吩-4,6-二基)二甲醇的制备
在0°C下将(3-氨基-2-(4-氟-2-(羟甲基)苯基硫基)苯基)曱醇(0.75 克，2.69毫摩尔)溶于25%硫酸(25.0毫升)中，并添加亚硝酸钠(120克， 17.5毫摩尔)溶液。将铜粉(1.02克，16.1毫摩尔)分次添加至搅拌的溶液中，且使混合物于环境温度下保持3小时，然后回流10分钟。用乙酸乙 酯萃取产物，并用己烷研制，产生(2-氟二苯并[6乂]噻吩-4，6-二基)二曱 醇，为灰白色固体，收率19%(0.14克)NMR (300 MHz， DMSO-A) 5 8.26 (dd， /= 6.8, 2.5 Hz, 1H)， 8.13 (dd, /= 9.5， 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m， 2H), 7.33 (dd， 《/= 9.5, 2.5 Hz, 1H)， 5.68 (t， /= 5.6 Hz， 1H), 5.54 (t, / =5.6 Hz， 1H)， 4.75 (s， 2H)， 4.73 (s， 2H)。 E. 4.6-双(溴甲基)-2-氟二苯并〖6』噻吩的制备
向不断搅拌的(2-氟二苯并[6，《噻吩-4,6-二基)二曱醇(0,14克，0.51 毫摩尔)在无水醚(10毫升)与二氯曱烷(10毫升)混合物中的悬浮液中一 次性添加三溴化磷(0.28克，1.04毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌 16小时，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过硅胶短垫片过滤。将滤液 的溶剂于真空中移除，获得4，6-双(溴曱基)-2-氟二苯并[6,《噻吩，为白 色固体，收率45% (0.091克)^NMR (300 MHz，DMSO-A)S 8.82 (dd， /= 7.7, 2.5 Hz, 1H)， 8.33 (d, /= 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m， 3H), 4.81 (s， 2H), 4.78 (s， 2H)。
制备7
4,6-双(溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并[6,《噻吩的制备
A. 2-(2-羧基-4-氟苯基硫基)-5-氯-3-硝基苯甲酸的制备
向碳酸钾(3.52克，25.5毫摩尔)的水(70毫升)溶液与粉末状铜(0.11 克，1.65毫摩尔)的混合物中添加5-氟硫代水杨酸乙酯(2.00克，IO.O毫 摩尔)与3-硝基-2，5-二氯苯曱酸(2.36克，IO.OO毫摩尔)。将反应混合物 在90。C下加热12小时，冷却至环境温度并过滤。用浓盐酸将滤液酸化， 并通过过滤分离2-(2-羧基-4-氟苯基疏基)-5-氯-3-硝基苯曱酸，为白色 固体，收率82% (3.10克)NMR (300 MHz, DMSO-^) S 13.76 (s， 2H)， 8.36 (d， 2.3 Hz, 1H)， 8.08 (d, /= 2.3 Hz, 1H)， 7.64 (dd, /= 9.0, 3.0 Hz， 1H)， 7.28 (ddd, /= 9.0, 8.2， 3.0 Hz， 1H)， 6.73 (dd， /= 9.0， 5.0 Hz， 1H)。
B. f5-氯-2-(4-氟-2-(羟甲基)苯lJ 充基V3-硝基笨基、甲醇的制备
向不断搅拌的2-(2-羧基-4-氟苯基硫基)-5-氯-3-硝基苯曱酸(3.05 克，8.21毫摩尔)的四氢呋喃(85毫升)溶液中添加硼烷四氢呋喃复合物溶液(24.0毫升，1M的四氢呋喃溶液)。将混合物于环境温度下搅拌过 夜。通过添加曱醇(15毫升)和乙酸(6毫升)使反应猝灭，然后搅拌16小 时。在真空中除去所有溶剂，并使残留物溶于乙酸乙酯(75毫升)中。 用水和碳酸氢钠洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩， 而得(5-氯-2-(4-氟-2-(羟曱基)苯基硫基)-3-硝基苯基)曱醇，为油状物， 收率99% (2.80克)。MS (ES+) w/z 327.1 (M 一 17)。
C. (2-f2-氨基-4-氯-6-f羟甲基)苯基硫基)-5-氟苯基)甲醇的制备
向不断搅拌的(5-氯-2-(4-氟-2-(羟曱基)苯基硫基)-3-硝基苯基)曱 醇(2.80克，8.15毫摩尔)的曱醇(75毫升)溶液中添加乙酸(12毫升)和数滴 浓盐酸，然后添加锌粉(3.99克，61.1毫摩尔)。将混合物于环境温度下 搅拌过夜，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中， 并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥并过滤。将 滤液在真空中浓缩，并将残留物通过快速层析纯化，产生(2-(2-氨基-4-氯-6-(羟曱基)苯基硫基)-5-氟苯基)曱醇，收率59% (1.50克)NMR (300 MHz， DMSO曙A) S 7.20 (dd, /= 2.9， 9.9 Hz， 1H)， 7.02-6.79 (m， 1H), 6.75-6.73 (m， 2H), 6.48 (dd, J= 8.6， 5.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.48 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.58 (s， 2H)， 4.39 (s, 2H)。
D. f2-氯-8-氟二苯并『b,dl噻吩-4,6-二基)二甲醇的制备
将(2-(2-氨基-4-氯-6-(羟曱基)苯基硫基)-5-氟苯基)曱醇(2.00克， 6.37毫摩尔)溶于25%硫酸(50毫升)中，然后在0。C下添加亚硝酸钠(2.25 克，31.90毫摩尔)溶液。将铜粉(2.03克，31.卯毫摩尔)分次添加至搅拌 的溶液中。使反应混合物于环境温度下保持3小时，然后煮沸10分钟。 用乙酸乙酯萃取产物，并用己烷研制，产生(2-氯-8-氟二苯并[6，J]噻吩 -4，6-二基)二曱醇，为灰白色固体，收率6.5% (0.12克)NMR (300 MHz， DMSO-c/6) S 8.43 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 8.23 (dd, / = 9.5, 2.5 Hz, 1H)， 7.51 (d， 2,0 Hz， 1H), 7.36 (dd, /= 9.5， 2.5 Hz, 1H), 5.70 (dd, / = 10.5, 5.4 Hz, 2H), 4.73 0, 4H)。
E. 4,6-双f溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并6』噻吩的制备
向不断搅拌的(2-氯-8-氟二苯并[6，《噻吩-4,6-二基)二曱醇(O.IO 克，0.34毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液内， 一次性添加三溴化磷(0.18克，0.69毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌16小时， 用水洗涤，用硫酸钠干燥，并经过硅胶短垫片过滤。于真空中移除滤 液的溶剂，获得4，6-双(溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并[6,d]噻吩，为无色固体， 收率80% (0.12克)!H NMR (300 MHz, DMSO-</6) S 8.57 (d, /= 2.0 Hz， 1H)， 8,39 (dd， 《/= 9.3, 2.5 Hz， 1H)， 7.81 ((!， /= 2.0 Hz， 1H), 7.67 (dd, / = 9.3， 2.5 Hz， 1H), 4.97 (s, 4H)。
制备8
4，6-双(溴曱基)吩噁噻的制备
A. 吩噁噻-4,6-二基二甲醇的制备
于吩噪噻-4,6-二羧酸(0.15克，0.;52毫摩尔)在四氢呋喃(25.0毫升) 中的搅拌溶液内，添加硼烷四氢呋喃复合物溶液(3.0毫升，1M的四氢 呋喃溶液)。将混合物于环境温度下搅拌过夜。通过添加曱醇(5毫升) 与乙酸(l毫升)使反应猝灭。然后，将混合物溶于乙酸乙酯(75毫升)中， 并用饱和》友酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，并过滤。 将滤液在真空中浓缩，并将粘稠油于硅胶上通过快速层析纯化，得到 吩噁噻-4，6-二基二曱醇，为白色固体，收率99%(0.14克)^NMR(300 MHz， DMSO-^) 5 7.2-7.3 (m, 2H)， 7.12 (dd， 《/= 1.9, 7.7 Hz, 2H), 7.07 (dd， /= 6.5, 13.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.63 (s， 4H)。
B. 4,6-双(溴甲基)吩噁噻的制备
于吩噁噻-4，6-二基二曱醇(0.14克，0.52毫摩尔)在无水醚(30毫升) 中的搅拌悬浮液内， 一次性添加三溴化磷(0.42克，1.56毫摩尔)。将混 合物于环境温度下搅拌16小时，用水洗涤，并经过硅胶短垫片过滤。 在真空中移除滤液的溶剂，而得4,6-双(溴曱基)吩噁噻，为无色固体， 收率85% (0.16克)!H NMR (300 MHz， DMSO-^) S 7.34 (dd, / = 1.5， 7.6 Hz， 2H)， 7.24 (dd, /= 1.5, 7.6 Hz, 2H)， 7.08 (dd， /= 7.6， 7.6 Hz, 2H), 4.84 (s， 4H)。
制备9
1 ，8-双(溴曱基)-9//-芴-9-酉同的制备 A. 2-(亚氨基(邻曱苯基)曱基)-3-甲基苯胺的制备
于2-氨基-6-曱基千腈(5.00克，37.81毫摩尔)在无水四氢呋喃(50毫升)中的冷却(0。C)溶液内，逐滴添加2-甲基苯基溴化4美的溶液(77.5毫 升，2M的乙醚溶液，155.0毫摩尔)。然后，将所形成的混合物于回流 下加热16小时，并使其冷却至环境温度。接着，将反应混合物倒入水 水(500毫升)中，并添加浓盐酸(100毫升)。将混合物转移至分液漏斗， 并用乙醚(3 x IOO毫升)洗涤。通过添加固体氢氧化钠(8.0克)使水相呈 碱性，并用二氯曱烷(3 x 150毫升)萃取。将合并的二氯曱烷萃取液用 盐水(150毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩至 千，获得2-(亚氨基(邻曱苯基)曱基)-3-曱基苯胺MS (ES+) m/z 225.3 (M+ 1)。
B. (2-氨基-6-甲基苯基)(邻甲苯基)甲酮的制备
将2-(亚氨基(邻曱苯基)曱基)-3-曱基苯胺在1-丙醇(30毫升)与6 N 盐酸水溶液(45毫升)中的混合物于回流下加热16小时，随后冷却至 0°C。通过添加固体氬氧化钠(5.0克)使反应混合物呈碱性，并转移至分 液漏斗。用二氯曱烷(3xl50毫升)萃取反应混合物。将合并的有机萃取 液用水(3xl00毫升)与盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在 真空中浓缩至干。使残留物通过柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，而得 (2-氨基-6-曱基苯基)(邻曱苯基)曱酮，为灰白色固体，收率29% (2.50 克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.39-7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H)， 7.17 (dd, /= 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 7.08 (dd， 《/= 7.5, 7.5 Hz， 1H)， 6.57 (d， /= 7.9 Hz， 1H)， 6.50 (d， 7.9 Hz, 1H)， 4.45 (br s， 2H), 2.50 (s, 3H)， 1.87 (s， 3H); MS (ES+) m/z 226.3 (M + 1)。
C. 1,8-二曱基-9H-芴-9-酮的制备
于(2-氨基-6-曱基苯基)(邻甲苯基)曱酮(0.50克，2.21毫摩尔)在四氢 呋喃(5.0毫升)和48%四氟硼酸水溶液(5.0毫升)中的冷却(0。(:)溶液内， 逐滴添加亚硝酸钠(0.17克，2.4毫摩尔)的水(3.0毫升)溶液。将反应混 合物于0。C下搅拌1小时，接着添加乙酸钯(II)(0.005克，0.02毫摩尔)。 使反应混合物在15分钟内逐渐升温至60。C,并于60。C下再保持15分 钟，并冷却至环境温度。通过抽气过滤收集沉淀物，用水(10毫升)和 己烷(10毫升)洗涤，风干，并在高真空下干燥。将该制备重复三次， 并将得自四批次的合并物质用己烷(25毫升)研制，而得1,8-二曱基-9//-芴-9-酮，为黄色固体，收率29%(0.53克)NMR (300 MHz， CDC13) S 7,38-7.26 (m， 4H), 7.04 (d, /= 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H)。 D, 1,8-双(溴曱基)-9H-芴-9-酮的制备
于l,8-二曱基-9仏芴-9-酮(0.34克，1.52毫摩尔)在四氯化碳(12.0毫 升)中的溶液内，添加W-溴琥珀酰亚胺(0.54克，3.04毫摩尔)与过氧化二 苯曱酰(0.015克，0.061毫摩尔)。将反应混合物于回流下加热6小时， 冷却至环境温度，用二氯曱烷(50毫升)稀释，并用水(3x50毫升)洗涤。 将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留 物于沸腾的氯仿(10毫升)中研制，并通过抽气过滤收集固体，以冰冷 氯仿(10毫升)洗涤并风千，而得1，8-双(溴曱基)-9//-芴-9-酮，为黄色固 体，收率40% (0.22克)H NMR (300 MHz， DMSO-A) S 7.75-7.67 (m， 2H)， 7.63-7,58 (m， 2H), 7.53-7.47 (m， 2H)， 5.01 (s， 4H)。
制备IO
2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9i/- p占吨-4，5-二羧酸二曱酯的制备 于2,7-二-叔丁基-9,9-二甲基-9//-咭吨-4，5-二羧酸(1.00克，2.44毫摩 尔)在曱醇(40.0毫升)中的搅拌溶液内，添加数滴亚辟u酰氯。将混合物 在回流温度下搅拌72小时。于真空中移除曱醇，并用醚稀释残留物。 通过过滤收集无色固体，并在空气中干燥，而得2，7-二-叔丁基-9，9-二 甲基-9/Z-p占吨-4，5-二羧酸二曱酯，收率98% (1.05克)力NMR (300 MHz, DMSO-A) S 7.68 ((!，《/= 1.8 Hz, 2H)， 7.46 (d， /= 1.8 Hz， 2H), 3.81 (s， 6H), 1.61 (s, 6H), 1.27 (s， 18H)。
制备ll
(2,7-二-叔丁基-9，9-二曱基-9//-咭吨-4，5-二基)二曱醇的制备 于2,7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9/Z-p占吨-4，5-二羧酸二曱酯(1.05克， 2.40毫摩尔)在醚/四氢呋喃的混合物(1/1， 40.0毫升)中的搅拌溶液内， 添加氬化锂铝(0.22克，5.80毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌16小 时，接着添加饱和石克酸钠溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。将有才几溶液 用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用醚稀释残留物，并通过过滤收集 无色固体，并在空气中干燥，而得(2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-咭吨 曙4，5-二基)二曱醇，收率98%(0.91克)& NMR (300 MHz, DMSO-d6) S7.33 (d， J = 2.2 Hz， 2H)， 7.30 (d， J = 2.2 Hz, 2H)， 4.62 (s, 4H), 1.55 (s， 6H), 1.26 0, 18H)。
制备12
1，8-双(溴甲基)蒽的制备 于1,8-双(羟曱基)蒽(0.24克，1.00毫摩尔)在无水醚(30毫升)中的搅 拌悬浮液内， 一次性添加三溴化磷(1.08克，4.00毫摩尔)。将混合物于 环境温度下搅拌12小时，用水洗涤，用疏酸钠干燥，并过滤。在真空 中移除溶剂，并将残留物通过快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷1/4)，而得 1，8-双(溴曱基)蒽，为白色固体，收率96% (0.34克)& NMR (300 MHz, DMSO-A) 3 8.98 (s, 1H)， 8.70 (s， 1H)， 8.11 (d, /= 8.5 Hz， 2H)， 7.75 (dd， 1.0， 6.8 Hz， 2H), 7.47 ((!(!, /= 6.8， 8.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 4H)。
制备13
4，6-双(溴曱基)二苯并[6，<|呋喃的制备
A. 二苯并6,力呋喃-4,6-二基二甲醇的制备
于2-碘二苯并[6，《呋喃-4，6-二羧酸二曱酯(U.00克，29.27毫摩尔) 在四氢呋喃/醚的混合物(1/1, 12毫升)中的水冷溶液内，添加四氢呋喃 中的氬化锂铝(88毫升，1M溶液，88毫摩尔)。然后，使温度升高至环 境温度，并于氮气下搅拌16小时。以饱和疏酸钠水溶液(3滴)与水(3毫 升)使反应猝灭。在真空中移除有机溶剂，且将残留物用二氯曱烷(300 毫升)稀释，并过滤。将有机层于真空中浓缩，而得二苯并0,《呋喃-4,6-二基二曱醇，收率3% (0.19克)巾NMR (300 MHz, DMSO画^) S 7.98 (d， /= 7.7 Hz， 1H), 7.51 (d， /= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, /= 7,7 Hz， 1H), 4.85 (s, 2H); MS(ES+)附/z211.2(M-17)。
B. 4,6-双f溴甲基)二苯并〖6』呋喃的合成
将三溴化磷(0.57克，21.72毫摩尔)添加至二苯并[6,<|呋喃-4,6-二基 二曱醇(0.19克，0.83毫摩尔)在苯(5毫升)中的混合物内。将反应混合物 于环境温度下搅拌3小时，接着添加水(3克)。用乙酸乙酯(100毫升)稀 释混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，并 将所形成的残留物通过柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷(l/8)洗脱，而得 4,6-双(溴曱基)二苯并[Z),J]呋喃,为淡黄色固体，收率10%(0.03克)'HNMR (300 MHz, CDC13) S 7.90 (dd, </= 7.7， 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, /= 7,5 Hz, IH)， 7.35 (dd, /= 7.7 Hz, 1H), 4.91 (s， 2H)。
制备14
3/7-二溴-4,6-双(溴甲基)二苯并[6，《呋喃的制备 在环境温度下，于3,7-二溴-4，6-二曱基二苯并[6,《呋喃(0.24克， 0.68毫摩尔)在四氯化碳(50毫升)中的搅拌悬浮液内，添加W-溴琥珀酰 亚胺(0.24克，1.36亳摩尔)和过氧化二苯曱酰(5毫克)。将混合物于60。C 下搅拌16小时，冷却至0。C,并过滤。在真空中浓缩滤液。使残留物自 乙酸乙酯/己烷重结晶，而得3，7-二溴-4，6-双(溴甲基)二苯并[6,《呋喃， 为无色固体，收率40%(0.13克)！H NMR (300 MHz, CDC13)S7,71 (d，《7 =8.3 Hz， 2H), 7.57 (d， 《/= 8.3 Hz， 2H), 4,97 (s, 4H)。
