具有羧基的异硫氰基化合物的制造方法

专利名称：具有羧基的异硫氰基化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及由具有羧基的氨基化合物制造对应的具有羧基的异硫氰基化合物的 方法。
背景技术：
异硫氰基因为其反应性高且可衍生成多种化学结构，因此是在有机合成化学中非 常有用的官能团。此外，羧基由于其特征性的有机酸性和氢结合能力而成为在有机材料和 医药农药的领域中有用的官能团。因此，同时具有这2种官能团的含羧基的异硫氰基化合 物可以说是作为有机材料和医药农药的领域中的制品或合成中间体非常有用的化合物。作 为其一例，已知3，5_ 二异氰酸酯基苯甲酸可用作金属结合性多肽的合成的起始原料(参照 例如专利文献1)。作为异硫氰基化合物的制造方法，已知各种方法，其中，由氨基化合物和二硫化碳 制造异硫氰基化合物的方法因为所用的二硫化碳的成本低且原子效率高，所以是特别有用 的方法。一般认为，由氨基化合物和二硫化碳合成异硫氰酸酯的方法适合于异硫氰酸烷基 酯的合成，但是异硫氰酸芳基酯的合成中收率下降，虽然若使用作为碱催化剂的三乙胺，收 率会提高，不过通过该方法，无法合成具有吸电子基团的异硫氰酸芳基酯(参照例如非专 利文献1)。此外，作为合成异硫氰酸酯的方法，已知如下所示的将各种添加剂用于反应或后 续处理的方法。例如，有使用氯甲酸乙酯的方法(参照非专利文献2)、使用二氯己基碳二 亚胺的方法(参照非专利文献3)、使用氯化氧膦的方法(参照非专利文献4)、使用硝酸铅 的方法(参照非专利文献5)、使用乙酸酐的方法(参照专利文献2)、使用过氧化氢的方法 (参照非专利文献6)、使用氯乙酸钠和氯化锌的方法(参照非专利文献7)、使用碘的方法 (参照非专利文献8)、使用甲苯磺酰氯的方法(参照非专利文献9)等。但是，虽然有这样大量的报道，但至今没有报道过通过使用二硫化碳和添加剂的 制造方法由具有羧基的氨基化合物制造异硫氰基化合物的例子。另一方面，作为由具有羧基的氨基化合物制造对应的具有羧基的异硫氰基化合物 的方法，报道有使用二氯硫化碳的方法(参照非专利文献10)和使用二硫化四甲基秋兰姆 的方法(参照非专利文献11)这2例。其中，使用二氯硫化碳的方法存在二氯硫化碳本身 具有非常强的毒性和恶臭的问题。此外，使用二硫化四甲基秋兰姆的方法存在中途必须分 离中间体而操作繁杂、在氧的存在下于高温加热等反应条件苛刻、所用的二硫化四甲基秋 兰姆的价格昂贵等问题。于是，希望能够有不使用这些反应剂、高收率且高纯度的也可用作 工业化生产方法的具有羧基的异硫氰基化合物的新的制造方法。专利文献1 国际公开第95/09013文本专利文献2 日本专利特开平10-87605号公报非专利文献1 日本化学会编，第5版实验化学讲座14(2005)，543-551页
非专利文献2 J. Am. Chem. Soc. (1958)，80，3332非专利文献 3 =Tetrahedron Asymm. (2006)，17,999非专利文献4 =Tetrahedron (2003), 59,4651非专利文献5 :0rg. Synth. (1941) ,1,447非专利文献6 :0rg. Synth. (1965) ,45,19非专利文献7 J. Org. Chem. (1997)，62，4539非专利文献 8 Collection of Czechoslovak Chem. Commun· (1985)，50，2000非专利文献9 J. Org. Chem. (2007)，72，3969非专利文献10 J. Am. Chem. Soc. (1946)，68，2506非专利文献11 =Russ. Chem. Bull. (1999)，48，739发明的揭示本发明的目的是提供高收率且高纯度地由具有羧基的氨基化合物制造对应的具 有羧基的异硫氰基化合物的也可用作工业化生产方法的新的制造方法。本发明人为了解决上述课题而进行了认真研究，结果发现了高收率且高纯度地制 造具有羧基的异硫氰基化合物的新的制造方法，从而完成了本发明。即，本发明由以下方案 构成。(I) 一种以式(2)(SCN)m-A-B-(CO2H)n (2)表示的具有羧基的异硫氰基化合物的制造方法，其中，使以式(1)(H2N)m-A-B-(CO2H)n(I)表示的具有羧基的氨基化合物在溶剂中依次与二硫化碳(CS2)、卤素单质反应；式(1)和式(2)中，m和η分别独立地表示1或2的整数；A表示C6_14芳香族烃基或Cp12饱和烃基，所述C6_14芳香族烃基和Cp12饱和烃基无 取代或者被卤素原子、硝基、氰基、(V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 Cp6烷基氨 基、被保护的氨基、被保护的单Ch6烷基氨基、羧基、Ch6烷基羰基或Ch6烷氧基羰基取代，且 所述CV12饱和烃基中的亚甲基可以替换为氧原子、被CV6烷基取代的氮原子或被保护的氮 原子；B表示单键、C6_14芳香族烃基或Ch2饱和烃基，所述C6_14芳香族烃基和CH2饱和 烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、C1^6烷基、羟基、被保护的羟基、CV6烷氧基、二 CV6 烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单Cp6烷基氨基、(V6烷基羰基或(V6烷氧基羰基取代， 且所述Ch2饱和烃基中的亚甲基可以替换为氧原子、被Ch6烷基取代的氮原子或被保护的 氮原子。(II)如上述⑴所述的制造方法，其中，A为C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳香族烃 基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、(V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 Cp6烷 基氨基、被保护的氨基、被保护的单Ch6烷基氨基、C1^6烷基羰基或CV6烷氧基羰基取代；B为单键或Ch2饱和烃基，所述CV12饱和烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、 (V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 (V6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单(V6 烷基氨基、CV6烷基羰基或Ch6烷氧基羰基取代，且所述Ch2饱和烃基中的亚甲基可以替换 为氧原子、被Ch6烷基取代的氮原子或被保护的氮原子。
