吡喃并-吡唑-胺的制作方法

专利名称：：吡喃并-吡唑-胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对西格玛(cj)受体具有药物活性的化合物，更具体而言涉及一些吡喃并-P比唑-胺，制备这样的化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们用于治疗和预防中的用途，特别是用于治疗^f青神病方面的用途。
背景技术：
：近年来，通过对与目标疾病有关的蛋白和其它生物分子结构的更好地理解，大大;也辅助了新型治疗剂的研究。这些蛋白质的一种重要类型是西格玛(cj)受体，其是一种可能与阿片类物质引起的烦躁不安、致幻作用的和强心效应有关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。根据对西格玛受体的生物学和功能的研究，人们已经提出证据来证明o受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍，如月几张力失常和迟发性运动障)碍，以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington'schorea)或才由动画-岁i吾纟宗合4i(Tourette，ssyndrome)有关的运动卩章石竽，以及巾白金森症(Walker,J.M.etal,尸/wTwaco/ogz'ca/ievzews，1990,42，355)。已经有才艮道称已知的o受体配体林卡唑在临床上表现出治疗沣青^申病的步文果(Snyder,S.H.，Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989，1,7)。cj结合位点对于某些阿片类苯并吗啡*克(opiatebenzomorphan)的右旋异构体如(+)SKF10047、(+)环哇辛，和(+)喷他佐辛具有优先的亲合力，同时对用于一些发作性睡眠病的i者如氟。底，定醇具有优先的亲合力。13c5受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药学相互4乍用药物的立体选择性异构体进行识别。SKF10047对西一各玛1(c7-1)位点具有纳摩尔亲合力，而对西格玛2(o-2)位点具有微摩尔亲合力。氟哌咬醇对于两种亚型具有类似的亲合力。尽管人们认为黄体酮是其中之一，但是内源性o配体仍不为人所知。可能的cr位点介导药物效应包括调节谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经^呆护、4亍为和认知(Quirion，R.etal.T腦A尸tow歸/.5W.，1992,13:85-86)。大多数研究已经间接表明，cj结合位点(受体)是信号转导级联的质月莫元件(plasmalemmalelement)。已经才艮道的选4奪性cr配体的药4勿,皮^M介为^4青一申病药(Hanner，M.etal.尸rac.iVa//.Jca<i,,1996,93:8072-8077)。在CNS、免疫系统和内分泌系统中存在g受体已经间接表明其作为这三个系统之间的联系的可能性。仍需要发现对于cj受体具有药理学活性，既具有有效性和选4奪性，又具有良好的"可入药(drugability)，，特性，即与《合药、分布、代i射和排泄有关的良好药物特性的化合物。最近的已知4支术包括WO2003035065的用于抑制激酶的苯并咪哇。在WO2007001939和FR2875230中披露了表现大麻素调节活性的四氢吡喃并吡唑化合物。但它们都没有4是到螺-。比喃并-他唑变体或类似物。已知螺p底。定作为cj受体的可能配体(Maieretal,JMedChem,2002，45，438-448和Maieretal,JMedChem，2002，45,4923-4930)。然而，这种螺p底p定具有苯并p夫喃和苯并p比喃环。
发明内容我们已经发现了一族具有不同结构的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呔喃]衍生物，它们是o受体的特定选择性抑制剂。本发明涉及通式(I)的化合物，R1(I)^巾n选自0、1、2或3;p选自0或1;虚线......是双键或单键;如果p是l,则虚线......是双键或单4建；如果p是O,则虚线......是单键；W选自氢；至少单取代的直链或支链Cw脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烃基-芳基；W选自氢；可选地至少单取代的直链或支链d—6-脂族基团；R3和R4^皮此独立地选自氢；可选地至少单耳又代的直链或支4连Cws-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烃基；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取4义的烃基-杂环基；或可选地至少单取^戈的烃基-环烃基；或R3和R4连同连4妾的氮一起形成可选地至少单耳又代的杂环基；可选;也为立体异构体中的一种，^f尤选对映体或非对映体、消i走体的形式，或为以任意混合比率的多种立体异构体，优选对映体和/或非对映体中的至少两种的混合物的形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。在本发明的上下文中，脂基或脂族基团包括烷基、烯基和炔基。在本发明上下文中，烷基基团应该理解成意指饱和的直链或支链径，其可以是未取代的或单取代或多取代的。