制备14.1
3,7-二溴-4，6-双(溴甲基)二苯并[6，《噻吩的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用3,7-二 溴-4，6-二甲基二苯并[6，《噻吩代替3,7-二溴-4，6-二甲基二苯并[6，<1呋 喃，获得3，7-二溴-4，6-双(溴甲基)二苯并[6,《噻吩，为无色固体，收率 28%: 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.89 (d， 《/= 8.4 Hz, 2H)， 7.70 (d, / = 8.4 Hz, 2H)， 4.90 (s， 4H)。
制备14.2
4，6-双(溴曱基)二苯并[Z)，c/]噻吩的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4,6-二 曱基二苯并[Zj^]噻吩代替3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z^]呋喃，4，6-双 (溴曱基)二苯并[6，c/]噻吩作为白色固体被分离，收率21 %: & NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 8.10 (dd， / = 1.4, 7.5 Hz， 2H)， 7.51 (dd， /= 1.4， 7.5 Hz, 2H)， 7.47 (d, 7.5 Hz, 2H)， 4.79 (s， 4H)。
制备14.3
3-溴-4，6-双(溴甲基)二苯并[Z),《噻吩的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用3-溴-4，6-二曱基二苯并[6,<1噻吩代替3，7-二溴-4,6-二曱基二苯并[6，《呋喃，获得 3-溴-4,6-双(溴甲基)二苯并[6,J]噻吩，为无色固体，47%收率！H NMR(300 MHz, CDC13) S 8.12-8.04 (m, 1H), 7.94 (d， /= 8.4 Hz, IH)， 7.69 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4.79 (s， 2H)。
制备14.4
4,6-双(溴曱基)-3,7-二氟二苯并[6，《呋喃的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用3,7-二 氟-4,6-二曱基二苯并[Z^]呋喃代替3，7-二溴-4,6-二曱基二苯并[6，《吹 喃，获得4,6-双(溴曱基)-3,7-二氟二苯并[Z)^]呋喃，为无色固体，收率 38%: & NMR (300 MHz， CDC13) S 7.80 (dd, /= 8,4， 5.1 Hz， 2H)， 7.04 (dd， /= 9.6, 8.7 Hz, 2H)， 4.88 (s, 4H)。
制备14.5
4，6-双(溴甲基)-3，7-二氯二苯并[6,《呋喃的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用3，7-二 氯-4，6-二曱基二苯并[6,c/]呋喃代替3,7-二溴-4，6-二曱基二苯并[Z^]呋 喃，获得4，6-双(溴曱基)-3，7-二氯二苯并[6，c/]呋喃，为无色固体，收率 72%: & NMR (300 MHz, CDC13) S 7.78 ((!， /= 8.1 Hz, 2H)， 7.42 (d， / = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (s, 4H)。
制备14.6
4，6-双(溴甲基)-2-氟二苯并[6,J]呋喃的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用2-氟-4,6-二甲基二苯并[6乂]呋喃代替3,7-二溴-4,6-二曱基二笨并[6,《呋喃，获得 4，6-双(溴甲基)-2-氟二苯并[6，《呋喃，为无色固体，收率32%: & NMR (300 MHz, CDC13) S 7.86 (d， 《/ = 7.8 Hz, 1H)， 7.59-7.51 (m, 2H), 7.35 (dd, /= 7,8, 7.5 Hz， 1H)， 7.29-7.23 (m, 1H)， 4.88 (s, 2H)， 4.84 (s， 2H)。
制备14.7
4，6-双(溴曱基)二苯并[6,《呋喃的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4,6-二 曱基二苯并[6,J]呋喃代替3,7-二溴-4，6-二曱基二苯并[6，《呋喃，获得 4,6-双(溴曱基)二苯并[6，<|呋喃，为无色固体，收率35%: ^NMR(300 MHz, CDC13) 5 7.88 (dd， /= 7.7, 0.8 Hz， 2H), 7.49 (d, /= 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t， /= 7.7 Hz， 2H), 4.89 (s, 4H)。
129制备14.8
1,9-双(溴曱基)二苯并[6, J]噻吩的制备 按照如制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用l，9-二 曱基二苯并[6，J]噻吩(根据Cho等人，J. C/ em.， 2004, 69， 3811-3823 制备)代替3，7-二溴-4,6-二曱基-二苯并[6,《呋喃，获得l,9-双(溴曱基) 二苯并[6，《瘗吩，为无色固体，收率33%: ^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7.78 (dd， /= 7.8， 1.2 Hz， 2H), 7.69 (dd， 《/= 7.8， 1.2 Hz, 2H), 7.49 (dd， / =7.7， 7.7 Hz， 2H)， 5.08 (s, 4H)。
制备14.9
4,5-双(溴甲基)-9//-芴-9-酮的制备 按照制备14中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，5-二曱 基-9i7-药-9-S同(Mulholland等人，丄C/ em. Soc.， 1956, 2415)代替3，7-二溴 -4,6-二甲基二苯并[6，^1呋喃，获得4，5-双(溴曱基)-9H-芴-9-酮，为无色 固体，收率57%: !H NMR (300 MHz, CDC13) 3 7.71 (dd， /= 7.2， 1.2 Hz， 2H)， 7.63 (dd， / = 7.8, 1.2 Hz, 2H)， 7.37 (dd, / = 7.7， 7.7 Hz， 2H), 4.87 (s, 4H)。
制备15
二苯并[6,《呋喃-4,6-二羧酸的制备 于氩气下，将iV，A^V',Ar-四曱基乙二胺(20.0毫升，133.4毫摩尔)逐 滴添加至二笨并[6,《呋喃(10.00克，59.50毫摩尔)在无水醚(500毫升) 中的溶液内，并将混合物于0。C下搅拌30分钟。将环己烷中的仲丁基锂 (IOO毫升，1.4M溶液，140毫摩尔)逐滴添加至该冷却混合物中。将反 应混合物在25。C、氩气下搅拌18小时，并冷却至-78。C。用二氧化碳(过 量)鼓泡通过混合物，保持3小时。使混合物升温至环境温度，并搅拌 16小时。通过过滤收集用浓盐酸(至pH <2)将反应混合物慢慢酸化时所 沉淀的固体，以冷甲醇(2x25毫升)洗涤，并在高真空下干燥，而得二 苯并[ZU]呋喃-4，6-二羧酸,为无色固体，收率76% (11.5克)丽R (300 MHz, DMSO-^) S 8.44 (d, = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, / = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,/- 7.8， 7.8 Hz， 1H); MS(ES-) w/z 255,2 (M - 1)。
制备16A^A^，A^，A^-四乙基二苯并[6，《呋喃-4，6-二羧酰胺的制备 将二苯并[Z),《呋喃-4，6-二羧酸(1.05克，4.10毫摩尔)在三氟乙酸 (5.0毫升)与亚硫酰氯(20毫升)中的混合物于氮气下回流10小时。将反 应混合物浓缩至干。将A^V-二曱基曱酰胺(10毫升)、三乙胺(1.0毫升)、 二乙胺(4.26毫升，4.0摩尔)添加至残留物中，并将所形成的混合物于 氮气下搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并将残留物通过柱层析纯化， 以乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脱，而得A/Vv^Vt/V^四乙基二苯并[6，0呋喃 -4,6-二羧酰胺，为无色固体，收率86% (1.29克)& NMR (300 MHz， CDC13) S 8.20-7.94 (m， 2H)， 7.54-7.36 (m， 4H), 3.62 (q， 《/= 6.6 Hz, 4H), 3.24 (q， / = 7.2 Hz， 4H)， 1.32 (t， / = 7.2 Hz， 6H), 1.08 (t， / = 7.2 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 367.4 (M + 1)。
制备17
A^,A^,A^A^-四乙基-3,7-二曱基二苯并[6，0呋喃-4，6-二羧酰胺的制备 在-78。C下，向iV^',A^四甲基乙二胺(1.32毫升，8.80毫摩尔)在 四氢呋喃(20毫升)中的溶液内，添加环己烷中的仲丁基锂(6.29毫升， 1.4M溶液，8.80毫摩尔)和#,^，#，#-四乙基二苯并[Z),J]呋喃-4,6-二羧 酰胺(1.47克，4.00毫摩尔)。将反应混合物于-78。C下搅拌l小时，然后 添加碘化曱烷(0.75毫升，12毫摩尔)。将混合物在-78。C下搅拌3小时， 接着添加饱和氯化铵溶液使反应猝灭，用乙酸乙酯(100毫升)稀释，并 用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真 空下浓缩至干。将残留物通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脱， 而得7^，//，#,#-四乙基-3,7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二羧酰胺，为 无色固体，收率40% (0.63克)^NMR (300 MHz, CDC13)S 7.76 (d，/ = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d， /= 7.8 Hz， 2H), 3.80-3.51 (m, 4H)， 3.16 (q， /= 7.2 Hz， 4H)， 2.44 (s, 6H)， 1.32 (t, /= 7.2 Hz, 6H)， 1.02 (t, /= 7.2 Hz， 6H); MS (ES+)附/z 395.4 (M + 1)。
制备18
3,7-二甲基二苯并[6，《呋喃-4,6-二羧甲醛的制备 向A^,A^A^，A^-四乙基-3,7-二曱基二苯并[6^]呋喃-4,6-二羧酰胺 (0.50克，1.27毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液内，添加Shwartz试剂(0.98克，3.81毫摩尔)。将反应混合物于环境温度下搅拌20分钟，接 着添加水(2毫升)。用乙酸乙酯(100毫升)稀释混合物，并用水和盐水洗 涤。将有机层用无水石克酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。 将残留物通过柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(l/3)洗脱，而得3,7-二甲 基二苯并[6,J]吹喃-4，6-二曱醛，为无色固体，收率93% (0.30克) NMR (300 MHz, CDC13) S 10.96 (s， 2H), 8.01 ((!, /= 7.8 Hz, 2H)， 7.28 (d, /= 7.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H); MS (ES+)附/z 253,2 (M + 1)。
制备19
3，7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)二曱醇的制备 在环境温度下，向3,7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二羧甲醛(0.30 克，1.19毫摩尔)在曱醇(20毫升)中的溶液内，添加硼氢化钠(0.14克， 3.57毫摩尔)。将反应混合物于环境温度下搅拌30分钟，接着添加6 N 盐酸溶液(3毫升)。在真空中移除溶剂。用乙酸乙酯(100毫升)稀释残留 物，并用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤 液在真空中浓缩至干。将残留物通过柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷 (1/1)洗脱，而得3,7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)二曱醇，为无色 固体，收率57% (0.18克)^NMR(300MHz, 0]^80-^)5 7-85((1, / = 7,8 Hz， 2H), 7.19 (d， / = 7.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 4H), 2.52 (s， 6H); MS (ES+) m/z 239.2 (M - 17), 279.2 (M + 23)。
制备20
4，6-双(溴曱基)-3,7-二曱基二苯并[Z^]呋喃的制备 在环境温度下，向3,7-二曱基二苯并[6，《呋喃-4，6-二基)二曱醇 (0.15克，0.57毫摩尔)在二氯曱烷(10毫升)中的溶液内，添加三溴化磷 (O.ll毫升，1.17毫摩尔)。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时，用 二氯甲烷(100毫升)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠 干燥，过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物通过柱层析纯化， 用乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脱，而得4，6-双(溴曱基)-3,7-二曱基二苯并[6』 呋喃，为无色固体，收率56% (0.12克)NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.73 (d, /= 7.8 Hz， 2H), 7.17 ((!， /= 7.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 4H), 2.57 (s, 6H)。制备20.1
2,8-二溴-4,6-双(溴曱基)二苯并[6,《呋喃的制备 按照如制备20中所述的程序，且进行非关键的改变，使用2，8-二 溴二苯并[6,c/]呋喃-4,6-二基)二曱醇代替3，7-二曱基二苯并[6，《呋喃 -4,6-二基)二曱醇，获得2,8-二溴-4，6-双(溴曱基)二苯并[6，J]呋喃，为无 色固体，30%收率^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7.97 (d, /= 1,8 Hz， 2H), 7.66 ((!， /= 1.8 Hz， 2H)， 4.79 (s， 4H)。
制备21
2，8-二溴二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)二甲醇的制备
A. 二苯并6wfl呋喃-4,6-二羧酸二甲酯的制备
向二苯并[6，《呋喃-4,6-二羧酸(2.56克，IO.OO毫摩尔)在曱醇(40毫 升)中的混合物内，添加亚硫酰氯(1.0毫升，2.0毫摩尔)。使反应混合物 回流4小时，并倒入水(400毫升)中。通过过滤收集所沉淀的固体，用 水和己烷洗涤并干燥，而得二苯并[6,J]呋喃-4，6-二羧酸二曱酯，为无 色固体，收率89%(2.52克)& NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.21-8.15 (m， 4H), 7.47 (dd， 《/= 7,5, 7.5 Hz, 2H)， 4,11 (s， 6H); MS (ES+) m/z 285.2 (M + 1)， 307.2 (M + 23)。
B. 2,8-二溴二苯并『6.(/1呋喃-4,6-二羧酸二甲酯的制备
将二苯并[6,O呋喃-4,6-二羧酸二曱酯(0.50克，1.76毫摩尔)、7V-溴 琥珀酰亚胺(0.94克，5.28毫摩尔)和氯化铁(ni) (0.86克，5.28毫摩尔) 在乙腈(30毫升)中的混合物，于密封管中加热至130。C-140。C，保持16 小时，冷却至环境温度，并倒入水(400毫升)中。通过过滤收集所沉淀 的固体，用水和己烷洗涤并干燥。使残留物自乙酸乙酯重结晶，而得 2,8-二溴二苯并[6，J]呋喃-4，6-二羧酸二甲酯，为无色固体，收率73% (0.57克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 8.29 ((!， /= 1,8 Hz, 2H)， 8.23 (d, 1.8 Hz， 2H)， 4.09 (s, 6H); MS (ES+) m/z 463.1 (M + 23), 465.1 (M + 23), 467.1 (M + 23)。
C. 2,8-二溴二苯并6.</]呋喃-4,6-二基)二甲醇的制备
向2,8-二溴二苯并|7^]呋喃-4,6-二羧酸二曱酯(0.50克，1.13毫摩 尔)在氯仿(20毫升)中的水冷混合物内，添加氢化锂铝(0.25克，6.58毫
133摩尔)。将反应混合物于环境温度下搅拌l小时，然后回流5小时。通过 緩慢添加水使反应猝灭。用氯仿(100毫升)稀释混合物，接着添加浓盐 酸(5毫升)。通过过滤收集所获得的固体，用水和己烷洗涤，并干燥， 产生粗产物的第一份收取产物。分离滤液的有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，产生粗产物的另一份收取产物。 使合并的粗产物自醚重结晶，而得2，8-二溴二苯并[6，《呋喃-4，6-二基) 二甲醇，为无色固体，收率71%(0.31克)^ NMR (300 MHz, CD3OD) 3 8.07 (d, 1.8 Hz， 2H), 7.67 (d， /= 1.8 Hz, 2H)， 4.95 (s, 4H)。
制备22
(2，8-二溴二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)双(氧基)双(叔丁基二甲
基硅烷)的制备
向2,8-二溴二苯并[6，《呋喃-4，6-二基)二曱醇(0.10克，0.26毫摩尔) 在7V;A^二曱基曱酰胺(2毫升)中的混合物内，添加。米唑(0.053克，0.78 毫摩尔)和氯化叔丁基二曱基硅烷(0.12克，0.78毫摩尔)。将反应混合物 在环境温度下搅拌16小时，然后倒入水(30毫升)中。通过过滤收集所 形成的固体，用水和己烷洗涤并干燥，而得(2,8-二溴二苯并[Z),《呋喃 -4,6-二基)双(亚甲基)双(氧基)双(叔丁基二甲基硅烷)，为无色固体}H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.90 (s, 2H)， 7.67 (s, 2H)， 5.06 (s， 4H)， 0.99 (s， 18H), 0.18 (s， 12H)。