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(III)如上述(III)所述的制造方法，其中，A*C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳香族 烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、C1^6烷基、羟基、被保护的羟基、CV6烷氧基、二 CV6 烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单Cp6烷基氨基、C1^6烷基羰基或(V6烷氧基羰基取代；B为单键或CV6烷基。(IV)如上述(III)中的任一项所述的制造方法，其中，A为C6_14芳香族烃基，所述 c6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、CV6烷基、羟基、被保护的羟基、C1^6烷 氧基、二 Cp6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单Ch6烷基氨基、C1^6烷基羰基或Ch6烷氧 基羰基取代；B为单键。(V)如(II)所述的制造方法，其中，A为C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳香族烃基无 取代或者被卤素原子、C1^6烷基、羟基或Ch6烷氧基取代。(VI)如上述(I)所述的制造方法，其中，A为CV12饱和烃基，所述Ch2饱和烃基无 取代或者被卤素原子、硝基、氰基、(V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 Cp6烷基氨 基、被保护的氨基、被保护的单Ch6烷基氨基、羧基、Ch6烷基羰基或Ch6烷氧基羰基取代，且 所述CV12饱和烃基中的亚甲基可以替换为氧原子、被CV6烷基取代的氮原子或被保护的氮 原子；B为单键或C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、硝基、 氰基、(V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 (V6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的 单Cp6烷基氨基、(V6烷基羰基或(V6烷氧基羰基取代。(VII)如上述(VI)所述的制造方法，其中，A为CV12饱和烃基，B为单键或(6_14芳 香族烃基，所述c6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、Ch6烷基、羟基或Ch6烷氧基取代。(VIII)如上述(VII)所述的制造方法，其中，A为C^12饱和烃基，B为单键或C6_14 芳香族烃基。(IX)如上述(VIII)所述的制造方法，其中，A为C^12饱和烃基，B为单键。(X)如上述(VIII)所述的制造方法，其中，A为CV6饱和烃基，B为苯基。(XI)如上述(I) ⑴中的任一项所述的制造方法，其中，m为1。(XII)如上述(I) (XI)中的任一项所述的制造方法，其中，η为1。(XIII)如上述(I) (X)和(XII)中的任一项所述的制造方法，其中，m为2。(XIV)如上述(I) (XI)和(Χ III)中的任一项所述的制造方法，其中，η为2。(XV)如上述(I) (XIV)中的任一项所述的制造方法，其中，在碱的存在下进行反 应。(XVI)如上述⑴ (X V)中的任一项所述的制造方法，其中，卤素单质为碘。通过本发明，能够提供可以不使用毒性强的二氯硫化碳和价格昂贵的二硫化四甲 基秋兰姆，在温和的条件下安全、低成本、简便、高收率且高纯度地制造对应的异硫氰基化 合物的新方法。实施发明的最佳方式以下，对本发明进行更详细的说明。还有，本发明中，“η”表示正，“i”表示异，“S”表示仲，“t”表示叔，“C”表示环，“O” 表示邻位，“m”表示间位，“P”表示对位，“Me”表示甲基。
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CV12饱和烃基表示来源于具有1 12个碳原子的直链状、分支状或环状的饱和烃 的2价或3价的基团，可以例举例如来源于甲烷、乙烷、η-丙烷、η- 丁烷、η_戊烷、η_己烷、 η-庚烷、η-辛烷、i-丙烷、i- 丁烷、t- 丁烷、S- 丁烷、i-戊烷、新戊烷、t-戊烷、C-丙烷、 C- 丁烷、C-戊烷、C-己烷、C-庚烷、C-己基甲烷或C-己基乙烷等的2价或3价的基团。式(1)的A和B中的Ch2饱和烃基可以如A或B所定义的那样具有取代基。例 如，m为1时的A的Cp12饱和烃基或η为1时的B的C^12饱和烃基为具有1 12个碳原子 的直链状、分支状或环状的亚烷基(链烷二基)，该亚烷基可以如A或B中所定义的那样无 取代或具有取代基。此外，m为2时的A的C^12饱和烃基或η为2时的B的C^12饱和烃基为具有1 12个碳原子的直链状、分支状或环状的链烷三基，该链烷三基可以如A或B中所定义的那样 无取代或具有取代基。CV6饱和烃基表示来源于所述的CV12饱和烃基中具有1 6个碳原子的直链状、分 支状或环状的饱和烃的2价或3价的基团，可以例举例如来源于甲烷、乙烷、η-丙烷、η- 丁 烷、η-戊烷、η-己烷、i-丙烷、i- 丁烷、t- 丁烷、S- 丁烷、i-戊烷、新戊烷、t-戊烷、C-丙 烷、C- 丁烷、C-戊烷或C-己烷等的2价或3价的基团。CV6烷基表示具有1 6个碳原子的直链状、分支状或环状的烷基，可以例举例如 甲基、乙基、η-丙基、η- 丁基、η-戊基、η-己基、i_丙基、i_ 丁基、t_ 丁基、s_ 丁基、i_戊 基、新戊基、t"戊基、C"丙基、C" 丁基、C"戊基、C"己基等。CV6烷氧基表示具有1 6个碳原子的直链状或分支状的烷氧基，可以例举例如甲 氧基、乙氧基、η-丙氧基、i-丙氧基、η- 丁氧基、i- 丁氧基、s_ 丁氧基、t_ 丁氧基、η-戊氧 基、i_戊氧基、η-己氧基、C- 丁氧基、C-戊氧基、C-己氧基等。CV6烷基羰基表示取代有Cp6烷基的羰基，可以例举例如甲基羰基、乙基羰基、 η-丙基羰基、η- 丁基羰基、η-戊基羰基、η-己基羰基、丙基羰基、丁基羰基、t- 丁基羰 基、S- 丁基羰基、i-戊基羰基、新戊基羰基、t-戊基羰基、C-丙基羰基、C- 丁基羰基、C-戊 基羰基、C-己基羰基等。单Cp6烷基氨基表示被1个Cp6烷基取代而得的氨基，可以例举例如N-甲基氨基、 N-乙基氨基、N-n-丙基氨基、N-i-丙基氨基、N-n- 丁基氨基、N_i_ 丁基氨基、N_s_ 丁基氨 基、N-t- 丁基氨基、N-n-戊基氨基、N-i-戊基氨基、N-新戊基氨基、N-t-戊基氨基、N_n_己 基氨基、N-C-丙基氨基、N-C- 丁基氨基、N-C-戊基氨基、N-C-己基氨基、N-C-丙基甲基氨 基、N-C- 丁基甲基氨基、N-C-戊基甲基氨基等。