另一方面，歸基和炔基基团包括类似于例如-CI^CH-CH3或-C三C-CH3的基团，而々包和烷基则包括例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，Cw-烃基表示d-或Cr烃基，Cw國烃基表示Cl-、C2画或C3-烃基，CM國烃基表示Cl-、C2-、C3-或C4-烃基，d—5-烃基表示Cl-、C2-、C3-、C4画或C5-烃基，Cw-烃基表示Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烃基，d—7-烃基表示Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烃基，d—g-烃基表示Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6國、C7-或C8-烃基，Cwo-烃基表示Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烃基和Cw8國烃基表示Cl-、C2-、C3画、C4國、C5-、C6-、C7画、C8-、C9画、C10-、Cll-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烃基。该烃基基团优选曱基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、U-二甲基乙基、戊基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2，2-二曱基丙基、己基、l-曱基戊基，如果被取代的话还可以是CHF2，CF3或CH20H等。在本发明的上下文中，环烃基基团应该理解为意指々包和与不々包和(但不是芳香族的)环烃(环中没有杂原子)，其可以是未取代的或单取代或多取代的。而且，C3—4-环烃基表示C3-或C4-环烃基，C3—5-环烃基表示C3-、C4-或C5-环烃基，Cw环烃基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烃基，(:3.7-环烃基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烃基，(23-8-环烃基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烃基，C4—5-环烃基表示C4-或C5-环烃基，(^4_6-环烃基表示C4-、C5-或C6-环烃基，Q—7-环烃基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烃基，05-6-环烃基表示C5-或C6-环烃基，且Cs—7-环烃基表示C5-、C6-或C7-环烃基。然而，只要该环烃基不是芳香体系，则单不々包和或多不々包和的，优选单不々包和的环烃基也特别属于术i吾环烃基。烃基和环烃基基团优选甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、曱基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二曱基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二曱基丙基、己基、l-曱基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及金刚烷基。在本发明的上下文中，"烃基-环烃基"应理解为意指通过Cw烃基基团(参见上文)连接到另一原子的环烃基基团(参见上文)，然而d-6-烃基基团总是饱和的和未未取代的、以及直链或支链的。对于烃基或脂族基团，除非另外定义，本文中的术语"取代的"应该J里解为意指至少一个氢基团一皮F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，"多取代的"(多于一次的取代)基团应该理解为意指在不同原子和相同的原子上由相同或不同取代基发生数次取代，例如，在同一个C原子上进行3次取代，如CF3的情况，或者在不同位置进4亍3次耳又代，例如-CH(OH)-CH:CH-CHCl2的情况。"可选地至少单耳又^的"意指"单耳又代的"，"多取氏的"或一如果不能实施一则意指"未:f又代的"。术语"(CH2)3-6"应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,(CH^—4应该；里角罕为意指-CH2-、17-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2XH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4—5应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。"芳基或芳基基团，，应该理解为意指具有至少一个芳环但是环中没有杂原子，甚至即使仅有一个环，该环中也没有杂原子的环体系。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基，尤其是9H-药基或蒽基基团，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。在本发明上下文中，"烃基-芳基，，应该理解为意指通过Cw烃基-基团(参见上文)连接到另一原子的芳基基团(参见上文)，而Cw-烃基-基团总是饱和的和未取代的、直链或支链的。"杂环基团"应该理解为意指杂环体系，环中含有一个或多个的饱和的或不饱和的环。杂芳基基团可以提及的实例有呋喃、苯并p夫喊、p塞p分、苯并p塞p分、p比p各、p比口定、口密口定、口比口秦、p奎啉、异p奎啉、酞。秦、苯并-l,2，5-噻二唑、苯并蓬唑、p引p来、苯并三哇、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、口卡峻和p奎峻啉。在本发明的上下文中，"烃基-杂环基"应该理解为意指通过Cw烃基-基团(参见上文)连接到另一原子的杂环基团(参见上文)，而Cw烃基总是饱和的和未取代的、以及直链或支链的。对于芳基或烃基-芳基，环烃基或烃基-环烃基，杂环基或烃基-杂环基，除非另外定义，"取代的"应该理解为意指芳基或烃基-芳基，环烃基或烃基-环烃基；杂环基或烃基-杂环基的环体系被OH、SH、=0、卣素(F，CI,Br,I)、CN、N02、COOH;NRxRy,其中Rx和Ry独立;也为H或々包和的或不々包和的、直《连的或支《连的、耳又代的或未取代的d—6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的Q—6-经基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-O-d各烃基(烃氧基)；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-S-C!