制备23
4，5-双(溴曱基)-9-曱基吖啶的制备 将9-曱基吖啶(2.16克，11.16毫摩尔)与溴(曱氧基)曱烷(6.08克， 44.64毫摩尔)在浓石克酸(25毫升)中的溶液于氮气中、50。C下搅拌14小 时。将反应混合物倾倒在水上，并搅拌1小时。通过过滤收集所获得的 固体，然后溶于氯仿中。将所形成的溶液用硫酸钠干燥并过滤。在真 空中浓缩滤液，并使残留物自二氯乙烷/己烷重结晶，而得4,5-双(溴甲 基)-9-曱基吖啶，为灰白色固体，收率40%(1.7克)MS (ES+)附/z 378.1 (M+ 1), 380.3 (M+ 1)。
制备24
1,8-双(溴曱基)联苯的制备A. 1,8-二甲基联苯的制备
将2，2，-二碘-6,6，-二曱基联苯(2.00克，4.61毫摩尔)与细粒铜(2.00 克，31.47毫摩尔)的混合物于250。C-270。C下加热1.5小时，且偶尔机械 搅拌。使反应混合物冷却至环境温度，并以沸腾的丙酮(5xlO毫升)萃 取残留物。使合并的萃取液经过硅藻土垫过滤，并用丙酮(50毫升)洗 涤垫片。在真空中浓缩滤液，并将残留物通过柱层析纯化，用己烷洗 脱，而得l,8-二曱基联苯，为淡黄色固体，收率60% (0.50克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 6.67-6,60 (m， 2H), 6.53 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d， /= 8.2 Hz， 2H), 2.18 (s， 6H)。
B. 1,8-双f溴甲基)联苯的制备
于1,8_二曱基联苯(0.50克，2.77毫摩尔)在无水四氯化碳(20毫升) 中的溶液内，添加7V-溴琥珀酰亚胺(0.99克，5.5毫摩尔)与过氧化二苯 曱酰(0.03克，0.12毫摩尔)。将反应混合物于回流下加热4小时，并趁 热过滤，以移除沉淀的琥珀酰亚胺。将滤液在真空中浓缩至体积为5 毫升，且添加己烷(50毫升)，使沉淀物沉积。通过抽气过滤收集固体， 用己烷(20毫升)洗涤，并风干，而得l,8-双(溴曱基)亚联苯，为黄色固 体，收率51% (0.48克)& NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 6.82-6.70 (m， 4H)， 6.58 ((!(!, /= 6.6, 0.8 Hz, 2H), 4.43 (s， 4H)。
制备25
3，6-二氟亚联苯基-l,8-二羧酸二甲酯的制备A. 将2-溴-5-氟苯曱酸(44.00克，200.00毫摩尔)溶于浓硫酸(350 毫升)与发烟硫酸(10毫升，20。/。S03)的混合物中。在15-25。C下向上述 溶液中添加90%硝酸(30毫升)。将反应混合物于环境温度下搅拌l小时， 并倾倒在冰(l千克)上。收集固体残留物，用水洗涤，并干燥。用乙酸 乙酯(l升)萃取滤液。将萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留 物通过柱层析纯化，且将移除溶剂后所获得的固体与前文所获得的固 体合并，而得2-溴-5-氟-3-硝基苯曱酸，收率28% (14.50克)^丽R (300 MHz， DMSO-A) S 8.20 (dd， 7.8, 3.0 Hz， 1H)， 7.89 (dd, /= 8.3, 3.0 Hz， 1H)。
B. 于2-溴-5-氟-3-硝基苯曱酸(34.00克，120.00毫摩尔)在二氯曱 烷(100毫升)中的悬浮液内，添加亚碌^酰氯(50.00克，420.00毫摩尔)与 二甲基曱酰胺(5毫升)。将反应混合物在40。C下搅拌20小时。在减压下 移除溶剂及过量亚硫酰氯，并将残留物在真空中千燥20小时，接着溶 于二氯曱烷(100毫升)中。将所形成的溶液添加至甲醇(100毫升)中，且将混合物于40。C下搅拌30分钟。在真空中移除溶剂，并将残留物通过 柱层析纯化，而得2-溴-5-氟-3-硝基苯曱酸曱酯，收率64%(21.4克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7,61 (dd， /= 7.8， 3.0 Hz， 1H), 7,52 (dd， /= 6.9,3.0 Hz, 1H)，3.96 (s, 3H)。
C. 于2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸曱酯(21.40克，77.00毫摩尔)在二 曱基曱酰胺(100毫升)中的溶液内，添加活化铜粉(15.00克，240.00毫摩 尔)。使反应混合物升温至回流，保持1.5小时，冷却至环境温度，并 过滤。将滤液倒入水(l升)中。用乙酸乙酯(3x500毫升)萃取水溶液，并 将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱层析
纯化，而得4，4，-二氟-6,6，-二硝基联苯基-2,2，-二羧酸二曱酯，收率81% (11.80克)iHNMR (300 MHz, CDC13) S 8.08-8.01 (m, 4H)， 3.68 (s, 6H)。
D. 于4，4，-二氟-6，6，-二硝基联苯基-2,2，-二羧酸酯(11.80克， 30.00毫摩尔)在乙酸乙酯(150毫升)中的溶液内，添加钯碳(3.0克，20%)。 于帕尔氢化器中在35-40 psi下将混合物氢化16小时，并过滤以移除催 化剂。浓缩滤液，且将残留物通过柱层析纯化，而得6，6，-二氨基-4,4，-二氟联苯基-2,2，-二羧酸二曱酯，收率73% (7.40克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 6.76 ((!(!， /= 9.4， 2.7 Hz， 2H), 6.66 (dd， 《/= 11.1, 2.7 Hz, 2H), 4.81 (s， 4H), 3.46 (s， 6H)。
E. 于6，6，-二氨基-4，4，-二氟联苯基-2，2，-二羧酸二曱酯(6.20克， 18.00毫摩尔)在三氟乙酸(40毫升)中的悬浮液内，添加浓盐酸(15毫升)。 使反应混合物冷却至5。C,并以少量分次添加亚硝酸钠(2.64克，38.00 毫摩尔)的水(10毫升)溶液，且使反应混合物在该过程中保持8。C。 30 分钟后，添加尿素(2.0克)的水(10毫升)溶液。使混合物于5。C下再保持 30分钟，并添加至^f典化钾(12.61克，76.00毫摩尔)在水(50毫升)与冰(50 克)中的溶液内。将混合物在5。C下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯(2x100 毫升)萃取。用饱和碳酸氢钠洗涤合并的萃取液，用硫酸镁千燥，过滤 并浓缩。使残留物通过柱层析纯化，而得4，4，-二氟-6,6，-二捵联苯基 -2,2，-二羧酸二曱酯，收率30%(3.01克)^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7,87-7.79 (m, 4H), 3.67 (d, J= 1.1 Hz， 6H)。
F. 于4,4，-二氟-6,6，-二碘联苯基-2，2，-二羧酸二曱酯(1.0克，1.79
137毫摩尔)在二曱基曱酰胺(1.0毫升)中的溶液内，添加铜粉(1.00克，15 70 毫摩尔)。使反应混合物在微波反应器(100W)中升温至230。C,保持15 分钟，并将残留物通过柱层析纯化，而得3，6-二氟亚联苯基-l，8-二羧酸 二曱酯，收率12%(0.075克)。MS (ES+)m/z 305.1 (M+1)。
实施例l
二苯并[6，《噻吩-4，6-二基双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
于4，6-双(溴曱基)二苯并[6』噻吩(0.19克，0.50毫摩尔)在乙醇(10 毫升)中的溶液内，添加硫脲(0.076克，l.O毫摩尔)。将混合物于80。C 下保持14小时，并冷却至环境温度。将乙醇移除至原始体积的三分之 一，并添加己烷。通过过滤收集所沉淀的固体，用醚和乙酸乙酯洗涤， 并在空气中干燥，而得二苯并[6,《噻吩-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲二 氢溴酸盐，收率84% (0.22克)力NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.34 (br s, 4H)， 9.13 (br s， 4H), 8.40 (4^7= 7.7 Hz, 2H), 7,64 ((!， /= 7.7 Hz, 2H), 7.57 (dd， / = 7.7, 7.7 Hz， 2H), 4.81 (s， 4H); 13C丽R (75 MHz, DMSO-d6) 5 169.3, 138.3， 136.6， 129.1， 128.9, 126.3, 123.0， 34'5; MS (ES+)m/z 361.1 (M+ 1)。
实施例l.l
(3,7-二溴二苯并[6乂]噻吩-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐的<formula>formula see original document page 138</formula>按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用3，7-二 溴_4,6-双(溴曱基)二苯并[6,《噻吩代替4,6-双(溴曱基)二苯并[6，《噻吩，获得(3，7-二溴二苯并[6,c/]噻吩-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲二氢 溴酸盐，为无色固体，收率85%:熔点〉220。C; & NMR (300 MHz， DMSOO S 9.62-9.16 (br s, 8H)， 8.37 (d, /= 8.4 Hz， 2H)， 7.89 (d， /= 8.4 Hz， 2H)， 4.90 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO隱^) S 169.4， 140.8， 135.5， 131.0， 127.0, 125.0, 124.2， 36.0; MS (ES+) m/z 517.1 (M + 1)， 519.1 (M+ 1)， 521.1 (M+ 1)。
实施例1.2
(3-溴二苯并[6乂]噻吩-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所迷的程序，且进行非关键的改变，使用3-溴 -4，6-双(溴曱基)二苯并[6^]噻吩代替4,6-双(溴曱基)二苯并[6,《噻吩， 获得(3-溴二苯并[6,<1噻吩-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐， 为无色固体，收率51%:熔点〉220。C; ^ NMR (300 MHz, DMSO-J6) S 9.51-9.10 (br s， 8H)， 8.46 ((!， /= 7.8 Hz, 1H)， 8.40 (d, /= 8.4 Hz, 1H)， 7.91 (d， 《/= 7.8 Hz, 1H)， 7.72-7.59 (m, 2H)， 4.89 (s， 4H); 13C画R (75 MHz, DMSO画A) S 169.0， 168.6， 140.3, 137.8, 135.7， 135.5， 130.2, 128.9， 128.7, 126.4, 126.2, 124.4, 123.2, 122.8, 35.6, 33.8; MS (ES+) m/z 439.2 (M+ 1), 441.2 (M+ 1)。
实施例1.3
(3，7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)双(亚甲基)二异疏脲二氢溴酸盐
的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，6-双
139(溴曱基)-3,7-二曱基二苯并[6,<|呋喃代替4,6-双(溴甲基)二苯并[6乂]噻 吩，获得(3，7-二曱基二苯并[6^]呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二 氬溴酸盐，为无色固体，收率91%:熔点〉220。C; !H NMR (300 MHz, DMSO-A) S 9.50-9.00 (br s， 8H), 7.99 (d， / = 7.8 Hz， 2H)， 7.32 (d， / = 7.8 Hz， 2H), 4.93 (s， 4H)， 2.55 (s， 6H); 13C丽R (75 MHz， DMSO画A) S 169.1, 154,3, 136.9， 125.9， 121.9， 120.9， 116.2， 27.4, 18.7; MS (ES+) m/z 373.2 (M+ 1)。
(3,7-二氟二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4,6-双 (溴甲基)-3,7-二氟二苯并[6，^呋喃代替4,6-双(溴曱基)二苯并[6,《噻 吩，获得(3，7-二氟二苯并[Z),J]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢 溴酸盐，为无色固体，收率88%:熔点〉220。C; NMR (300 MHz， DMSO-A) S 9.50-9.01 (br s, 8H)， 8,22 ((!(!, /= 8.7， 5.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, / = 10.2, 8.7 Hz, 2H), 4.92 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO"6) S 168.3, 161.0, 157.8, 122.2 (d， JC.F = 10.8 Hz)， 119.8, 111.9 (d, JC.F = 23.4 Hz)， 107.9 (d, Jc—F = 21.2 Hz), 24.0; MS (ES+)附/z 381.1 (M + 1)。
(3,7-二氯二苯并[Z)，J]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲的合成
实施例1.4
盐的合成
实施例1.5
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4,6-双(溴曱基)-3，7-二氯二苯并[6，《呋喃代替4,6-双(溴曱基)二苯并[6，《噻 吩，获得(3，7-二氯二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲，为 无色固体，收率93%:熔点〉220。C; !H NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.56-9.00 (br s， 8H)， 8.24 (d， /= 8.4 Hz， 2H)， 7.32 ((!，《/= 8,4 Hz, 2H), 4.98 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 168.9， 154,9， 133,2, 125.9， 123.2， 122.9, 118.1, 28.3; MS (ES+)m/"13 (M + 1)，415 (M + 1)。
实施例1.6
(2-氟二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成<formula>formula see original document page 141</formula>
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，6-双 (溴曱基)-2-氟二苯并[6，《呋喃代替4，6-双(溴曱基)二苯并[6,J]噻吩，获 得(2-氟二苯并[6,c/]呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为 无色固体，收率71%:熔点〉220。C; ^ NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.52-9.00 (br s, 8H)， 8.17 (d， 《/= 7.5 Hz, 1H), 8.10 (dd， /= 8.1, 2.4 Hz， 1H)， 7.68-7.43 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.87 (s, 2H); MS (ES+) m々363.2 (M+ 1)。
(2,8-二溴二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的<formula>formula see original document page 141</formula>
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用2,8-二 溴-4，6-双(溴曱基)二苯并[6，《呋喃代替4，6-双(溴曱基)二苯并[Z)^]噻
实施例1.7
合成吩，获得(2,8-二溴二苯并[6乂]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢 溴酸盐，为无色固体，收率92%:熔点〉220。C; & NMR (300 MHz， DMSO-A) S 9.50-9.00 (br s, 8H)， 8.51 (d， J= 2.1 Hz， 2H)， 7,84 (d， / = 2.1 Hz， 2H)， 4.84 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO隱^) S 168.8， 153.1， 131.6, 125.5, 125.1， 122.8, 116.2, 29.0; MS (ES+)附/z 500,9 (M + 1), 502,9 CM+ 1), 504.9 (M + 1)。
实施例1.8
二苯并[6，d]呋喃-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关^^定的改变，使用4，6-双 (溴曱基)二苯并[6，《呋喃代替4,6-双(溴甲基)二苯并[6,《噻吩，获得二 苯并[6,《呋喃-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为无色固体， 收率93%:熔点〉250。C; !H NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 9.18 (br s， 4H), 8.13 ((!， /= 7.7 Hz, 1H)， 7.58 ((!， /= 7.5 Hz， 1H), 7.42 (t， dd， /= 7.5, 7.5 Hz， 1H)， 4,86 (s， 2H); 13C NMR (75 MHz，画SOO S 169,3， 153.8, 128.7， 124.34, 124.3, 122.0, 119.9, 29.5; MS (ES+)附/z 345.3 (M + 1)。
实施例1.9
蒽-1,8-二基双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关4定的改变，使用l，8-双 (溴曱基)蒽代替4，6-双(溴曱基)二苯并[6乂]噻吩，获得蒽-l，8-二基双(亚 曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为无色固体，收率95%:熔点〉250。C; 画R (300 MHz， DMSOO S 9.24 (br s, 4H), 9.08 (br s, 4H)， 8.89 (s,1H), 8,70 (s， 1H)， 8.09 ((!， /= 8.5 Hz， 2H), 7.68 (d, /= 6.6 Hz， 2H), 7.51 (dd, /= 6.6, 8.5 Hz， 2H), 5.26 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 169.6， 131.9， 131.5, 129.6, 129.3, 129.0， 128.5， 125.8， 119.7, 33.7; MS (ES+)附/z 355,1 (M+ 1)。