二 Cp6烷基氨基表示被相同或不同的2个Cp6烷基取代而得的氨基，可以例举例如 N，N- 二甲基氨基、N, N- 二乙基氨基、N, N- 二 -η-丙基氨基、N, N- 二 -i_丙基氨基、N-甲 基-N-乙基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-甲基-N-i-丙基氨基、N-乙基-Ν_η-丙基氨 基、N-乙基-N-i-丙基氨基、N-n-丙基-N-i-丙基氨基等。CV6烷氧基羰基表示取代有C^6烷氧基的羰基，可以例举例如甲氧基羰基、乙氧基 羰基、η-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、η- 丁氧基羰基、i- 丁氧基羰基、S- 丁氧基羰基、t- 丁 氧基羰基、η-戊氧基羰基、i-戊氧基羰基、η-己氧基羰基、C- 丁氧基羰基、C-戊氧基羰基、 C"己氧基羰基等。C6_14芳香族烃基是指具有6 14个碳原子的芳香族烃基，可以例举来源于苯、萘、联苯或蒽等的2价或3价的基团。式(1)的A和B中的C6_14芳香族烃基可以如A或B所定义的那样具有取代基。例 如，m为1时的A的C6_14芳香族烃基或η为1时的B的C6_14芳香族烃基为具有6 14个碳 原子的亚芳基(芳二基)，该亚芳基可以如A或B中所定义的那样无取代或具有取代基。此外，m为2时的A的C6_14芳香族烃基或η为2时的B的C6_14芳香族烃基为具有 6 14个碳原子的直链状、分支状或环状的芳三基，该芳三基可以如A或B中所定义的那样 无取代或具有取代基。本发明中的被保护的羟基、被保护的氨基、被保护的单Cp6烷基氨基和被保护的氮 原子等的“被保护”是指羟基或氨基等反应性高的官能团被取代为在本发明中的与二硫化 碳和卤素单质的反应条件下呈惰性的官能团。作为被保护的羟基的保护基，只要起到羟基的保护基的作用，可以是任意的保护 基，可以例举例如《格林氏有机合成中的保护基(第4版)(Greene’ s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.))》，约翰威立国际出版公司(John Wiley), 2007, 24-299
页.中记载的保护基等。作为羟基的保护基，较好是甲氧基甲基、乙酰基、苄基、三甲基硅烷
基等ο作为被保护的氨基、被保护的单Cp6烷基氨基和被保护的氮原子中的保护基，只要 起到氮原子的保护基的作用，可以是任意的保护基，可以例举例如《格林氏有机合成中的保 护基(第4版)》，约翰威立国际出版公司，2007,706-872页.中记载的保护基等。作为它 们的保护基，较好是乙酰基、t- 丁氧基羰基等。本发明中的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。卤素单质是指氟、氯、溴 或碘。作为本发明的反应中使用的卤素单质，理想的是溴或碘，更好是碘。本发明中的C6_14芳香族烃基较好是亚苯基或亚萘基，特别好是亚苯基。此外，A中 的C6_14芳香族烃基的取代基如前所述，较好是卤素原子、C"烷基、羟基或Cu烷氧基，更好 是氯原子、羟基、甲基或甲氧基。A中的CV12饱和烃基较好是Cp6饱和烃基，更好是C"饱和烃基。本发明的制造方法中，首先使作为原料的具有羧基的氨基化合物在反应溶剂中与 二硫化碳(CS2)反应，再使其与卤素单质反应。本发明的制造方法中使用的溶剂只要是在反应条件下稳定且不妨碍反应的对反 应呈惰性的溶剂即可，没有特别限定。但是，本发明的原料为作为所谓两性化合物的具有羧 基的氨基化合物，在碱性的反应条件下羧基形成盐，因此较好是可溶解这些原料化合物的 溶剂。作为所述溶剂，较好是使用水、有机溶剂或水溶性有机溶剂与水的混合溶剂。作为 有机溶剂的具体例子，可以例举乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、二氯甲烷等。此外，作 为所述的水溶性有机溶剂与水的混合溶剂的具体例子，可以例举选自四氢呋喃，1,4- 二噁 烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、丙酮和二甲亚砜的至少1种水溶性有机溶剂与水的 混合溶剂。优选的溶剂是水与四氢呋喃的混合溶剂或乙腈。溶剂的使用量相对于具有羧基 的氨基化合物较好是1 20体积倍，更好是6 15体积倍，采用水与水溶性有机溶剂的混 合溶剂的情况下，水/水溶性有机溶剂的体积比较好是2 1 1 10，特别好是1 1 1 2。
还有，后述的卤素单质采用碘的情况下，溶剂较好是采用水、有机溶剂或水溶性有 机溶剂与水的混合溶剂。此外，卤素单质采用溴或氯的情况下，溶剂较好是采用有机溶剂。 作为有机溶剂的具体例子，可以例举N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，较好是N，N-二甲基甲酰 胺。本发明的制造方法中使用的二硫化碳的使用量相对于1摩尔作为原料的具有羧 基的氨基化合物为1分子原料中的氨基的个数X 1.0摩尔 1分子原料中的氨基的个 数X 10.0摩尔，较好是1分子原料中的氨基的个数X 2.0摩尔 1分子原料中的氨基的个 数X4.0摩尔。本发明的制造方法中，可以将作为原料的具有羧基的氨基化合物、二硫化碳、卤素 同时加入来使它们反应，但较好是使原料与二硫化碳反应后再使卤素单质与之反应。本发明的制造方法中使用的卤素单质的使用量相对于1摩尔作为原料的具有羧 基的氨基化合物为1分子原料中的氨基的个数X1.0摩尔 1分子原料中的氨基的个 数X 2. 0摩尔，较好是1分子原料中的氨基的个数X 1. 0摩尔 1分子原料中的氨基的个 数XI. 2摩尔。本发明中的与二硫化碳的反应较好是在碱的存在下实施。作为所述碱的例子，可以例举二元胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三-η-丙基 胺、三-η- 丁基胺、DBN(1，5- 二氮杂双环[4. 3. 0]_5_壬烯)、DBU(1，8- 二氮杂双环 [5. 4. 0]-7_十一烯)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等有机胺类，氢氧化钠、碳酸钾、碳酸 氢钠等无机碱。其中，较好是有机碱类，更好是三乙胺、二异丙基乙基胺、三-η-丙基胺、 三-η-丁基胺等三烷基胺类，特别好是三乙胺。碱的使用量相对于1摩尔作为原料的具有羧 基的氨基化合物为[(1分子原料中的羧基的数量X 1. 0+1分子原料中的氨基的数量X 1. 0) 摩尔 (1分子原料中的羧基的数量X 1. 0+1分子原料中的氨基的数量X 5. 0)]摩尔，较好 是[(1分子原料中的羧基的数量X 1.0+1分子原料中的氨基的数量X 1.5)摩尔 (1分子 原料中的羧基的数量X 1.0+1分子原料中的氨基的数量X 2. 5)]摩尔。本发明的制造方法中的反应可以在溶剂不会冻结的温度 溶剂的沸点的范围内 的温度下实施。在溶剂采用水或水溶性有机溶剂与水的混合溶剂的情况下，反应温度较好 是0 40°C。特别理想的是使具有羧基的氨基化合物、二硫化碳和碱反应时在20 30°C 的温度下实施，然后与卤素单质反应时在0 10°C的温度下实施。