-6—烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(0)-C^烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(0)-0-d-6-烃基；取代的或未取代的芳基或烃基-芳基；取代的或未取代的环烃基或烃基-环烃基；取代的或未取代的杂环基或烃基-杂环基所取代。"可选地至少单取代的"是指"单取代的"、"多取代的"或者-如果不满的话-则为"未取〃R的"。术语"盐"应该理解为意指^^据本发明^使用的任何形式的活性化合物，其为离子形式或是带电荷的且与反荷离子(阳离子或阴离子)耦合或处于;容液中。由此，也可以理解为活性化合物与其它分子和离子的络合物，尤其是经由离子间相互作用络合的络合物。术语"生理上可接受的盐"意指本发明上下文中的如果适当地用于治疗，尤其是用于或施用于人和/或哺乳动物时，是生理上耐受的任何盐(大多数情况下不是意指有毒性的一尤其为不是由反荷离子所引起的)。这些生理上可4妄受的盐能够用阳离子或石咸形成，在本发明上下文中应该理解为意指才艮据本发明4吏用的至少一种化合物的盐一通常是一种(去质子化的)酸一作为阴离子与至少一种阳离子(优选无机阳离子)而形成，这种阳离子是生理上耐受的一尤其是用于人类和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，并且与NH4的盐也是优选的，尤其是(单)-或(二)钠盐、(单)-或(二)钾盐、镁盐或4丐盐。这些生理上可4妻受的盐也可以用阴离子或酸形成，在本发明上下文中应该理解为意指才艮据本发明4吏用的至少一种化合物的盐一通常是去质子化的，例如对氮去质子化一作为阳离子与至少一种阴离子而形成，这种阴离子是生理上耐受的一尤其是用于人类和/或哺乳动物时。由此，在本发明上下文中，应该特别地理解为由生理上耐受的酸形成的盐，即对生理上可耐受的无机酸或有机酸具有特定活性的化合物的盐一尤其是用于人类和/或哺乳动物时。特定的酸的生理上耐受的盐的实例有盐酸、氢溴酸、石克酸、曱磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁冲兆酸、富马酸、乳酸或柠檬酸的盐。本发明的4匕合物可以是晶体形式或游离4匕合物(freecompound)形式或作为溶剂化物，并且意在使这些形式都包含于本发明的范围内。溶剂化的方法是本
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公知的。合适的溶剂化物是药用的;容剂化物。本发明中的术i吾"溶剂化物"应该理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物经由连接另一分子的非共价键连接到另一分子(大多数情况是极性溶剂)，尤其包4舌水^f匕物和醇^f匕物，例:^甲醇4匕物。作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都包括在本发明的范围内。术语"前药"以其最广泛意义进行4吏用，涵盖在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。对于本领域技术人员来说，这样的衍生物是易于想到的，根据分子中存在的官能团包括但不限于，本发明的化合物的以下衍生物酉旨、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐石黄酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定的起作用化合物(actingcompound)的前药的^^知方法的实例对于本领域4支术人员而言是已知的，能够在侈J^口文献Krogsgaard陽Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(2002年4月)中4戈到。除非另外指出，本发明的化合物也意指包括f义在一种或多种富含同位素的原子上存在差异的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚替代，或碳原子被富含"C-或"C-的碳或富含"N-的氮替代之外，具有该结构的化合物都包括在本发明的范围内。式(I)的化合物或其它们的或溶剂化物优选是药用的或基本上纯净的形式。药用形式的意思是，特别是指除去正常的药物添加剂如稀释剂和赋形剂之外具有药学可接受水平的纯度，不包括在标准剂量水平被认为具有毒性的物质。药物的纯度优选高于50%，更优选高于70%，最优选高于90%。在优选的实施方式中，高于式(I)化合物的95%或，或高于其盐、溶剂化物或前药的95%。在根据本发明化合物的一种优选实施方式中，根据通式I,R1选自氢；至少单取代的直链或支链Cw脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R/选自直链或支链的d—4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。在才艮据本发明化合物的另一种优选实施方式中，才艮据通式I,112选自H,或OR,其中R为H或可选地至少单耳又代的直《连或支《连Cl6-脂族基団；尤其是R"选自H、或OR,其中R为H或直链或支链Ct—4-烃基基团，更优选R2选自H，OH或OCH3，最优选R2选自H。在才艮据本发明4b合物的另一种优选实施方式中，才艮据通式i,R"选自H;可选地至少单:f又代的直链或支链Q-6-脂族基团；可选地至少单耳又代的烃基-芳基；可选地至少单取^代的烃基-杂环基；或可选地至少单耳又^的烃基-环烃基；而W选自H;或可选地至少单取代的直链或支链Ck脂族基团；或R3和R4连同连4妄的氮一起形成可选地至少单耳又代的杂环基团。在才艮据本发明4b合物的另一种优选实施方式中，才艮据通式I，n选自1或2。