实施例I.IO
(2-氟二苯并[6,《噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成<formula>formula see original document page 143</formula>按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，6-双 -溴甲基-2-氟-二苯并噻吩代替4，6-双(溴曱基)二苯并[6,《噻吩，获得(2-氟二苯并[Zj，《噻吩-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐，为无色 固体，收率84%:熔点〉230。C; ^ NMR (300 MHz，画SO-^) S 9.31 (br s， 4H), 9.13 (br s, 4H)， 8.43 (d， /= 7.0 Hz， 1H)， 8.36 (dd， J= 9.3, 2.5 Hz, 1H)， 7.68-7.53 (m， 3H), 4.80 (s， 4H); MS (ES+) m/z 379.1 (M + 1)。
实施例l.ll(2-氯-8-氟二苯并[6， J]噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
<formula>formula see original document page 143</formula>
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4,6-双 (溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并[/^]噻吩代替4,6-双(溴曱基)二苯并[6，《噻 吩，获得(2-氯-8-氟二苯并[6乂]噻吩-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲二氢 溴酸盐，为无色固体，收率95%: NMR (300 MHz, DMSO-A) S 9.32 (br s， 4H), 9.13 (br s， 4H)， 8.62 (d, /= 2.0 Hz， 1H)， 8.43 (dd, 2.5， 9.3Hz， 1H)， 7,75 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd， /= 2.5, 9.3 Hz, 1H)， 4.81 (s: 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-cf6) S 168.8 (2C), 160.9 (d, 241.9 Hz: 1C)， 137.8, 137.4 (d, /= 3.9 Hz， 1C), 136.8 ((!， /= 9.9 Hz, 1C)， 134.4 (d: /= 1.5 Hz， 1C), 131.6, 131.4， 130.9， 128.8， 123.1， 117.4 (d，/= 25.7 Hz: 1C), 109.8 (d， /= 23.9 Hz, 1C), 33.9， 33.8; MS (ES+) m/z 413.1 (M + 1)。
实施例1.12
吩噁噻-4，6-二基双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，6-双 溴甲基吩噁噻代替4，6-双(溴曱基)-二苯并[6,c/]噻吩，获得吩噁噻-4,6-
二基双(亚甲基)二异疏脲二氢溴酸盐，为无色固体，收率93%:熔点 >230。C; & NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.17 (br s, 8H)， 7.31 (dd, / = 1.4, 7,7 Hz， 2H)， 7.26 (dd, /= 1.4， 7.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, /= 7.7， 7.7 Hz， 2H)， 4.61 (s, 4H); 13C NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 169.2， 149.3, 129.6， 127.6， 125,7, 124.5， 119.7， 30.3; MS (ES+) m/z 377.1 (M + 1)。
实施例1.13
(3，7-二溴二苯并[6，c/]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的
合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用3,7-二 溴-4，6-双(溴曱基)二苯并[6，《呋喃代替4,6-双(溴曱基)二苯并IAcfl噻 吩，获得(3,7-二溴二苯并[Z^]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢 溴酸盐，为无色固体，收率79%:熔点〉250。C; & NMR (300 MHz，DMSO-A) S 9.50-9.00 (br s, 8H), 8.14 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.76 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO画^) 3 169.0, 154.7, 129.0, 123.8, 123.6, 123.5, 119,5, 30,6; MS (ES+)附/z 501.2 (M + 1)， 503,2 (M+ 1)， 505.2 (M + 1)。
二苯并[6，J]噻吩-l,9-二基双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用l，9-双 (溴曱基)二苯并[6,《噻吩代替4，6-双(溴曱基)二苯并[6,《噻吩，获得二 苯并[6,《噻吩-l，9-二基双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐，为无色固体， 98%收率熔点228誦230。C; NMR (300 MHz， DMSO誦^) S 9.23-8.88 (br s, 8H), 8.02 (dd, /= 7.6， 1.2 Hz， 2H), 7,69-7.56 (m, 4H), 4.97 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO陽^) 5 169.2, 140.5, 133.3， 131.6, 127.9, 127.8， 123.2， 36.9; MS (ES+)附/z 361.1 (M + 1)。
(9-氧代-9//-芴-4，5-二基)双(亚曱基)二异疏脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，5-双 (溴曱基)-97/-芴-9-酮代替4,6-双(溴甲基)二苯并[6，《噻吩，获得(9-氧代 -977-茴-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为无色固体，收率 91%:熔点218画220。C; !H NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.33-8.93 (br s， 8H)， 7.76 (dd, J = 7.6， 1.2 Hz， 2H)， 7.65 (dd, / = 7.6, 1.2 Hz, 2H)， 7.49
实施例1.14
实施例1.15
145(dd， /= 7.6， 7.6 Hz, 2H), 4.82 (s, 4H); "C NMR (75 MHz，画SO-^) S 191.8, 168,8， 144.1， 138.1， 136.0， 131.0， 130.7， 124.2， 35.5; MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1)。
(9-氧代-9//-p占吨-4，5-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，5-双 (溴曱基)-9H-咭吨-9-酮(根据Atwell等人，C/iem" 1990, 33， 1375-1379制备)代替4,6-双(溴曱基)-二苯并[6乂]噻吩，获得(9-氧代-9H-p占吨-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为无色固体，收率 90%:熔点〉230。C; NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.35-9'00 (br， 8H)， 8.20-8.15 (m， 2H)， 7.99-7.94 (m, 2H), 7.51 (dd， /= 7.8, 7.8 Hz， 2H), 4.89 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-^) S 176.0， 169,0， 153.5， 136.5, 126.8， 125.1， 125.0, 121.8, 29.9; MS (ES+)附/z 373.1 (M + 1)。
(9-曱基吖啶-4，5-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，5-双 (溴曱基)-9-甲基吖啶代替4,6-双(溴曱基)-二苯并[Zj,《噻吩，获得(9-曱 基吖啶-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为淡黄色固体，收 率74%:熔点〉270。C (分解)；NMR (300 MHz， DMSO隱A) S 9.14 (br s，
实施例1.16
实施例1.17
18H), 8.42-8.37 (m， 2H)， 8.05-8.01 (m， 2H), 7.66-7.59 (m， 2H), 5,15 (s， 4H), 3.10 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 170.6, 145.6， 144,9, 134.0， 131.5, 126.4， 126,0, 125.5， 32.1, 14.4; MS (ES+) m/z 370.2 (M +1)。
实施例1.18
吖啶-4,5-二基双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用4，5-双 (溴曱基)吖啶(根据Giorgio等人，MeA CAem" 2005, 13， 5560-5568制备)代替4,6-双(溴曱基)-二苯并[6,<|噻吩，获得吖啶-4，5-二 基双(亚曱基)二异硫脲二氩溴酸盐，为淡黄色固体，收率84%:熔点 〉270。C (分解)；'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.23 (br s， 4H)， 9.20 (s， 1H)， 9.15 (br s, 4H), 8.20-8.15 (m, 2H)， 8.06-8.03 (m， 2H)， 7.69-7.65 (m, 2H)， 5.16 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 170.5， 145.6， 138.5， 133,5, 131.9， 129.7， 126.7, 126.4, 31.8; MS (ES+) m/z 356.2 (M + 1)。
实施例1.19
(5，7-二氢二笨并[c，e]硫杂卓-l,ll-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸
盐的合成<formula>formula see original document page 147</formula>
按照如实施例l中所述的程序，且进行非关键的改变，使用l,ll-双(溴曱基)-5，7-二氢二苯并[c，e]硫杂卓(根据Mislow等人，爿m. CAem. Soc. 1964,86(9): 1710-1733制备)代替4，6-双(溴曱基)二苯并[6，f/]噻吩，获得(5，7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓-l,ll-二基)双(亚曱基)二异疏脲二氢 溴酸盐，为无色固体，收率95%:熔点155-158。C(己烷)；'HNMR(300 MHz， DMSO-A) S 9.06 (br s， 4H)， 8.89 (br s， 4H)， 7.57 (dd， 《/= 7.5， 1.2 Hz， 2H), 7.48 (dd, / = 7.5， 7.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, / = 7.5， 1.2 Hz, 2H), 4.54 (d,J- 12.8 Hz, 2H)， 3.99 ((!， /= 12,8 Hz, 2H), 3.57 ((!， /= 12.5 Hz， 2H), 2.93 (d, /= 12,5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 168.6, 136.9， 135.6, 131.8, 129.8, 129.5， 128,2, 33.6， 31.0; MS (ES+) w/z 389.1 (M+ 1)。
(9-氧代-9/f-芴-l，8-二基)双(亚曱基)二异疏脲二氢溴酸盐的合成
将1，8-双(溴曱基)-97/-芴-9-酮(0.22克，0.60毫摩尔)、硫脲(0.09克， 1.20毫摩尔)及无水乙醇(4.0毫升)的混合物，于密封管中，在微波照射 (80W， 100。C)下加热10分钟。使反应混合物冷却至环境温度，并通过 过滤收集产物，用冰冷乙醇(5毫升)洗涤，风干，并在高真空下千燥， 获得(9-氧代-9//-芴-1,8-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐，为黄色 固体，51%收率(0.16克)熔点〉250。C(乙醇)；& NMR (300 MHz， DMSOO S 9.35-9.02 (m， 8H)， 7.85 (d, / = 7.4 Hz， 2H), 7.62 (dd, / = 7.4， 7.4 Hz, 2H)， 7.42 (d, / = 7.4 Hz, 2H), 4.76 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-^)S 194.1, 169.0， 144.3， 135.8, 134.9， 131.2， 129.5， 121.5, 29.7; MS(ES-) m/z 516.9 (M - 1)。
实施例2
实施例2.1
亚联苯基-l,8-二基双(亚甲基)二异硫脲二氢溴酸盐的合成按照如实施例2中所述的程序，且进行非关键的改变，使用l,8-双
(溴曱基)联苯代替1,8-双(溴曱基)-9//-芴-9-酮，获得亚联苯基-l,8-二基 双(亚曱基)二异硫脲二氬溴酸盐，为黄色固体，收率64%:熔点〉250°0 (乙醇)；^ NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 9.35-9,08 (m， 8H)， 6,90-6.79 (m, 4H)， 6.77-6.72 (m, 2H)， 4.45 (s， 4H); 13C画R (75 MHz， DMSO-^) S 168.5, 150.1, 148.8, 130.0， 129,6, 124.9， 117.5， 32.0; MS (ES+)附/z 329.2 (M+ 1)。
亚联苯基-l,4,5，8-四基四(亚曱基)四异硫脲四氢溴酸盐的合成
A. 1,4,5,8-四(溴曱基)联苯的合成
于1,4,5,8-四曱基联苯(0.048克，0,23毫摩尔)在四氯化碳(10.0毫升) 中的搅拌悬浮液内，添加W-溴琥珀酰亚胺(0.17克，0.95毫摩尔)，接着 添加过氧化二苯曱酰(0.006克，0.023毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌 2小时，用二氯曱烷(40毫升)稀释，并用水洗涤。分离有机层，用硫酸 钠干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液，并用乙酸乙酯研制。通过过滤 收集淡黄色固体，并在空气中干燥，获得l，4，5，8-四(溴曱基)联苯，收 率32% (0.04克);^ NMR (300 MHz， DMSO-^) S 6.90 (s, 4H), 4.56 (s, 8H)。
B. 亚联苯基-l,4,5,8-四基四(亚甲基)四异硫脲四氢溴酸盐的合成
于1,4,5，8-四溴曱基联苯(0.036克，0.068毫摩尔)在乙醇(4,0毫升)中 的溶液内，添加硫脲(0.022克，0.29毫摩尔)。使混合物于80。C下保持 14小时，并冷却至环境温度。将乙醇移除至原始体积的三分之一，并 添加己烷。通过过滤收集沉淀物，用醚和乙酸乙酯洗涤，并在空气中 干燥，而得亚联苯基-l,4,5，8-四基四(亚曱基)四异硫脲四氢溴酸盐，收
实施例3率91% (0.048克)& NMR (300 MHz， DMSO-A) 5 9.50-8,88 (m, 16H), 6.90 (s， 4H), 4.41 (s, 8H); MS (ES+) m/z 505.1 (M + 1)。
实施例4
(2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-咭吨-4，5-二基)双(亚甲基)二异硫脲二氢
溴酸盐的合成
将硫脲(0.076克，1.00毫摩尔)溶于48%氢溴酸水溶液(1.5毫升)中。 将混合物搅拌10分钟，并以一次性添加(2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-p占吨-4，5-二基)二曱醇(0.19克，0.50毫摩尔)。将混合物于80。C下搅拌10 小时，并蒸发至干。用冷水和醚洗涤所获得的无色固体，并在真空中 干燥，而得(2,7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-p占吨-4,5-二基)双(亚曱基)二 异石克脲二氬溴酸盐，收率25% (0.062克)& NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.19 (s, 4H)， 9.05 (s, 4H)， 7.48 (d， /= 2.2 Hz, 2H), 7.37 (d， J= 2.2 Hz, 2H)， 4.60 (s， 4H)， 1.58 (s, 6H)， 1.26 (s， 18H); MS (ES+) m/z 499.1 (M +1)。
实施例5
(3，6-二氟亚联苯基-1,8-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸盐的合
成
A. 将硼氢化钠(0.22克，6.00毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的搅 拌悬浮液于70。C下加热。 一次性添加3,6-二氟亚联苯基-l，8-二羧酸二 曱酉旨(0.15克，0.50毫摩尔)，并将所形成的溶液在回流下加热l小时。
150用曱醇(2毫升)处理反应混合物，并持续再加热5小时，冷却至环境温 度，并在真空中浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(15毫升)中，用水(10毫 升)和盐水(10毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，而得(3，6-二氟亚联苯基-l，8-二基)二曱醇，为黄色固体，收率64% (0.078克)^ NMR (300 MHz, DMSO-^) S 6.60-6.49 (m, 4H)， 5.26 (t, /= 5.7 Hz， 2H), 4.31 ((!， /= 5.7 Hz， 4H)。