如果反应温度低于上述 范围，则搅拌变得困难；如果高于上述范围，则副反应可能会加剧。本发明的制造方法中溶 剂采用有机溶剂的情况下，优选的反应温度在-10 40°C的范围内，特别理想的是使具有 羧基的氨基化合物、二硫化碳和碱反应时在20 30°C的温度下实施，然后与卤素单质反应 时在-10 10°C的温度下实施。本发明中，使作为原料的具有羧基的氨基化合物与二硫化碳反应后使卤素单质与 之反应的反应时间根据反应温度、原料的种类和使用量而不同，可根据各种条件适当变化。 使作为原料的具有羧基的氨基化合物与二硫化碳反应的优选的反应时间为3 72小时，较 好是6 44小时。使卤素单质反应的反应时间为0. 5 5小时，较好是1. 5 2. 5小时。本发明中，作为原料的具有羧基的氨基化合物与二硫化碳的反应以及其后的与卤 素单质的反应都可以在空气的存在下进行。即，不需要将反应气氛进行氮气置换，可以简便地进行反应。 还有，上述中，关于本发明，都对使用单纯的作为原料的具有羧基的氨基化合物的 情况进行了说明，但该原料包含互变异构体、几何异构体或旋光异构体等异构体时，本发明 包括使用这些异构体或异构体的混合物的制造方法。
实施例以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明的解释并不限定于这些 实施例。此外，实施例中，NMR表示核磁共振，HPLC高效液相色谱法，LC-MS表示液相色谱-质 谱分析法，ES表示电雾化，ν表示体积。此外，只要没有特别指定，HPLC纯度是指面积百分 比。还有，各种测定的测定条件如下。LC-MS的测定条件(条件1)使用设备沃特世公司(Waters社)制alliance-ZQ LC-MS系统使用柱SunFireC18 ((填充剂的平均粒径3· 5 μ m)，2. lmml. D. X 20mm(柱内 径X柱长度)，下同)柱温40°C溶剂组成0分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液10/90 (ν/ν)3. 0分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液85/15 (ν/ν)5. 0分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液85/15 (ν/ν)5. 5分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液95/5 (ν/ν)7. 0分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液95/5 (ν/ν)流速0·4mL/ 分钟LC-MS的测定条件(条件2)使用设备沃特世公司制alliance-ZQ LC-MS系统使用柱XterraMS C18 ((3. 5 μ m), 2. lmml. D. X 20mm)柱温40°C溶剂组成0分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液20/80 (ν/ν)0. 5分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液20/80 (ν/ν)3. 5分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液90/10 (ν/ν)7. 0分钟乙腈/0. 2体积％甲酸水溶液90/10 (ν/ν)流速0.4mL/分钟LC-MS的测定条件(条件3)使用设备安捷伦科技有限公司(Agilent社)IlOOMSD-Trap使用柱Atlantis dC18 ((5 μ m), 2. lmml. D. X 150mm)柱温40°C溶剂组成0分钟乙腈/0. 1体积％甲酸水溶液10/90(v/v)5. 0分钟乙腈/0. 1体积％甲酸水溶液10/90 (ν/ν)20. 0分钟乙腈/0. 1体积％甲酸水溶液90/10 (ν/ν)40. 0分钟乙腈/0. 1体积％甲酸水溶液90/10 (ν/ν)
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流速0.2mL/分钟HPLC的测定条件使用设备株式会社岛津制作所(島津製作所社)制SHIMADZU LC-10A系列使用柱INERTSILODS 2 ((5 μ m)，4. 6mml. D. X 250mm)柱温40°C检测UV254nm溶剂组成0分钟乙腈/20mM磷酸水溶液80/20 (ν/ν)40. 0分钟乙腈/20mM磷酸水溶液80/20 (ν/ν)流速l.OmL/分钟1H-NMR谱使用日本电子株式会社(日本電子社)制JNM-ECP300和JNM-ECX300以 300MHz在氘代氯仿(CDCl3)中测定。实施例14-异硫氰基苯甲酸向4-氨基苯甲酸(0. 50g，3.6mmol)、四氢呋喃(2. 5mL)、水(2. 5mL)和三乙胺 (1. 3mL，9. Immo 1)的混合物中加入二硫化碳(0. 66mL, llmmol)，在室温下搅拌混合24小时。 在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(1.0g，4.0mmOl)的四氢呋喃(2. 5mL)溶液， 再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(3. 6mL)和亚硫酸钠(91mg，0. 72mmol)搅拌 混合。接着，加入乙酸乙酯(15mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣中加入乙酸 乙酯(5mL)和己烷(5mL)，充分搅拌混合后滤取不溶物，获得呈无色固体的4-异硫氰基苯甲 酸(0. 65g，收率100%，HPLC纯度92%，HPLC保留时间3. 7分钟)。LC-MS ES_178(保留时 间4.0分钟，条件1)。比较例14-异硫氰基苯甲酸对4-氨基苯甲酸(具有羧基的氨基化合物)尝试采用了 Collection ofCzechoslovak Chem. Commun. 50,2000(1985)中记载的制造方法，如下所示，收率、纯度都 低。将4-氨基苯甲酸(0. 20g, 1. 5mmol)、二嗯烷(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和 二硫化碳(0. 37mL，6. lmmol)的混合物在氮气气氛下于室温搅拌混合19小时后，在减压下 浓缩干燥。将所得的残渣溶解于水(8. OmL)，加入IM氢氧化钠水溶液(1. 5mL)，在室温下搅 拌混合的同时用8分钟滴加碘(0. 38g，1. 5mmol)的乙醇(8. OmL)溶液，再在室温下搅拌12 分钟。然后，通过过滤除去不溶物。将滤液在减压下浓缩，尽可能除去乙醇和二曙烷后，加 入IM盐酸(4. 5mL)，滤取析出的固体，获得呈土黄色固体的4-异硫氰基苯甲酸(0. 20g，收 率 78% )。HPLC 纯度 62%。实施例23-异硫氰基苯甲酸向3-氨基苯甲酸(0. 20g，l. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三乙胺 (0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合24小 时。在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol)
11搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣中加入乙 酸乙酯(4mL)和水(2mL)，在减压下将有机层浓缩干燥，获得呈米色固体的3-异硫氰基苯甲 酸(0. 25g，收率96%，HPLC纯度95%，HPLC保留时间3. 6分钟)。LC-MS ES_178(保留时 间4.0分钟，条件1)。实施例34-异硫氰基-2-氯苯甲酸向4-氨基-2-氯苯甲酸(0. 26g，l. 5mmol)、四氢呋喃(l.OmL)、水(LOmL)和三 乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合 24. 5小时。在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃 (LOmL)溶液，再在O°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg， 0. 30mmol)搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣 中加入水(4mL)和碳酸氢钠(0. 14g，1. 7mmol)，滤去不溶物。向滤液中加入IM盐酸(1. 5mL) 和水(2. OmL)，滤取析出的固体。向该固体中加入乙酸乙酯(6mL)、水(2. OmL)和碳酸氢钠 (25mg, 1. 7mmol)，在减压下将有机层浓缩干燥，获得呈白色固体的4-异硫氰基_2_氯苯甲 酸(0. 20g，收率 62%，HPLC 纯度 91%，HPLC 保留时间 3. 9 分钟)。LC-MS ES_212，214(保 留时间4. 2分钟，条件1)。实施例44-异硫氰基-3-甲基苯甲酸向4-氨基-3-甲基苯甲酸(0. 23g，l. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三 乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合 28小时。在0°C用5分钟将所得的反应混合物滴入碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合1. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣中加入乙 酸乙酯(6mL)和水(ImL)，将有机层用IM盐酸(ImL)清洗1次后在减压下浓缩干燥，获得呈 米色固体的4-异硫氰基-3-甲基苯甲酸(0. 30g，收率103%，HPLC纯度88%，HPLC保留时 间4. O分钟)。LC-MS ES-192 (保留时间4. 3分钟，条件1)。实施例53-异硫氰基-4-甲基苯甲酸向3-氨基-4-甲基苯甲酸(0. 23g，l. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三 乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合 26小时。在0°C用2分钟将所得的反应混合物滴入碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg,0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣中加入 乙酸乙酯(6mL)和水(ImL)，在减压下将有机层浓缩干燥，获得呈土黄色固体的3-异硫氰 基-4-甲基苯甲酸(0. 26g，收率91%，HPLC纯度95%，HPLC保留时间3. 9分钟)。LC-MS ES-192 (保留时间4. 3分钟，条件1)。实施例64-异硫氰基-2-羟基苯甲酸向4-氨基-2-羟基苯甲酸(0. 23g，l. 5mmol)、四氢呋喃(l.OmL)、水(l.OmL)和三乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混 合31小时。在0°C向所得的反应混合物中用3分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃 (1. OmL)溶液，再在0°C搅拌混合2. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg， 0. 30mmol)搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向所得 的残渣中加入乙酸乙酯(6mL)、水(2mL)、碳酸氢钠(13mg，0. 15mmol)，将有机层用水(2mL) 清洗2次后，在减压下浓缩干燥。向所得的残渣中加入氯仿(ImL)和己烷(3mL)并充分搅 拌混合后，通过过滤除去不溶物，在减压下将滤液浓缩干燥，获得呈茶色固体的4-异硫氰 基-2-羟基苯甲酸(0. 18g，收率64%，HPLC纯度86%，HPLC保留时间4. 6分钟)。LC-MS ES-194(保留时间4. 4分钟，条件1)。实施例75-异硫氰基-2-羟基苯甲酸向5-氨基-2-羟基苯甲酸(0. 23g，l. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三 乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合 17小时。在0°C用5分钟将所得的反应混合物滴入碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合2. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣中加入 乙酸乙酯(6mL)和水(lmL)，在减压下将有机层浓缩干燥，获得呈灰白色固体的5-异硫氰 基-2-羟基苯甲酸(0. 29g，收率100%, HPLC纯度97%, HPLC保留时间4. 3分钟)。LC-MS ES-194(保留时间4. 4分钟，条件1)。实施例83-异硫氰基-4-甲氧基苯甲酸向3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(0. 25g，1.5mmol)、四氢呋喃(l.OmL)、水(LOmL) 和三乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌 混合6小时。