在根据本发明化合物的另一种优选实施方式中，该化合物是才艮才居通式Ia的4t合物21R1其中p选自0或1;n选白1或2;R^选自氢；至少单取代的直链或支链C"-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烃基-芳基；R"选自氢；可选地至少单取代的直链或支链Q—6-脂族基团；或OR,其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链Cw脂族基团；W选自氢；可选地至少单取代的直链或支链d—6-脂族基团；可选地至少单取^f义的芳基；可选地至少单取〃R的杂环基；可选地至少单取代的环烃基；可选地至少单耳又的烃基-芳基；可选地至少单耳又4戈的烃基-杂环基；或可选地至少单耳又^的烃基-环烃基；而114选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C!-6-脂族基团；或R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单耳又代的杂环基团。在根据本发明的化合物的一种优选实施方式中，根据通式Ia,R/选自氢；至少单取代的直链或支链C^-脂族基团；可选地至少单耳又代的芳基；尤其是R/选自直链或支t连的CM-烃基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R/选自CH3或苯基。在根据本发明的化合物的另一种优选实施方式中，根据通式Ia，R2选自H;OR,其中R为H或可选地至少单取^的直《连或支链d—6-烃基基团；尤其是112选自H;OH或直链或支链的OCM-烃基基团；更优选R2选自H、OH或OCH3。在根据本发明的化合物的另一种优选实施方式中，根据通式Ia,R选自H;可选地至少单:f又代的直链或支《连d-6-烃基；而114选自氢；或可选地至少单耳又代的直4连或支l连CK烃基基团；或W和R"连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元々包和杂环基团。根据本发明的化合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物，R'其中P为l;23n为1或2;R1选自直链或支链的d—4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；R2选自H;OH或直链或支链的Od—4-烃基基团；113选自氢；可选地至少单取代的直链或支链d-6-烃基；而W选自氢；可选地至少单取代的直链或支链Q—6-烃基基团；或R和f^连同连^妾的氮一起形成可选i也至少单取^^的5元或6元饱和杂环基团。才艮据本发明的化合物的另一种优选实施方式是才艮据通式Ia的化合物其中P为i;n为1或2;R/选自直链或支链的Cw-烃基；或可选地至少单取代的芳基;R2选自H;OH或直《连或支《连的Od—4-烃基基团；W选自氢；可选地至少单取代的直链或支链d-6-烃基；团；而W选自氢；或可选地至少单取代的直链或支链d-6-烃基基或W和114连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元々包和杂环基团，选自NNR5、ZisNOR5其中115选自氢；可选地至少单取代的直《连或支《连Cw-烃基基团；或可选地至少单取代的芳基基团。根据本发明化的合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物R1其中P为i;团；n为1或2;W为苯基；R2为H;113选自氢；可选地至少单耳又^的直4连或支4连C!—6-烃基；而W选自氢；或可选地至少单取代的直链或支链d—6-烃基基或R和尺4连同连4妻的氮一起形成可选地至少单耳又代的5元或6元々包和杂环基团，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>团；其中115选自氢；可选地至少单取代的直链或支链d—6-烃基基或可选地至少单取代的芳基基团。参照并重复以上给出的定义，文中的术语"取代的"烃基基团应该理解为意指至少一个氢基团,皮F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH替代。"可选地至少单取代的"是指或"单取代的"、"多取代的"或一如果不满足的话一则为"未取代的"，而"多取代的"(多于一次取^的)应该理解为意指在不同原子和相同原子上用相同或不同取代基发生数次取代，例如，在相同的C原子上发生3次取代，如CF3的情况，或者在不同位置发生3次f又,例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况。参照并重复以上给出的定义，文中的术语"取代的"芳基或杂环基应该理解为意指芳基或杂环基的环体系被OH、SH、=0、囟素(F、Cl、Br、1)、CN、N02、COOH;NRxRy，其中Rx和Ry独立;也为H或々包和的或不々包和的、直4连的或支l连的、取^戈的或未取^C的Ci—6-烃基；饱和的或不々包和的、直4连或支4连的、耳又代的或未取代的d—6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-O-d.6—烃基(烃氧基)；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-S-d各烃基；々包和的或不饱和的、直l连或支4连的、耳又代的或未取代的-C(0)-d—6-烃基基团；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(0)-0-d-6—烃基基团；取代的或未取代的芳基或烃基-芳基；又代的或未耳又^的环烃基或烃基-环烃基；取代的或未取代的杂环基或烃基-杂环基所取代。"可选地至少单取代的"是指"单取代的"、"多取代的"或者一如果不满足的话一则为"未取代的"。根据本发明的化合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物其中P为l;n为1或2W为苯基；R2为H;R3和R"皮此独立地选自直4连或支4连C^6-烃基；或R和114连同连4妄的氮一起形成5元或6元々包和杂环基团，选<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>团；其中115选自氢；可选地至少单耳又代的直《连或支《连Cw烃基基或可选地至少单:f又代的芳基基团。