B. 于干燥烧瓶中，添加(3,6-二氟亚联苯基-l，8-二基)二甲醇 (0.080克，0.31毫摩尔)、二氯曱烷(10毫升)和乙醚(10毫升)。用三溴化 磷(0.10毫升，0.93毫摩尔)处理所形成的溶液，并将溶液于环境温度及 氮气氛下搅拌20小时。用水(20毫升)使反应猝灭，并在真空中移除有 机溶剂。用乙醚(3xl0毫升)萃取混合物，并用盐水(10毫升)洗涤合并的 有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，且使残留物通 过快速层析纯化，以5%至20%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，而得1,8-双(溴曱基)-3，6-二氟联苯，为淡黄色固体，收率77% (0.09克)。^NMR (300 MHz， CDC13) S 6.45-6.40 (m, 4H)， 4.33 (s, 4H)。
C. 于干燥烧瓶中，添加l,8-双(溴曱基)-3,6-二氟联苯(0.09克， 0.24毫摩尔)、硫脲(0.04克，(U8毫摩尔)及乙醇(10毫升)。将反应混合 物于回流下加热1.5小时，冷却至环境温度，并过滤。用冷乙醇洗涤残 留物并干燥，得到(3，6-二氟亚联苯基-l，8-二基)双(亚曱基)二异硫脲二 氢溴酸盐，为淡黄色粉末，收率63% (0.08克)熔点〉250。C;力NMR (300 MHz, DMSO國^) S 9.38-8.98 (m, 8H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.34 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 168.0， 162.2 (d，々-产 248.2 Hz)， 149.5, 143.3， 126.7， 114.6 (d，々.产24.3 Hz), 108.8 (d, Jc.产 28.0 Hz)， 31.5; MS (ES+) m/z 365,2 (M + 1)。
生物学检测
本领域中用于测试本发明化合物活性的各种技术是已知的。为使 本文中所述的发明可被更充分地了解，而提出下述生物学测定。应当 理解，这些实施例仅供说明目的用，而非被解释为以任何方式限制本 发明。
生物学实施例lDMT 1活性测定(体外测定)
该实施例7>开了各种体外4企测，用于测试和剖析针对在内源或重 组来源的细胞中稳定地表达的DMT1的试剂。这些测定能够使用过度 表达DMT1的稳定细胞系，或表达内源DMT1的肠细胞与肠组织。还能 够在表达DMT1的其它细胞类型中评估DMT1功能。具有最大相关性的 为红细胞(例如K562细胞)或肝细胞(例如HepG3)。
能够以多种方式评估DMT1功能，包括监测铁萤光团(例如钙黄绿 素)的萤光改变，监测经放射性标记的铁(ssFe或"Fe)的吸收(Picard等 人，丄所o/. C力em., 2000, 275(46): 35738-45和Wetli等人，所o/. 2006年9月；13(9): 965-72),或通过4吏用标准电生理学技术评估电流 或铁及其它金属进入细胞或组织中的输送(Gunshin等人，A^&w， 1997， 388(6641): 482-8)。
这些测定的变型涉及孵育时间、细胞与组织的铁状态的改变(其可 通过化学螯合剂或通过自铁缺乏动物采集而被调节)，所检测的金属阳 离子与反应的pH值通常能够通过本领域技术人员已知的习用技术进 行。
生物学实施例2
关于治疗铁失调的体内测定 该试验测定了本发明化合物在阻断大鼠的十二指肠中的亚铁吸收 上的功效。通过喂食铁缺乏饮食3周引起血清铁与转铁蛋白饱和的显著 降低，使得动物铁缺乏。由于铁缺乏的结果，十二指肠中的DMT1表 达被上调。然后，以l毫克/千克给予试验动物亚铁的口服大丸剂(或"铁 激发(iron challenge)"),而在激发后l小时造成血清铁的20倍增加。观 察到当试验动物在铁激发前l小时服用化合物时，铁激发l小时后，血 清铁含量的增加有实质降低。本发明的化合物显示在30毫克/千克至0.1
毫克/千克是有效的。
当在上述测定中测试时，本发明的代表性化合物显示出如下文表1 中所示的ICso (nM)活性含量，其中"A"是指1 nM至10 nM的IC5o活性含 量，"B，，是指IO nM至100 nM的ICso活性含量，"C"是指100 nM至1000 nM的IC5o活性含量，并且"D"是指等于或大于IOOO nM的IC5。活性含量。表l中所提供的实施例编号与本文的实施例相对应:
表l
实施例 编号化合物名称IC50 活性衬
1二苯并[6，《漆吩-4，6-二基双(亚曱基)二异硫脲C
1.1(3,7-二溴二苯并[6,rf]噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲c
1.2(3-溴二苯并[6,《噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲c
1.3(3,7-二甲基二苯并[6,J]呋喃-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲c
1.4(3,7-二氟二苯并[6,rf]呋喃-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲B
1.5(3，7-二氯二苯并[6，c/]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲C
1.6(2-氟二苯并[6,^/]呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲B
1.7(2,8-二溴二苯并[6,rf]呋喃-4，6-二基)双(亚曱基)二异疏脲B
1.8二苯并[6,rf]呋喃-4，6-二基双(亚曱基)二异硫脲B
1.9蒽-l，8-二基双(亚甲基)二异硫脲C
1.100氟二苯并[ZU]瘻吩-《6-二基)双(亚甲基)二异硫脲C
1.11(2-氯-8-氟二苯并[6,d]噻吩-4，6-二基)双(亚甲基)二异硫脲B
1.12吩噁噻-4，6-二基双(亚曱基)二异硫脲C
1.13(3,7-二溴二苯并[6，d]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲C
1.14二苯并[6，《嚷吩-l，9-二基双(亚曱基)二异硫脲D
1.15(9-氧代-9//-芴-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲D
1.16(9-氧代-9//-。占吨-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲D
1.17(9-曱基吖啶-4,5-二基)双(亚甲基)二异硫脲D
1.18吖啶-4,5-二基双(亚曱基)二异硫脲C
1.19(5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓-l,ll-二基)双(亚曱基)二异硫脲D
2(9-氧代-9W-芴-l,8-二基)双(亚甲基)二异硫脲C
2,1亚联苯基-l，8-二基双(亚曱基)二异硫脲B
3亚联苯基-l,4，5,8-四基四(亚曱基)四异硫脲C
4(2,7-二-叔丁基-9,9-二曱基-97/』占吨-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲二氢溴酸 盐D
5(3,6-二氟亚联苯基-1,8-二基)双(亚曱基)二异硫脲B
153该测定的变型能够用于较长时期的研究。在该变型中，通过喂食 铁缺乏饮食3周使动物再一次变得铁缺乏。然后，将动物切换回铁充满
膳食，同时接受赋形剂或本文所述化合物的日服剂量。13天后，通过
测定血清铁及其它铁指标，赋形剂动物恢复其铁状态。但是，经药物 治疗的动物并未在此时间架构中恢复，因为化合物正在阻断食物铁的 吸收。能够在两种模型中测定的其它参数包括转铁蛋白饱和、血红蛋 白、红细胞比容、肝脏铁及铁蛋白。更详细的测定能够涉及4吏用与亚
铁的大丸剂不同的放射性金属。通过DMT1输送的多重金属能够用于 判断化合物对阳离子通过DMT1吸收(如果有的话)的特异性。
铁超负荷的基因大鼠模型提供了另 一种形式，以显示DMT1抑制 剂在发展进行时预防进一步铁负荷中的功效。这些模型可应用于多种 人类铁超负荷失调，例如遗传性血色素沉着病(Levy等人，1999， 94: 9-11,1999)、幼年型血色素沉着病(Huang等人，丄C"w. inveW., 2005 115: 2187-2191)、 jS-2画微球蛋白(de Sousa等人，了mw朋.1994， 39: 105-111,1994)、地中海贫血(Ciavatta等人，A^/. Jow/. 1995， 92: 9259-9263)、血转4失蛋白过少(Craven等人，A^. Jc^/. 1987,USA. 84(10): 3457-61)及其它低色小红细胞性贫血。
在这些模型中，上述敲除动物在其发育时，以化合物伺养和治疗。 能够通过下述方式评估化合物功效在放射性通量研究中测定经由十 二指肠降低的铁通量，或通过血清铁、转铁蛋白饱和、铁蛋白及肝脏 铁判断来监测慢性暴露至化合物是否会造成铁负荷量的降低。能够将 这些模型与铁大丸剂或上述激发一起使用，或者铁可自饮食被吸收。 在适当情况下，能够通过铁自另一动物的输血而在啮齿动物中建立输 血铁超负荷的模型，以使铁超负荷更为恶化，如临床上在地中海贫血 的治疗上所见到的那样。
本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利 申请、国外专利、国外专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本 文供参考。
虽然已大致详细地描述了前述发明以帮助理解，但是，显然某些改变与修正可在所附权利要求书的范围内实施。因此，所述实施方案 应被认为是说明性而非限制性，且本发明并不限于本文所给出的详细 说明，而是可在所附权利要求的范围与等同物内修正。
权利要求
1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药其中n与m各自独立地为0、1或2；R1与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、-S-、-O-、-C(O)-、-N(R9)-或-CH2-R10-CH2-；R3与R4不同，且各自独立地选自-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13或-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13；或R3与R4相同，且选自-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13或-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13；R5与R6不同，且各自独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-N(R14)2、-R11-C(O)OR14、-R11-C(O)N(R14)2、-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13、-N(R14)S(O)tR15、-S(O)tOR15、-S(O)pR14或-S(O)tN(R14)2，其中每一t独立地为1或2，且每一p为0、1或2；或R5与R6相同，且选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-N(R14)2、-R11-C(O)OR14、-R11-C(O)N(R14)2、-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13、-N(R14)S(O)tR15、-S(O)tOR15、-S(O)pR14或-S(O)tN(R14)2，其中每一t独立地为1或2，且每一p为0、1或2；每一R7与R8独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-OR9、-R5-OS(O)2R15、-R11-N(R14)2、-R11-S(O)pR14、-R11-C(O)R14、-R11-C(S)R15、-R11-C(O)OR14、-R11-OC(O)R14、-R11-C(S)OR14、-R11-C(O)-N(R14)2、-R11-C(S)N(R14)2、-N＝C(R15)2、-R11-N(R14)C(O)R15、-R11-N(R14)C(S)R15、-R11-N(R14)C(O)OR14、-R11-N(R14)C(S)OR14、-R11-N(R14)C(O)N(R14)2、-R11-N(R14)C(S)N(R14)2、-R11-N(R14)S(O)tR14、-R11-N(R14)S(O)tN(R14)2、-R11-S(O)tN(R14)2、-R11-N(R14)C(＝NR14)N(R14)2及-R11-N(R14)C(N＝C(R14)2)N(R14)2，其中每一p独立地为0、1或2，且每一t独立地为1或2；每一R9为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R10为-C(R9)2-、-S-、-O-或-N(R9)-；每一R11独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R12与R13独立地为氢、烷基或-OR9；每一R14独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且每一R15为烷基。
2.如权利要求l所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;r^与R2各自独立地为化学键、-C(r9)2-、 -s-、 -o-、 -C(o)-、 "n(R9)國或 -ch2-R10-ch2-;R3 与 R4相同， 且选自画rU-S画C^NR!2)N(R12)1113 、 -RU-O-CtNR12)!^!^2)!^3 、 -Rn-CtNR12)^!^2)!^3 或 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13;r5与r6相同，且选自氢、烷基、卣素、卤代烷基、-ru-cn、 -r"-N02、 -Rn-NCR14^、 -RU-CXCOOR14、 -R"-C(0)N(R14)2 、 -Rn-S-CeNR^NCR12)!^3、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CtNR12)]^1,13、 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -S(0)pR"或-S(0)tN(R14)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一117与118独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R"-CN、 -R"-N02、 -RU-OR^ -R5-OS(0)2R15、 -rU-N(R4)2 、 -ru-SCCOpR14 、画r"-c(0)r14 、曙r"-c(s)r15 、 -Ru-C(0)OR14、 -Ru-OC(0)R14、 -Ru-C(S)OR14、画R"-C(0)N(R14)2、 画rU陽C(S)N(R14)2 、 -N=C(r15)2 、 -RH-N^XXCOR15 、 -Rn-NCR^CXS)!^^画rH-N(R")C(0)OR14、 -Ru-N(R14)C(S)OR14、 誦RU隱N(R")C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R14)C(S)N(R14)2 、-RU-NCR^SfCOtR14, -RU-NfR^SCCOtN^14)"画R"-S(0)tN(R14)2、中每一p独立地为0、 1或2,且每一t独立地为l或2; 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S國、-0-或->4(119)画； 每一RH独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R/为-S画； W为化学键；R3与 R4相同，且选自曙R"-S隱C(-NRi2)N(R12)1113 、-RU-O-C^NR^N^^R13、 -rU-cx-nr^ncr12)!^3 或-RU-N^-C^NR12)]^12)!^3; R5与R6相同，且选自氢、-RU-S-C^NR^ISKR12)!^3 、-RU-O-C^NR^ISKR12)!^3 、 -RU-CeNRi2)N(R12)1113 或-RU-NCR^-C&NR12)]^^12)!^3; 每一Rj与RS独立地选自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R!为-S-; f为化学键；R3与R4均为-RU-S-C^NR^NfR^R13; R5与R6相同，且选自氢或-RU-S-C^NR'2)N(R/2)R"; 每一R7与RS独立地选自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、由代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选 取代的芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R。与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R'为-S-; W为化学4建；R3与R4均为-R1 LS-CeNR")N(R12)11135 RS与W均为氢；每一I^与RS独立地选自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一RH独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
6. 如权利要求5所述的化合物，其选自 二苯并[6, J]噻吩-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲； (2-氟二苯并[Zj，J]噻吩-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲； (3，7-二溴二苯并[6,《噻吩-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲； (2-氯-8-氟二苯并[6，《噻吩-4，6-二基)双(亚曱基)二异硫脲；和 (3-溴二苯并[Zj，《噻吩-4,6-二基)双(亚甲基)二异硫脲。
7. 如权利要求2所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; W为化学键；R2为-S誦；R3与R4均为-RH-S-C^NR!2)N(R12)11^ 115与116均为氢；每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
8.如权利要求7所述的化合物，其为二苯并[6,《噻吩-l，9-二基双 (亚曱基)二异硫脲。
9.如权利要求的2化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; W为-0-;R"为化学键或-C(0)-;R3与R4相同且选自-R1 i-0-C(:NRi2)N(R12)1113 -RU-NW-CeNR1,^1,13;-rU-s-c^nr^n^^r13 、-RU-C^NRi2)N(R12)1113 或-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13-Rn-CtNR12)]^^12)!^3 或R5与R6相同，且选自氢，-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、-RU-N^-C^NR12)]^1"!^3; 每一R"与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、面素和卣代烷基； 每一R"为氢、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