在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃 (LOmL)溶液，再在0°C搅拌混合2. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg， 0. 30mmol)搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)并分离有机层，在减压下浓缩干燥，向所 得的残渣中加入乙酸乙酯(6mL)、水(2mL)、碳酸氢钠(6mg,0. 07mmol)和亚硫酸钠(9mg, 0. 07mmol)。分离有机层，在减压下浓缩干燥，获得呈无色固体的3-异硫氰基-4-甲氧基苯 甲酸(0. 29g，收率94%，HPLC纯度99%，HPLC保留时间3. 5分钟)。LC-MS ES_208(保留 时间21. 6分钟，条件3)。实施例96-异硫氰基-2-萘甲酸向6-氨基-2-萘甲酸(0. 28g，l. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三乙胺 (0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合24小 时。在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg,0. 30mmol) 搅拌混合。滤取产生的不溶物，减压干燥后加入二硫化碳(2. OmL)充分搅拌混合，再滤取不 溶物，获得呈米色固体的6-异硫氰基-2-萘甲酸(0. 32g，收率96%，HPLC纯度94%，HPLC 保留时间3. 7分钟)。LC-MS ES-228 (保留时间4. 5分钟，条件1)。
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实施例103，5-二异硫氰基苯甲酸向3，5-二氨基苯甲酸(0. 23g，l. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三乙胺 (0. 84mL，6. Ommo 1)的混合物中加入二硫化碳(0. 54mL，9. lmmol)，在室温下搅拌混合31小 时。在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(0. 82g，1. 6mmol)的四氢呋喃(2. OmL)溶 液，再在0°C搅拌混合2. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(76mg，0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向所得的残渣中 加入乙酸乙酯(6mL)、水(3mL)和碳酸氢钠(10mg，0. 12mmol)，在减压下将有机层浓缩干燥， 向所得的残渣中加入氯仿(6mL)充分搅拌混合后，通过过滤除去不溶物。将滤液在减压下 浓缩干燥后，向所得的残渣中加入氯仿(6mL)和己烷(ImL)充分搅拌混合后，通过过滤除去 不溶物。将滤液在减压下浓缩干燥，获得呈无色固体的3，5-二异硫氰基苯甲酸(0.31g，收 率86%，HPLC纯度97%，HPLC保留时间5. 3分钟)。LC-MS ES_235(保留时间4. 6分钟，条 件1)。实施例115-异硫氰基间苯二甲酸向5-氨基间苯二甲酸(0. 30g, 1. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(1. OmL)和三乙胺 (0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合61小 时。在0°C用5分钟将所得的反应混合物滴入碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(l.OmL)溶 液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)后分离有机层，在减压下浓缩干燥。向残渣中加入乙 酸乙酯(5mL)充分搅拌混合后，滤去不溶物。将滤液在减压下浓缩干燥，获得呈米色固体的 5_异硫氰基间苯二甲酸(0. 33g，收率100%，HPLC纯度88%，HPLC保留时间2. 8分钟)。 LC-MS ES-222 (保留时间3. 7分钟，条件1)。实施例122- (4-异硫氰基苯基)乙酸向2-(4_氨基苯基)乙酸(0.23g，1.5mmol)、四氢呋喃(l.OmL)、水(l.OmL)和三乙 胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合24 小时。在0°C向所得的反应混合物中用8分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合1. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)并分离有机层，将水层用乙酸乙酯(3mL)和四氢呋喃 (ImL)的混合溶剂萃取1次。将合并的有机层在减压下浓缩干燥，向所得的残渣中加入水 (8. OmL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2. OmL)充分搅拌混合。滤去不溶物，向滤液中加入IM盐 酸(3. OmL)并滤取析出的固体，获得呈无色固体的2-(4_异硫氰基苯基)乙酸(0. 22g，收率 75%, HPLC纯度95%, HPLC保留时间3. 4分钟)。LC-MS ES_192(保留时间20. 5分钟，条 件3)。实施例134- (4-异硫氰基苯基)丁酸向4-(4_ 氨基苯基)丁酸(0. 27g，l. 5mmol)、四氢呋喃(l.OmL)、水(l.OmL)和 三乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合24小时。在0°C向所得的反应混合物中用5分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃 (1. OmL)溶液，再在0°C搅拌混合1. 5小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg， 0. 30mmol)搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)并分离有机层，将水层用乙酸乙酯(3mL) 和四氢呋喃(ImL)的混合溶剂萃取1次。将合并的有机层在减压下浓缩干燥，向所得的残渣 中加入水(8. OmL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2. OmL)充分搅拌混合。