在根据本发明的通式i的化合物的另一种优选实施方式中，该化合物选自l國苯基-4-(口底咬-l-基曱基)-l,4,6,7-四氢-p比喃并[4,3-c]p比唑；1_苯基—4画(2-哌咬-l-基-乙基)-l,4,6，7國四氢-p比喃并[4,3-c]p比唑l-苯基—4-(4-苯基哌啶-l-基曱基)-l，4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡u坐.1_苯基一4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-l，4,6,7-四氢-吡喃并[4,3-c]p比峻4-(吗啉國4画基甲基)-l-苯基画l，4,6,7-四氢-p比喃并[4，3画c]口比唑；4-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1,4,6,7-四氢國p比喃并[4,3-c]p比峻l-苯基-4-(4-苯基哌口秦-l-基甲基)-l,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]p比p坐，1-苯基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-l,4，6,7-四氢-吡喃并[4,3國c]p比峻；4-(4-甲基哌。秦-1-基曱基)-1-苯基-1,4,6，7-四氢吡喃并[4,3-c]吡口坐，4画[2画(4一甲丞画？艮口奈画丄画丞)-6^丞」-1國冬丞一丄,4,0，/-W至L画Pi:c^用开p比峻；l画苯基-4画(吡咯烷-l画基甲基)画l,4,6,7-四氢-吡喃并[4,3画c]p比唑；l-苯基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-l,4,6,7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡哇；N,N-二甲基-l-(l-苯基画l，4,6,7國四氢吡喃并[4,3-c]p比唑國4-基)甲胺；或二曱基-[2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢-吡喃并[4,3<1吡唑-4-基)-乙基]-胺；优选l画苯基画4画(哌咬-l-基甲基)-l,4,6,7-四氢-p比喃并[4,3-c]吡唑；l-苯基-4-(4-苯基哌啶-l-基曱基)-l，4，6,7-四氢吡喃并[4，3-c]吡峻.4-(吗啉-4-基曱基)-l-苯基-l,4，6,7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；l-苯基-4-(4-苯基哌漆-l-基曱基)-l，4,6，7-四氢吡喃并[4,3-c]吡哇；4画(4-曱基哌口秦-l國基曱基)画l-苯基-l，4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]p比峻，l-苯基-4-(吡咯烷-l-基曱基)-l，4，6,7画四氢-p比喃并[4,3-c]p比唑；或N,N-二甲基-l-(l-苯基-l,4，6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-4-基)甲胺；可选i也为立体异构体，1尤选，于映体或非^j"映体，消^走体中的一种的形式，或为以任何混合比率的立体异构体，优选对映体和/或非对映体中的至少两种的混合物的形式，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。术语"药理学工具"是指本发明化合物的性质，通过这些性质它们成为o受体的特定选择性配体，这暗示了本发明中描述的结构式(I)的化合物能够用作测试作为cj配体的其他化合物的模型，例如一皮取代的方文射活性配体，并且也能够用于才莫拟与o受体有关的生理行为。由上文描述的结；心的存在包括对映体或根据多重键(例如，Z，E)的存在包括异构体。单个异构体、对映体或非对映异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。在以下实验部分将大体上描述本方法。起始原料可商购获得或能够通过常^见方法制备。本发明一个优选的方面还包括生产根据本发明根据式Ib的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>，H2)nX其中R1、R2、n和p都如上文所限定，而X是离去基团，优选卤素，其中，〗吏式III的〗匕合物R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>R2其中R1、112和p都如上文所限定，与通式IV的4匕合物反应(CH2)nX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中n如上文所限定，而X是离去基团，优选为卣素，更优选是Br或CI;以形成才艮据式Ib的化合物。本发明另一个优选方面是生产根据本发明化合物的方法，其中使式Ib的化合物，R1X其中R1、R2、n和p如上文所限定，而X是离去基团，优选为卣素，更优选是Br或Cl;与R3R4NH反应，其中113和114如上文所限定。如果需要的话，所获得的反应产物可以通过常规方法如结晶和色谱法进4亍纯化。在以上描述的用于制备本发明化合物的方法所产生的都是立体异构体混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱进行分离。如果化合物存在手性中心，则该化合物可以以外消旋体的形式制备，或者单个对映体可以通过对映选择性合成(enantiospecificsynthesis)或通过拆分进行制备。一种优选的药用可接受形式是晶体形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，其它的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可以存在不同的多形态形式，本发明意在涵盖所有的这种形式。