10.如权利要求9所述的化合物，其中: n与m各自独立地为0、 l或2; R^为-0-;R2为化学键或-C(0)-; R3与R4均为-RH-S-C^NR^)N(R12)1^5r5与R6相同，且选自氢或-rh-s-c(-nr")n(r'2)r"; 每一R"与RS独立地选自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R/为-0-;R"为化学键或-C(0)-;R3与R4均为-rU-S-C^NR12)!^!^2)!^3;RS与W均为氢；每一r 与rs独立地选自-r"-or9、烷基、由素和由代烷基； 每一W为氢、烷基、由代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R。与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
12. 如权利要求ll所述的化合物，其选自 (9-氧代-9H-p占吨-4,5-二基)双(亚曱基)二异硫脲； 二苯并[6,J]呋喃-4,6-二基双(亚曱基)二异硫脲；(3,7-二曱基二苯并[&《呋喃-4，6-二基)双(亚甲基)二异硫脲； (3，7-二氯二苯并[Z ,J]呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲； (3,7-二溴二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲； (2-氟二苯并[6乂]呋喃-4,6-二基)双(亚甲基)二异疏脲；和 (2，8-二溴二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)双(亚曱基)二异硫脲。
13. 如权利要求2所述的化合物，其中 n与m各自独立:l也为0、 l或2;W为化学键； 112为化学键；R3与 R4相同，且选自-ru-S-CtNR^lSKR12)!^3 、-ru-o-c^nr^iskr12)!^3、 -ru曙c(-nr!2)n(r12)1113 或-RU-N^-C^NR^WR^R13; R5与R6相同，且选自氢、-ru-S-CtNR12)]^!^2)!^3 、-ru-o-c^nr^n^12)!^3 、 -ru-CeNR12)]^^12)!^3 或-ru-n^-c^nr12)]^12)!^3; 每一r"与R8独立地选自-r"-or9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一ru独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-or9。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; W为化学键；112为化学4建；R3与R4均为-R1 i-S-C^NR^)N(R")R"; r5与r6相同，且选自氢或-R"-S-C(二NR")N(R")R"; 每一Rj与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一r"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氬、烷基或-or9。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;W为化学键； 112为化学4定；R3与R4均为-R1 LS-CeNRi2)N(R12)11^ RS与W均为氢；每一I^与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。
16. 如权利要求15所述的化合物，其选自 亚联苯基-l，8-二基双(亚甲基)二异硫脲；和 (3，6-二氟亚联苯基-1，8-二基)双(亚曱基)二异硫脲。
17. 如权利要求14所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; W为化学键；W为化学键；R3与W均为-R1 LS-CtNR^)N(R12)1113., R5与R6均为-RH-S-C(二NR")N(R!2)RB; 每一I^与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。
18. 如权利要求17所述的化合物，其为亚联苯基-l,4,5,8-四基四 (亚曱基)四异硫脲。
19. 如权利要求2所述的化合物，其中n与m各自独立地为O、 l或2;R!为-C(0)國；W为化学键；R3与 R4相同，且选自-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-O-C^NR12)]^^12)!^3 、 -RU-C^NR!2)N(R12)1113 或R5与R6相同，且选自氢、-RH-S-CX-NR^N"12)!^3 、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-C^NR12)^1,13 或 -RH-NCRVc^NR12),1,13;每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；每一W为氢、烷基、烯基、炔基、面代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
20. 如权利要求19所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; R!为画C(0)-;W为化学键；R3与R4均为-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; R5与R6相同，且选自氢或-RU-S-C(二NRi2)N(R12)11135 每一I^与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W为氢、烷基、由代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。
21. 如权利要求20所述的化合物，其中n与m各自独立地为O、 l或2;R'为-C(0)-;W为化学键；R3与R4均为-R"-S-C^NR")N(Ri2)R"; RS与W均为氢；每一R"与RS独立地选自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
22. 如权利要求21所述的化合物，其为2-(8-脒基硫基曱基-9-氧代 -9H-药-1 -基曱基)-异硫脲。
23. 如权利要求2所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; W为化学键；R2为-C(0)-;R3与R4均为-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; RS与W均为氢；每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R。与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
24. 如权利要求23所述的化合物，其为(9-氧代-9H-药-4,5-二基)双 (亚曱基)二异硫脲。
25. 如权利要求2所述的化合物，其中白-RU-s-cx-nr12)]^1,13 、-RU-c^nr^iskr12)!^3 或-R"-S-C(:NRi2)N(R1,1113 、-RU-C(=NR12)N(R12)R13 或n与m各自独立地为O、 l或2; R'为-0隱; R2为偉V;R3 与 R4相同， 且选腸R"画0-C(^NRi2)N(R12)1113 、-RU-N^-C^NR12),1,13; R5与R6相同，且选自氢-rU-o-c^nr^ncr1,13 、-RU-N^-C^NR12)]^12)!^3; 每一I^与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。
26.如权利要求25所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; Ri为-0-; R、-C(R9)2-;r 与114均为-r1 ls-c(-nr/2)n(r12)11135 R5与R6相同，且选自氢或-r"-s-c(-nr^)n(r'2)r"; 每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与RU独立地为氢、烷基或-OR9。
27.如权利要求26所述的化合物，其中n与m各自独立地为O、 l或2;R为-0画；R、-C(R9)2-;R3与R4均为-R1 LS醒C(-NR^)N(R!2)R/3; 115与116均为氢；每一R〒与R8独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W为氢、烷基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR9。
28.如权利要求27所述的化合物，其为2-(2，7-二-叔丁基-5-脒基硫 基曱基-9,9-二曱基-9H-咭吨-4-基曱基)-异硫脲。
29.如权利要求2所述的化合物，其中: n与m各自独立地为0、 l或2; R/为-0-; R2为-S-;R3与 R4相同， 且选自-RU-O-C^NR12)^12)!^3 、 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13;RU-S画C(^NRi2)N(R12)1113 、 ■RU-C^NR12)]^^12)!^3 或-RU-S-CeNR12)^^12)!^3 、 -RU-C^NR^ISKR12)!^3 或R5与R6相同，且选自氢、-RU-O-C^NR12),12)!^3 、-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^与R8独立地选自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、闺代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一RU独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且每一R。与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
30. 如权利要求29所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R!为-0-; R2为-S隱；R3与R4均为-R"-S-C(:NR!2)N(R/2)R"; R5与R6相同，且选自氬或-R"-S-C(二NR!2)N(R12)11135 每一I^与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
31. 如权利要求30所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R!为-0画； R2为-S-;R3与114均为-R1 LS-CtNR/2)N(R12)1113.， RS与W均为氬；每一I^与RS独立地选自-RU-OR9、烷基、面素和囟代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一1112与1113独立地为氢、烷基或-OR9。
32. 如权利要求31所述的化合物，其为吩噪噻-4,6-二基双(亚甲基) 二异硫脲。
33. 如权利要求2所述的化合物，其中-ru-s-c(=nr12)n(r12)r13 -ru-c(=nr12)n(r12)r13 或-ru-s-c^nr12)]^1,13 、 -ru-c(=nr12)n(r12)r13 或n与m各自独立地为O、 l或2; W为化学键； R2为-CH2-S-CH2-;r3与 r4相同，且选自-rU-o-c^nr12)]^1,13 、-ru-n^-c—nr12)]^1,13; r5与r6相同，且选自氢、-rU-o-c^nr12),1,13 、-ru-n(R9)-CeNRi2)n(Ri2)r"; 每一i^与rs独立地选自-r"-or9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一RU独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一r"与r"独立地为氬、烷基或-or9。
34.如权利要求33所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2; W为化学键； R2为-CH2-S-CH2-;r3与R4均为-rh-s-c(-nr/2)n(r!2)r"; R5与R6相同，且选自氢或-r"-s-c^NRi2)n(Ri2)r"; 每一i^与rs独立地选自-r"-or9、烷基、卣素和由代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一r"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一r"与r"独立地为氢、烷基或-or9。
35.如权利要求34所述的化合物，其中:n与m各自独立地为O、 l或2;W为化学键；R2为-CH2-S-CH2隱；R3与R4均为-RU-S-C(-NRi2)N(R!2)R"; RS与W均为氢；每一R 与RS独立地选自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9。
36. 如权利要求35所述的化合物，其为(5,7-二氢二苯并[c，e]硫杂 卓-1 ， 11 -二基)双(亚曱基)二异硫脲。
37. 如权利要求l所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R^与R2各自独立地为化学键、-C(RV、 -S-、 -O-、 -C(O)-、-単9)-或 -CH2-R10-CH2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-Rn-S-CtNR^NCR12)!^3 、 -RU-O-C^NR^l^R^R13 、 -RH-CtNR12)^!^2)!^3 或 画R"画N(R9)-CeNRi2)N(R12)1113.，115与116不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -RU-NOs 、 -RU-NCR14^ 、 -R"-C(O)OR14 、 -RU-CCCO-N^h 、 ■RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-O-C^NR12)!^^12)!^3 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-NW-C&NR12),!^2)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、隱S(0)pR"或画S(0)tN(R14)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R8独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-r"-cn、 -rU-no" -r"-or9、 -r5-os(0)2r15、-RU-N(R14)2 、 -ru-SCCOpR14 、 -Ru-C(0)R14 、 -RU-C(S)R15 、 -Ru-c(0)OR14、 -ru-OCCCOR1^ -Rn-C(S)OR14、 -Ru-c(0)n(R14)2、 -Ru-c(s)n(R")2、 -N=C(R15)2 、 -R"-n(R")c(0)R15 、 -Ru-n(R14)c(s)R15、 -ru-N^XXCOOR14, -ru-NCR^-CXSpR14, -Ru-n(R14)c(0)n(R14)2 、 -R"曙n(R")c(s)n(R14)2 、-ru-NfR^SCCOtR14, -ru-NCR^SCCOtNCR14)" -Ru-S(0)tN(R14)2、 -R1 '-N(R")C^NR")N(R")2和-R1 !-N(R")C(N:C(R")2)N(R14)2 ，其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；Rio为画C(R9)2-、 -S-、 -0画或^(119)-;每一rh独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一ru与r"独立地为氢、烷基或-or9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
38.如权利要求l所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;Ri与R2各自独立地为化学键、-c(R9)2-、 -s-、 -O-、 -c(O)-、 -:^(119)-或 -ch2-R10-ch2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-RU-S-C^NR12)]^^12)!^3 、 -ru-o-c^nr12)!^1,13 、 -ru-CeNR12)!^12)!^3 或 -ru-n^-c^nr12)]^12)!^3;r5与r6相同，且选自氢、烷基、卣素、卤代烷基、-ru-CN、 -ru-NO -RU-N(R")2、 -R11-C(O)OR14、 -ru-CXCO-NCR14:^ 、画R"画S-C(:NR',N(R'勺R" 、 -R/'-O-C—NR'Ol^RlR" 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-NClO-CtNR^-NCR12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)^14或-8(0)^(1114)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一117与118独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-RU-CN、 -Ru-N02、 -Ru-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 画RU-N(R14)2 、 -R"-S(。)pR14 、 -RU-CCCOR14 、 -RU-C(S)R15 、 -Ru-C(0)OR14、 -Rn-OC^COR1^ -RU-C^OR1^ -RU-CCOWR14)^ -R"-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -RU-N^XXCOR15 、 國R"-N(R")C(S)R15、 -Rn-NCR^CXCOOR1^ -RU-NCR^COOR14, -R"-N(R")C(0)N(R14)2 、 -R"-N(R")C(S)N(R14)2 、-RU曙N(R")S(0)tR14、 .RU-N(R")S(0)tN(R14)2、 -Ru-S(0)tN(R14)2、 國R"誦N(R")C^NR")N(R")2和画R"画N(R")C(N-C(R")2)N(R14)2，其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R"为-C(R9)2誦、-S-、 -0-或^(119)-;每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