然后，滤取不溶物，向其 中加入水(8. OmL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2. OmL)充分搅拌混合，滤去不溶物。向合并的 滤液中加入IM盐酸(5. OmL)并滤取析出的固体，获得呈无色固体的4-(4_异硫氰基苯基) 丁酸(0. 23g，收率 69%，HPLC 纯度 97%，HPLC 保留时间 3. 9 分钟)。LC-MS ES_220(保留 时间4. 3分钟，条件2)。实施例144_(异硫氰基甲基)苯甲酸向4-(氨基甲基)苯甲酸(0. 23g，1.5mm0l)、四氢呋喃(1. OmL)、水(LOmL)和三乙 胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温下搅拌混合24 小时。在0°C向所得的反应混合物中用4分钟滴加碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(1. OmL) 溶液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol) 搅拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)并分离有机层，将水层用乙酸乙酯(3mL)萃取1次。 将合并的有机层在减压下浓缩干燥，向所得的残渣中加入乙酸乙酯(3mL)充分搅拌混合， 滤去不溶物。然后，将滤液在减压下浓缩干燥，获得呈米色固体的4-(异硫氰基甲基)苯甲 酸(0. 32g，收率109%，HPLC纯度88%，HPLC保留时间3. 1分钟)。LC-MS ES_192(保留时 间3. 5分钟，条件2)。实施例15反式_4-(异硫氰基甲基)环己烷羧酸向反式_4-(氨基甲基)环己烷羧酸(0. 24g，1.5mm0l)、四氢呋喃(l.OmL)、水 (1. OmL)和三乙胺(0. 51mL，3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL，4. 4mmol)，在室温 下搅拌混合44小时。在0°C用5分钟将所得的反应混合物滴入碘(0. 41g，1. 6mmol)的四 氢呋喃(l.OmL)溶液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)并搅拌混合。 接着，加入乙酸乙酯(6mL)并分离有机层，将其在减压下浓缩干燥，向所得的残渣中加入己 烷(3mL)和乙酸乙酯(3mL)的混合溶剂充分搅拌混合，滤去不溶物。然后，将滤液在减压下 浓缩干燥，获得呈土黄色固体的反式_4-(异硫氰基甲基)环己烷羧酸(0. 30g，收率101%， 1H-NMR谱中未发现明显的副产物)。LC-MS ES-198 (保留时间20. 3分钟，条件3)。实施例166-异硫氰基己酸向6-氨基己酸(0. 20g, 1. 5mmol)、四氢呋喃(1. OmL)、水(1. OmL)和三乙胺 (0. 5ImL, 3. 6mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 26mL, 4. 4mmol)，在室温下搅拌混合44小 时。在0°C用5分钟将所得的反应混合物滴入碘(0. 41g，1. 6mmol)的四氢呋喃(l.OmL)溶 液，再在0°C搅拌混合2小时。然后，加入IM盐酸(1. 5mL)和亚硫酸钠(38mg，0. 30mmol)搅 拌混合。接着，加入乙酸乙酯(6mL)并分离有机层，将其在减压下浓缩干燥，向所得的残渣 中加入己烷(3mL)和乙酸乙酯(3mL)的混合溶剂充分搅拌混合，滤去不溶物。然后，将滤液 在减压下浓缩干燥，获得呈橙色油状的6-异硫氰基己酸(0. 26g，收率98% ,1H-NMR谱中未发现明显的副产物)。LC-MS ES-172(保留时间19. 3分钟，条件3)。实施例174-异硫氰基苯甲酸向4-氨基苯甲酸(0.50g，3.6mmol)、乙腈(7. 7mL)和三乙胺(1. 3mL，9. Immol)的 混合物中加入二硫化碳(0. 66mL, llmmol)，在室温下搅拌16小时。在0°C向所得的反应混 合物中加入碘(1. 2g，4. 8mmol)，搅拌混合1. 5小时。然后，加入IM盐酸(9. OmL)和亚硫酸 钠(0.23g，1.8mmOl)、水(5. OmL)和乙酸乙酯(15mL)并搅拌。然后，滤取固体，用乙酸乙酯 (IOmL)进行清洗。将所得的结晶在减压下的50°C进行干燥，获得呈淡黄色固体的4-异硫 氰基苯甲酸的粗产物(0. 42g)。此外，将滤洗液的有机层分离，将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。将合并的有机层 混合，在减压下浓缩干燥，获得呈茶色固体的4-异硫氰基苯甲酸的粗产物(0. 60g)。将所得的4-异硫氰基苯甲酸的粗产物混合，加入IM盐酸(3.6mL)和亚硫酸钠 (0.092g，0.73mmol)，搅拌0.5小时。然后，滤取固体，用水(3. OmL)进行2次清洗。将所 得的结晶在减压下的50°C进行干燥，获得呈米色固体的4-异硫氰基苯甲酸(0. 61g，收率 93%，HPLC 纯度 87% )。实施例184-异硫氰基苯甲酸向4-氨基苯甲酸(0.50g，3.6_ol)、N，N-二甲基甲酰胺(6. 3mL)和三乙胺 (1. 3mL，9. 3mmol)的混合物中加入二硫化碳(0. 67mL, llmmol)，在室温下搅拌混合4小时。 在0°C向所得的反应混合物中用20分钟滴加溴(0. 20mL, 3. 8mmol)，再在0°C搅拌混合2小 时。然后，加入IM盐酸(3. 6mL)、亚硫酸钠(0. 092g，0. 72mmol)和水(5. OmL)搅拌混合。然 后，加入乙酸乙酯(15mL)，滤取固体，用乙酸乙酯(LOmL)进行清洗。将所得的结晶在减压 下的50°C进行干燥，获得呈淡黄色固体的4-异硫氰基苯甲酸(0. 16g，收率25%，HPLC纯度 94%, HPLC保留时间3. 7分钟)。此外，将滤洗液的有机层分离，将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取4次。将合并的有 机层在减压下浓缩干燥，获得呈茶色固体的4-异硫氰基苯甲酸(0. 53g，收率81%，HPLC纯 度80%，HPLC保留时间3. 7分钟)。以下，示出通过上述实施例1 18合成的化合物的结
构式。还有，结构式下方记载的数字表示实施例编号。
1权利要求