本发明另一方面涉及含有才艮据本发明的化合物或其药用盐、前药、异构体或溶剂化物，以及药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。因此，本发明提供了用于对患者给药的含有本发明的化合物，或其药用盐、衍生物、前药或立体异构体连同药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。药物组合物的实例包括用于口服、局部施用或非肠道给药的任何固体(片剂、丸剂、胶嚢剂、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳液)^且合物。在一种fil选的实施方式中，该药物组合物为固体或液体的口月良形式。口服给药的合适剂量形式可以是片剂、胶嚢剂、糖浆剂或溶液，并且可以含有本4贞i或已知的常规J!武形剂，例如粘结剂，例如斗唐浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、#唐、玉米淀粉、石粦酸钙、山梨醇或糖月交；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或孩￡晶纤维素；或药用润湿剂，如月桂基碌u酸钠。固体口服组合物可以通过掺混、填充或压片的常规方法来制备。可以反复实施掺混操作以使活性药剂分布于采用大量填料的全部组合物中。这样的操作在本
技术领域：
内是很常规的方法。片剂可以例如通过湿法或干法造冲立来制备，并且可选地4艮据标准药物实践中公知的方法实施涂覆，尤其是采用肠溶衣。药物组合物也可以适用于非肠道纟会药，例如以合适的单位剂量形式的无菌溶液、混悬液或冻干产物。可使用合适的赋形剂，如膨胀剂、緩冲剂或表面活性剂。采用标准的方法如在西班牙和美国药典和类似参考文献中描述或参考的那些方法制备所提及的制剂。脉注射、口服制剂以及腹膜内和静脉给药。口服给药是优选的，因为这对于患者和所治疗疾病的慢性特征是很方便的。一般而言，本发明的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对效能、所治疗疾病的严重程度和患者的体重。然而，活性化合物^1夺典型;也一天《会药1次或多次，例如l、2、3或4次/天，典型的曰总剂量为0.11000mg/kg/天。本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供组合治疗。其它药物可以构成该组合物的部分，或者作为同时纟会药或不同时间症会药的独立组合物^是供。本发明另一方面涉及才艮据本发明的化合物在药物制造中的应用。本发明另一方面涉及根据本发明的化合物在制造用于治疗或预防a受体介导的疾病或病症的药物中的应用。本发明相关的另一方面涉及才艮据本发明的4匕合物用于治疗或预防ct受体介导的疾病或病症的用途。这种用途的一种优选的实施方式在于，所述疾病是腹泻、脂蛋白紊乱、代谢综合症、甘油三酯水平升高的治疗、乳糜微粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合性高脂血症；高月旦固醇血症，血p脂蛋白异常症，高甘油三酯血症，包括偶发性的或家力矣性的(遗传性高甘油三酯血症)、偏头痛，月巴胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包4舌可卡因、安非4也明、乙醇和尼古丁之类的药物和化学物质的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症，紧张，精神病，精神分裂症；炎症，自身免疫'l"生疾病或癌症。本发明的这种用途的一种优选的实施方式在于，该疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，发炎性疼痛或其它疼痛症，异常性疼痛和/或痛觉过壽丈，尤其是机械性异常性疼痛。本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物作为药理学工具或作为抗焦虑药物或免疫抑制剂的用途。术语"药理学工具"是指本发明化合物的性质，通过这些性质该化合物成为o受体的特定选4奪性配体，这暗示了在本发明中描述的式(I)的化合物能够用作测试其它作为CJ受体配体的模型，例如被取代的放射活性配体，并且也能够用于模拟与o受体有关的生理行为。本发明的另一方面涉及治疗或预防o受体介导疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所限定的化合物或它们的药物组合物。所能够治疗的(T受体介导疾病为腹泻、脂蛋白紊乱、代谢综合症、甘油三酸酯水平升高的治疗、乳糜樣吏粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合性高脂血症；高胆固醇血症，血p脂蛋白异常症，高甘油三酯血症，包括偶发性的或家族性的(遗传性高甘油三酯血症)，偏头痛，月巴胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，^人知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁之类的药物和化学物质的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症，紧张，疼痛，尤其是神经性疼痛、发炎性疼痛或其它疼痛病症，异常性疼痛和/或痛觉过4文，尤其是4几械性异常性疼痛，姊青神病，4青神分裂症；炎症，自身免疫性疾病或癌症；食物消化紊乱，调节食各欠，用于降〗氐、增加或维持体重，用于预防和/或治疗肥胖症，贪食症，厌食症，恶病质或II型糖尿病，优选由月巴胖症导致的II型#唐尿病。本发明的化合物也能够用作药理学工具或抗焦虑药物或免疫抑制剂。本发明的化合物可以按照以下所列出的反应历程A进行合成35反应历程A:PhI、n-BuLih二甲氣碁-乙烷，亇h2'復酸亚乙S旨I甲笨绩酸"tt'定鐵.I以下将借助于实施例来举例说明本发明。这些举例明仅仅以实施例的方式给出而非限制本发明的总体精神。具体实施例方式实施例一般实验部分(合成与分析的方法和设备)用于合成的所有溶剂都是p.a.(分析纯)质量级的。