39.如权利要求l所述的化合物，其中 n与m各自独立地为0、 l或2;R^与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、 -S誦、誦O-、 -C(O)-、誦N(r9)-或-CH7-R10-CHR-Rn-S-C&NR12)^12)!^3与 R4相同，且选自 -rU-0-C(:NR!2)N(R12)1113 、 -1^-乖9)画(:(=顺12)単12)1113; 115与116不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -R"-N02 、 -Rn-N(R14)2 、 -Rn-CCCOOR14 、 -Ru-C(0)N(R14)2 、 -RU-S-CeNR^lSKR12)!^3 、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、■rH-C^NR^MR12)!^3-N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)1)1114或-8(0)^(1^4)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一R"与R8独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-RU-CN、 -RH-NO" -Rn-OR9, -R5-OS(0)2R15、-R1 画R1 -R1 -R1 誦R1-N(R14)2画R"-S(0)pRW 、 -IT-CCO)!^ 、 -R"-C(S)R1 -C(O)OR14、 -1^-0(:(0)1114、画RU陽C(S)OR14、画R"-C(0)N(R14)2、 -C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -Rn-I^R^CXCOR15 、 -N(R14)C(S)R15、 -RU-N^VCCCOOR14, -RU-NCR^CXSPR14, -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -Rn-NCR^CXSWR14^ 、-R"-N(R")S(0)tR14、 -RU-N^^SCCOtlS^R14)^ -RH-S(0)tN(R14)2、画ru画n(r")c(:nr")n(r")2及画r"画n(r")c(nk:(r")2)n(r14)2，其中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一W为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R"为-C(R9)2-、 -S-、 -0陽或^(119)-; 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
40.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和通式(I)化合物， 其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可 接受的盐、溶剂化物或前药其中n与m各自独立地为0、 l或2;Ri与R2各自独立地为化学4定、-C(RV、 -S-、 -O-、 -C(O)-、-率9)-或 -CH2-R10-CH2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、-rU-o-c^nr^ncr^r13、 -rU-cx-nr^ncr12)!^13 或-RU-ncr^-C—nr^n^12)!^3;或R3与R4相同，且选自-Rn-S-CeNR12)]^!^2)!^3 、 誦R"-0-C(-NR!2)N(R12)1113 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或 -1^-啡9)-(:(=服12)単12)1113;115与116不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -Ru-N02 、 -R11-,14^ 、 -R"-C(0)OR14 、 -R"-C(0)N(R14)2 、 -R1 !-S-C(二NRi2)N(R12)1113 、 -R1 LO-C^NR'2)N(R12)1113 、 -Rn-CtNR^l^R12)!^3、 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0){)1114或-8(0)^(1114)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;或r5与r6相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-cn、 -ru-no -r11,!^ 、-rU-c(o)or14 、-rU-cxowr14) 、-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -ru-O-CtNR^lSKR^R13 、 誦R"-C(二NR")N(R12)1113、 -ru-NCR^-C^NR^WR^R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -S(0)pR"或-S(0)tN(R14)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一r卩与rs独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、囟代烷基、囟代烯 基、闺代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R"-CN、 -ru-NO" -ru-OR9, -R5-OS(0)2R15、隱ru画n(r14)2 、 -RU-scoyi14 、 -rH-cccor14 、 -rU-c(s)r15 、-C(O)OR"、画R"-OC(0)R14、 -Ru-C(S)OR14、 -Ru-C(0)-N(R14)2、 -C(S)N(R14)2、 -N=C(R15)2 、 -Ru-N(R14)C(0)R15 、 -N(R")C(S)R15、 -Ru-N(R14)C(0)OR14、 -Rn-NCR^COOR1^ -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -ru-NWCXSMR14^ 、-N(R14)S(0)tR14、 -RU-N^^SCCOtl^R14)^ -1^-8(0)^(1114)2、 .N(R")C(-NR")N(R")2及-R"-N(R")C(N:C(R")2)N(R14)2，其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一R"为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S-、 -0画或->^(119)-; 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R^与R"独立地为氬、烷基或-OR9;每一R"独立地为氬、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
41.在哺乳动物中治疗铁失调的方法，其中所述方法包括对所述 哺乳动物给予治疗有效量的通式(i)化合物，其立体异构体、对映异构 体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前 药R5 R6其中n与m各自独立地为O、 l或2;Ri与R2各自独立地为化学键、-C(R9)2-、 -S-、 -O画、-C(O)-、國N(R,誦或 -CH2-R10-CH2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-Rn-S-CtNR12)!^^12)!^3 、-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或-ru-NCR^-C^NR^ISKR12)!^3; 或R3与R4相同，且选自-ru-S-C^NR^IsKR12)!^3 、-ru-O-CtNR12)^!^2)!^3 、 -Rn-CeNR^NCR12)!^3 或-Rn-NW-CtNR12)]^1,13; 115与116不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-ru-CN、-r"誦N02 、 -rU-ncr14^ 、 -rU-ccopr14 、 -RU-CCCOl^r14^ 、 -RU-S-C^NR12)!^^12)!^3 、 -ru-O-C^NR^NfR12)!^3 、 -Rn-CeNR12)]^12)^3、 -RU-N^-C^NR^mr12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)131114或-8(0)^(1114)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 或R5与r6相同，且选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-R"-CN、 -rh-NOp -ru-ncr14^、 -Ru-C(0)OR14、 -RU-C(0)N(R14)2 、 -ru-S-CtNR12)]^1,13 、 -ru-O-CeNR12)^1,13 、 rU-C^NR12)]^!^2)!^3、 -ru-NfR^-C^NR^NCR12)!^3 、-N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)!^14或-8(0)^(1114)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为O、 l或2; 每一117与118独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-RU-CISU -RU-NO^ -RU-OR9. -R5-OS(0)2R15、 -RU-N"14^ 、誦R"-S(0)pR14 、 -R"-C(0)R14 、 -R^-CXS)!^5 、 R"-C(0)OR14、画R"-OC(0)R14、 -RU-COOR1^ -RH-CXCO-NCR14)^ -R''-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -Rn-NCR^CXCOR15 、 -N(R")C(S)R15、 -RU-l^R^CCCOOR14, -Ru-N(R14)C(S)OR14、 -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R")C(S)N(R14)2 、l-n(r14)s(0)tr14、 -RH-ncr^sco^r14)" -RU-SCOXnWV^(1114)(:(=^1114)^1114)2及-1111画:^(1114)(:^=(:(1114)2)1^(1114)2,其中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一w为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S-、 -0画或^(119)-; 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R。与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氬、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
42.在哺乳动物中治疗与4失失调相关的疾病或疾病状态的方法， 其中所述方法包括对有需要的所述哺乳动物给予治疗有效量的通式(i) 化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者 其药物可接受的盐、溶剂化物或前药R3 R4其中n与m各自独立地为O、 l或2;!^与R2各自独立地为化学键、-c(R9)2-、 -s-、 -O-、 -c(O)-、誦率9)曙或 -CH2-R10-CH2-;R3与R4不同，且各自独立地选自-RU-S-C&NR12)^!^2)!^3 、 -RU-O-C^NR^N^^R13 、 -RH-C^NR12)]^!^2)!^3 或或R3与R4相同，且选自-RU-S-C^NR12)]^!^2)!^3 、 -Ru-0-c(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CeNR^NCR^R13 或 -R1 LN(r9)画C(-NR")N(R12)111、RS与I^不同，且各自独立地选自氩、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -Ru-N02 、 -R"-N(R14)2 、 -RU-CCOPR14 、 -RU-CCOMR14^ 、 -RU-S-C^NR^N^^R13 、 -RU-O-C^NR^ISKR12)!^3 、 rU-C^NR12)]^!^2)!^3、 -RU-ncr^-C^nr12)]^^12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)151114或-8(0)^(1114)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;或rS与I^相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-ru-cisl -Ru-N02、-r"-n(r14)2 、 -r"-c(o)or14 、 -rU-ccconcr14;^ 、 -rH-s-c^nr^mr1,13 、-rU-o-c^nr^wr1,13 、-Rn-CtNR^lSKR12)!^3、 -RH-NCRVc^NR^N^12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)1^14或-8(0)^(1114)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一P^与RS独立地选自烷基、烯基、炔基、囟素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-R"-CN、 -Ru-N02、 -RU-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 -RU-N(R14)2 、 -RU-SCOyi14 、 -RU-CCCOR14 、 -RU-C(S)R15 、-ru-c(o)or14、 -rU-occcor1^ -r"隱c(s)or14、 -ru-c(o)-n(r14)2、 -ru-c(s)n(r14)2 、 -n=c(r15)2 、 -1^-率14)<:(0)1115 、-rU-N(r14)C(S)r15、 -RU-N^ccopr", -rH隱N(R")C(S)OR14、 -Ru-N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU國N(R")C(S)N(R14)2 、-R"-N(R4)S(0)tR14、 -RU-N^SCCOtN^V -RU國S(0)tN(R14)2、 國R"-N(R")C^NR")N(R")2及-R"-N(R")C(IvNC(R")2)N(R14)2,其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一W为氢、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R"为-C(R9)2-、 -S-、 -0-或-1^(119)-;每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR9;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
43.通式(II)化合物；其立体异构体、对映异构体、互变异构体或 其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药<formula>formula see original document page 26</formula>#巾q与r各自独立地为O、 l或2; r"与r"各自独立地为=(:(1124)-或=^;r18与r19不同，且各自独立地选自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;或r18与r19相同，且选自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;r"与r"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-n02 、 -r25-n(r28)2 、 -r25-c(0)or28 、 -r25-c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-oc(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -3(0)1)1128或-8(0)^(1128)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;或r20与r21相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、_R25_cn、 -r25-n02、-r25—n(r28)2、 -r25—c(o)or28、 -r25—c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -8(0)151128或-8(0)^(1128)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为O、 l或2; 每一1122与1123独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-r25-cn、 -r25-n02、 -r25-or24、 -r25-os(0)2r29、 -r25-n(r28)2 、 -r25-s(0)pr28 、 -r25-c(0)r28 、 -r25-c(s)r29 、 -r25-c(0)or28、 -r25-oc(0)r28、 -r25-c(s)or2s、 -r25-c(0)n(r28)2、 -r25-c(s)n(r28)2 、 -n=c(r29)2 、 -r25-n(r28)c(0)r29 、 -r25-n(r28)c(s)r29、 -r25-n(r28)c(0)or28、 -r25-n(r28)c(s)or28、 -r25-n(r28)c(0)n(r28)2 、 -r25-n(r28)c(s)n(r28)2 、-R25-N(R,S(0)tR2S、 -R2、N(R,S(0)tN(R,2、 -R"_S(p)tN(R,2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p独立地为O、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R^与R"独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2; 1116与1117各自独立地为<:(1124)-或=^;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;r2o与R"相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-N(R28)2、 画R25—C(O)OR28、 -R25—C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(O)tOR29、 -8(0)1)1128或-8(0)^(1128)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、囟代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、-R。-N(R,2 、 -R。-S(0)pR2S 、 -R"-C(O)R28 、 -R"-C(S)R"、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)-N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)-C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)# -R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p独立地为O、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一R^为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一1126与1127独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任 选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且每一R"为烷基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2; R"与R"均为KXR24)誦；R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20与R21相同，且选自氢、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-。-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"与R"独立地选自-R^OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR24。