一种以式(2)(SCN)m A B (CO2H)n(2)表示的具有羧基的异硫氰基化合物的制造方法，其特征在于，使以式(1)(H2N)m A B (CO2H)n(1)表示的具有羧基的氨基化合物在溶剂中依次与二硫化碳(CS2)、卤素单质反应；式(1)和式(2)中，m和n分别独立地表示1或2的整数；A表示C6 14芳香族烃基或C1 12饱和烃基，所述C6 14芳香族烃基和C1 12饱和烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、C1 6烷基、羟基、被保护的羟基、C1 6烷氧基、二C1 6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单C1 6烷基氨基、羧基、C1 6烷基羰基或C1 6烷氧基羰基取代，且所述C1 12饱和烃基中的亚甲基可以替换为氧原子、被C1 6烷基取代的氮原子或被保护的氮原子；B表示单键、C6 14芳香族烃基或C1 12饱和烃基，所述C6 14芳香族烃基和C1 12饱和烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、C1 6烷基、羟基、被保护的羟基、C1 6烷氧基、二C1 6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单C1 6烷基氨基、C1 6烷基羰基或C1 6烷氧基羰基取代，且所述C1 12饱和烃基中的亚甲基可以替换为氧原子、被C1 6烷基取代的氮原子或被保护的氮原子。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，A为C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳香族 烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、C1^6烷基、羟基、被保护的羟基、CV6烷氧基、二 CV6 烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单Ch6烷基氨基、C1^6烷基羰基或CV6烷氧基羰基取代；B为单键或Ci_12饱和烃基，所述Ch2饱和烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、CV6 烷基、羟基、被保护的羟基、C1^6烷氧基、二 CV6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单Ch6烷 基氨基、CV6烷基羰基或Ch6烷氧基羰基取代，且所述Ch2饱和烃基中的亚甲基可以替换为 氧原子、被Ch6烷基取代的氮原子或被保护的氮原子。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，A为C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳 香族烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、Ch6烷基、羟基、被保护的羟基、Ch6烷氧基、二 (V6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单CV6烷基氨基、C1^6烷基羰基或Ch6烷氧基羰基取 代；B为单键或Ch6烷基。
4.如权利要求1 3中的任一项所述的制造方法，其特征在于，A为C6_14芳香族烃基， 所述C6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、C1^6烷基、羟基、被保护的羟基、 (V6烷氧基、二 CV6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单CV6烷基氨基、CV6烷基羰基或CV6 烷氧基羰基取代；B为单键。
5.如权利要求1 4中的任一项所述的制造方法，其特征在于，A为C6_14芳香族烃基， 所述C6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、CV6烷基、羟基或Ch6烷氧基取代。
6.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，A为CV12饱和烃基，所述Ch2饱和烃基 无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、(V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 Cp6烷基 氨基、被保护的氨基、被保护的单Cp6烷基氨基、羧基、Ch6烷基羰基或Ch6烷氧基羰基取代， 且所述Ch2饱和烃基中的亚甲基可以替换为氧原子、被Ch6烷基取代的氮原子或被保护的 氮原子；B为单键或C6_14芳香族烃基，所述C6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、硝基、氰基、 (V6烷基、羟基、被保护的羟基、Cp6烷氧基、二 (V6烷基氨基、被保护的氨基、被保护的单(V6 烷基氨基、C1^6烷基羰基或(V6烷氧基羰基取代。
7.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于，A为CV12饱和烃基，B为单键或C6_14芳 香族烃基，所述c6_14芳香族烃基无取代或者被卤素原子、Ch6烷基、羟基或Ch6烷氧基取代。
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于，A为CV12饱和烃基，B为单键或C6_14芳 香族烃基。
9.如权利要求8所述的制造方法，其特征在于，A为Ch2饱和烃基，B为单键。
10.如权利要求8所述的制造方法，其特征在于，A为Cp6饱和烃基，B为苯基。
11.如权利要求1 10中的任一项所述的制造方法，其特征在于，m为1。
12.如权利要求1 11中的任一项所述的制造方法，其特征在于，η为1。
13.如权利要求1 10和12中的任一项所述的制造方法，其特征在于，m为2。
14.如权利要求1 11和13中的任一项所述的制造方法，其特征在于，η为2。
15.如权利要求1 14中的任一项所述的制造方法，其特征在于，使具有羧基的氨基化 合物与二硫化碳的反应在碱的存在下进行。
16.如权利要求15所述的制造方法，其特征在于，碱为有机胺或无机碱。
17.如权利要求1 15中的任一项所述的制造方法，其特征在于，卤素单质为碘。
全文摘要
本发明提供由具有羧基的氨基化合物制造对应的具有羧基的异硫氰基化合物的新方法。使以式(1)表示的具有羧基的氨基化合物在溶剂中依次与二硫化碳(CS2)、卤素单质反应来制造以式(2)表示的具有羧基的异硫氰基化合物的方法；式中，A表示C6-14芳香族烃基或C1-12饱和烃基等，B表示单键、C6-14芳香族烃基或C1-12饱和烃基等。(H2N)m-A-B-(CO2H)n→(SCN)m-A-B-(CO2H)n(1)(2)。
文档编号C07C331/28GK101965331SQ20098010711
公开日2011年2月2日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者中野智, 齊藤大介 申请人:日产化学工业株式会社