采用薄层色谱法对物质的混合物实施分离是在铺设有硅胶的玻璃4反上实施的。在用石典气处理或在UV光下与爪艮道夫试剂(Dmgendorff，sreagent,石典4匕铋、钾i式剂)一起温育后^H反进4亍分才斤。采用快速色i普法对常少见合成的产物进行纯化。采用毛细管法测定熔点。由于有时产物是非对映异构体的混合物，因此不得不将熔点表示成一个范围。IR光谱利用采用ATR的FT-IR-480Plus傅立叶变换光谱仪(Fa.Jasco)测定。所有物质作为固体直4妻进行测定或在油中测定。NMR-i普采用Mercury-400BB(Fa.Varian)在21°C的温度下进行测定。S,以ppm测定，是基于相对于溶剂(CDC13)的残余4言号(CHC13)测定的信号TMS的H-NMR陽光镨5(TMS)=5(CHC13)—7.2613C-NMR國光谱S(TMS)=5(CHC13)—77.0质i普(MS)釆用含Xcalibur1.1片反的GCQFinniganMAT(Fa.Finnigan)测定。离子4匕方法3口凌舌号中所示EI=电子离子化(70eV);CI-化学离子化(异丁烷或NH3，170eV)。元素分4斤采用VarioEL(Fa.Elementar)进4亍。在釆用HPLC之前，利用采用50BioCary分光光度计(Fa.Varian)测定的UV/Vis-光谱来测量物质的最大吸收。为了确定纯度并分离非对映异构体，使用具有UV-4企测器的HPLCHitachiL6200A智能泵(Merck)。在合成农"皮Discover(单膜樣吏波合成系统)(Fa.CEM)中进4亍合成。一些反应采用保护气体进行。在-78。C下的反应在杜瓦并瓦(Dewar)中的丙酮浴中进4亍。实施例A:2-(l-苯基p比哇-5-^0-乙醇实马全步-骤在N2气氛下将苯基-p比唑(1.0g,6.94mmol)溶解于无水(或绝对或纯的)THF(70mL)中并冷却到-78。C。4妄着逐滴滴加正丁基4里的己》克:;容液(1.6M,4.3mL，6.94mmol),此后将混合物在-78。C下搅拌2h。接着緩慢加入溶解于无水THF(10mL)的石危酸亚乙酯(1.03g,8.32mmo1)。在-78。C下再撹拌1h后，将反应混合物加热至室温并再4觉4半71h。加入水(30mL)和H2S04,浓(5mL)后，加热回流40h并强力搅拌，之后用NaOH(5N，60mL)中和并用CH2Cl2萃取3次。合并的有机相用K2C03干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物(1.31§)用快速色谱法纯化(0=6cm,h=15cm，正己烷乙酸乙西旨=1:1,40mL,Rf=0.13)。淡黄色油，4欠率981mg(75%)CuH12N20(188.3)cHN计算值70.26.4314.9测定值70.26.5514.938MS(EI):m/z(相对强度"189[MH+，42]，188[M+，52]，158[MH_CH2OH，41]，157[M-CH2OH,100]，77[苯基，18]。IR(净值)P(cm-1)=3328(O-H)，3067(C-H芳族)，2930,2876(C-H脂族)，1598，1534，1501(C=C)，764，695(C-H)。iH-NMR(CDC13):S(ppm)=2.11(s，宽(breit),1H,CH2CH2OT/)，2.91(t，J=6.5Hz,2H,C//2CH2OH),3.79(t，J=6.7Hz，2H,CH2C7/2OH),6.29(d,J=1.6Hz，1H,吡口坐画4-C机7.38-7.48(m，5H,苯基隱CT7),7.60(d,J=1.6Hz,1H，p比哇-3-C//)。13C-NMR(CDC13):S(ppm)=29.7(1C，ArCH2CH2OH)，61.4(1C,ArCH2CH2OH)，106.1(1C，p比哇-4-CH),125.9(2C,苯基-CH，邻位)，128.4(1C，苯基-CH,对位)，129.4(2C，苯基-CH,间4立)，139.7(1C，苯基-C，四^f介的(quarts)),140.2(1C，。比哇-3-CH)，140.5(1C，吡唑國5-C)。实施例B:4-(溴曱基)-l-^jt基-l,4,6,7-四氢吡喃并-〖4,3-clP比喳实-验步骤向实施例A的乙月青;容'液(35mL)(1.0g,5.31mmol)中连续加入溴代乙醛二曱基缩醛(2-溴画l,l画二甲氧基-乙烷)(941.97.97mmol)和曱苯磺酸p比咬鐵(6.7g,26.6mmol)。反应混合物在回流下搅拌74h。在真空中除去溶剂后，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用HC1(0.5N)酸化并用乙S交乙酯萃耳又。合并的有机相用K2C03干燥，过滤并在真空下除去溶剂。粗产物(945mg)采用快速色谱法纯化(0二6cm，h=18cm,正己烷乙酸乙西旨8:2,40mL，Rf=0.29)。淡黄色固体，熔点110°C,收率529mg(34%)。C13H13BrN20(293.2)MS(ESI):m/z(相对强度)=293[79Br-M—37]，316[79Br-M+Na+，53]，318[81Br-M+Na+Na+,100]。IR(净值)P(cm隱1)=3049(C-H芳族)，2977,2935(C-H脂族)，2855(C-H)，1596，1503(C=C),1089,1069(C-O),763，964(C國H)。力-NMR(CDC13):5(ppm)=2.68-2.77(m,1H，OCH2C//2Ar)，2,99—3.09(m，1H,OCH2C//2Ar),3.57(dd,J=11.0/7.4Hz,1H，CHC朋r),3.70(dd，J=10.8/4.1Hz，1H,CHC/f2Br),3.76(ddd，J=11.5/9.6/3.7Hz,1H，OC/f2CH2Ar)，4.23(ddd，J=11.4/5.4/3.0Hz，1H,OC//2CH2Ar)，4.98(dd,J=7.2/4.1Hz,1H,C//CH2Br),7.37(t，J=7.0Hz,1H,苯基隱C//，对位)，7.42-7.53(m,4H，苯基-C//),7.60(s,1H，吡唑-3-C/Z)。