46.如权利要求45所述的化合物，其中q与r各自独立地为0、 l或2;1116与1117均为=(:(1124)-;R18与R19相同，且选自 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27;25R20与R21相同，且选自氢 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氪、烷基或-OR24。-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 -R25-C(=NR26)N(R26)R27-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 -R25-C(=NR26)N(R26)R27或或
47.如权利要求46所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2; 1116与1117均为<:(1124)-; R"与R"均为-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27; R^与R"均为氢；每一R"与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR24。
48. 如权利要求47所述的化合物，其为蒽-l,8-二基双(亚曱基)二异硫脲。
49. 如权利要求44所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2;R、=N-; 1117为=，24)-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20与R21相同，且选自氬、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"与R"独立地选自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24。
50. 如权利要求49所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2;R、=N-; R"为《(R24)-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27;R20与R21相同，且选自氬、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或-r25-n(r24)-c(=nr26)n(r26)r27; 每一r"与r"独立地选自-r"-or24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一r"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一r"与r"独立地为氢、烷基或-or24。
51. 如权利要求50所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2;r"为n國； r口为，24)-;r"与r。均为-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27; r^与r"均为氢；每一1122与1123独立地选自-1125-01124、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124为氢、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； 每一r"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；且 每一rm与r"独立地为氬、烷基或-or24。
52. 如权利要求51所述的化合物，其选自 吖啶-4,5-二基双(亚曱基)二异硫脲；和 (9-曱基吖啶-4，5-二基)双(亚甲基)二异硫脲。
53. 如权利要求43所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2;r"与r"各自独立地为^c(R24)-或-n-;r18与r19不同，且各自独立地选自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;R^与R"不同，且各自独立地选自氬、烷基、卣素、囟代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -3(0)131128或-8(0)^(1128)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为O、 l或2;每一R^与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25—N(R28)2 、 -R2、S(0)pR28 、 _R2、C(0)R28 、画R25—C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R2S)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)-S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为O、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
54.如4又利要求43所述的化合物，其中q与r各自独立地为O、 l或2; r"与r卩各自独立地为=。(1124)-或=^;R18与R19不同，且各自独立地选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"与R"相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-N(R28)2、 陽R25—C(O)OR28、 -R25—C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、囟代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 画r25-N(r28)C(二NR28)N(r28)2和-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p独立地为0、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一1126与1127独立地为氬、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
55.如权利要求43所述的化合物，其中 q与r各自独立地为0、 l或2; R/6与R"各自独立地为C(R24)-或-N-;R18与 R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"与R"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、隱S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)-C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、■R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)^p -R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为O、 1或2,且每一t独立地为l或2;每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
56.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和通式(II)化合物； 其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可 接受的盐、溶剂化物或前药<formula>formula see original document page 36</formula>q与r各自独立地为0、 l或2; R"与R"各自独立地为<:(1124)-或=^;R18与R19不同，且各自独立地选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;或R18与R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 ■R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"与R"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、面代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、其中-RZ3-C(=NR,N(RZ0)R2'、 -R"-N(Ry)-C(=NR,N(RZC))Rz'、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、國S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;或R2G与r"相同，且选自氢、烷基、卤素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-N02、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(O)tOR29、 -S(0)pR28或誦S(0)tN(R28)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一R^与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)PR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 _R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一R^为氩、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氬、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任 选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且每一r"为烷基。
57.在哺乳动物中治疗铁失调的方法，其中所述方法包括对所述 哺乳动物给予治疗有效量的通式(ii)化合物；其立体异构体、对映异构 体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前 药其中q与r各自独立地为0、 l或2; 1116与1117各自独立地为=0(1124)-或=:^-;R18与R19不同，且各自独立地选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;或R18与R19相同，且选自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;r"与r"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、囟代烷基、-r25-CN、 -r25-N02 、画r25画N(R28)2 、 -r25-C(0)or28 、 -r25-C(0)N(r28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;或r2。与R"相同,且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-CN、 -r25-N02、 -r25-N(r28)2、 -R25-C(0)OR28、 -r25-C(0)N(r28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、-R。-C(=NR,N(R,R''、 -R"誦N(Ry)-C(:NR,N(R,R2'、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -3(0)^28或-8(0)^(1128)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2; 每一R"与R"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、闺代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R2S)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、-1125陽:^(1128)(:(="1128)]^(1128)2及隱1125-:^(1128)(:^=(:(1128)2^(1128)2 ，其中每一p独立地为O、 l或2，且每一t独立地为l或2; 每一1124为氢、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基； 每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链； 每一1126与1127独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
58.在哺乳动物中治疗与铁失调相关的疾病或疾病状态的方法， 其中所述方法包括对有需要的所述哺乳动物给予治疗有效量的通式 (II)化合物；其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或 者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药R18 R19R20 R21其中q与r各自独立地为O、 l或2; r"与r口各自独立地为=(:(1124)-或=^;r18与r19不同，且各自独立地选自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-。-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;或r18与r19相同，且选自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;r"与r"不同，且各自独立地选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-n02 、 -r25-n(r28)2 、 -r25-c(0)or28 、 -r25-c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -8(0)!^28或-8(0)^(1128)2,其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;或r加与r"相同，且选自氢、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-n02、 -r25-n(r28)2、 -r25-c(0)or28、 -r25-c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -8(0)^28或-8(0)^(!128)2，其中每一 t独立地为l或2，且每一p为0、 l或2;每一r"与r"独立地选自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R2S)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)21-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p独立地为0、 l或2，且每一t独立地为l或2;每一RM为氢、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任选取代 的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代 的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；每一R"独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基链；每一R"与R"独立地为氢、烷基或-OR24;每一R"独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基；且 每一R"为烷基。
全文摘要
本发明涉及例如用于治疗铁失调的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或者其药物可接受的盐、溶剂化物或前药其中n、m、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸均如说明书定义。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，及使用该化合物治疗铁失调的方法。
文档编号C07C321/20GK101616892SQ200880005559
公开日2009年12月30日 申请日期2008年3月7日 优先权日2007年3月7日
发明者乔纳森·朗吉乐, 傅健民, 刘世峰, 塞尔戈·斯维里多夫, 孙建宇, 张载辉, 拉金德·坎博日, 琼-杰克库·卡迪厄, 纳加斯瑞·柴卡, 维什努墨西·库德穆鲁, 麦克海里·乔威夫 申请人:泽农医药公司