，45]，295["Br-M十，,47]，609[2x79Br-M实施例1:l-苯基-4-(裙J^-l-基甲基)-1.4.6,7-四氢-吡喃并4.3-cl吡峻实一验步-骤向实施例B的乙腈'溶'液(5mL)(80mg,0.27mmol)中连续力口入K2C03(301.7mg，2.18mmol)和咪咬(80.9pL，0.81mmol)。该反应混合物在回流下搅拌42h,随后滤出K2C03并在真空下除去溶剂。4且产物(88.5mg)采用快速色i普法纯4匕(0=3cm,h=18cm,正己火克乙卧支乙酯5:5+1。/oN,N-二曱基乙基胺，20mL,Rf=0.11)之后，分离出产物。无色固体，'溶点91°C,4t率47mg(58%)。C18H23N30(297.4)cHN计算值72.77.8014.1测定值72.57.8013.8MS(ESI):m/z(相对强度)=298[MH+,100]，617[2xM+Na+,15]。IR(净值)P(cm—1)=3059(C隱H芳族)，2930(C-H脂族)，2850(C-H),1599，1504(C=C)，1091(C-O)，758,693(C-H)。iH画NMR(CDC13):S(ppm)=1.38-1.45(m，2H,哌咬-4-C//》，1.52-1.63(m,4H,口底咬-3，5-C//2),2.40_2.69(m，7H,口底咬画2,6画C迅(4H),OCH2C//2Ar(IH)，CHC//2哌咬(2H))，2.93—3.03(m，1H,OCH2C//2Ar)，3.61(ddd,J=11.3/10.2/3.9Hz,1H,OC//2CH2Ar),4.97(ddd，J=11.5/5.7/2.2Hz，1H，OOT2CH2Ar),4.78—4.84(m，1H,C/CH2哌咬)，7.25(t，J=7.0Hz，1H,苯基-C//),7.35-7.48(m,4H,苯基画C/f)，7.51(s,1H，吡唑國3-C//)。13C-NMR(CDC13):S(ppm)=24.5(1C，哌咬-4,画CH2)，25.1(1C，OCH2CH2Ar)，26.1(2C，口底口定-3，,5，國0€2)，55.5(2C，口底口定-2，,6，-CH2)，63.6(1C,OCH2CH2Ar)，64.5(1C，CHCH2哌啶)，71.2(1C,CHCH2口底口定)，77.4(1C，p比。坐-4-C)，122.8(2C，苯基-CH,邻4立)，127.2(1C，苯基-CH,只于4立)，129.5(2C，苯基-CH，间4立)，136.0(1C,苯基-C，四<介的)，136.5(1C，吡唑画3画CH),139.8(1C,p比哇-5画C)。实施例2:1-苯:基-4-(4-苯:基9^定-1-基甲基)-1,4,6.7-四氢吡喃并4,3-(;1p比哇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>实马全步-骤向实施例B的乙腈〉容液(5mL)(80mg，0.27mmol)中连续力口入K2C03(301.7mg，2.18mmol)和4-苯基艰咬(132.0mg，0.82mmoi)。该反应混合物回流下搅拌25h，随后滤出K2C03并在真空下除去溶剂。粗产物(190mg)采用快速色i普法纯化(0=3cm，h=20cm,正己》完乙酸乙酯5:5+1%N,N-二曱基乙基胺，20mL,1^=0.25)之后，分离出产物。无色树脂，收率41mg(41%)。C24H27N30(373.5)cHN计算值77.27.2911.3测定值77.07.3411.1MS(esi):m/z(相对强度)=374[mh+,100],769[2xm+Na+，47]。IR(净值)P(cm.1)=3058,3026(C-H芳族)，2932(C-H脂族)，2847(C画H),1598,1504(C=C)，1091(C國O)。iH-NMR(CDC13):S(ppm)=1.82-1.98(m,4H,苯基口底咬-3，，5，-C//2)，2.19—2.30(m，2H,苯基哌咬画2，,6，-0^2),2.50—2.59(m,1H，苯基哌咬-4，-Cff),2.65—2.73(m，2H，OCH2C//2Ar(1H)，CHC7/2苯基哌咬(1H)),2.81(dd，J=13.3/8.2Hz,1H,CHC//2-苯基p底口定)，3.02—3.11(m,1H,OCH2C//2Ar),3.22(t宽，J=10.0Hz，2H，苯基哌咬-2,，6，-C//2),3.70(ddd，J=11.3/10.2/3.9Hz，1H,OC//2CH2Ar)，4.27(ddd，J=11.5/5.7/2.2Hz,1H，OC//2CH2Ar),4.91—4.97(m，1H,CifCH2苯基咪咬)，7.20(t，J=7.0Hz，1H，苯基-CH,对位)，7.25-7.38(m,5H，苯基陽C/),7.43-7.56(m,4H,苯基-C//)，7.60(s，1H，吡唑-C//)。"C画NMR(CDC13):S(ppm)=25.1(1C,OCH2CH2Ar)，33.7(2C,苯基哌咬國3，，5，-CH2),42.9(1C，苯基派咬画4，-CH)，55.1,55.6(jelC,苯基哌咬-2,，6,國CH2),63.6(1C，OCH2CH2Ar),64.3(1C,CHCH2苯基哌咬)，71.3(1C，CHCH2苯基哌咬)，77.5(1C，吡唑-4-C)，119.4(1C，苯基哌咬-C，四价的)，112.9(2C,苯基-CH，邻位)，126.4(1C，苯基哌啶-CH，对位)，127.1(2C，苯基哌啶-CH,邻位)，127.2(1C，苯基國CH，对位)，128.7(2C,苯基哌咬-CH,间位)，129.5(2C，苯基-CH,间位)，136.1(1C，苯基-C，四价的)，136.4(1C，吡唑-3-CH),139.8(1C,吡唑-5-C)。实施例3:4-(吗沐4-基甲基)-l-苯:^^l,4,6,7-四氢-p比喃并4,3-clP比喳实马全步-骤向实施例B的乙腈溶液(5mL)(100mg，0.34mmol)中连续力口入K2C。3(377mg，2.73mmol)和吗啉(59.7jaL，0.68mmol)。该反应混合物回流下搅拌47h，随后滤出K2C03并在真空下除去溶剂。4且产物(105mg)采用快速色i普法纯4匕(0=3cm,h=20cm,正己烷乙酸乙酯2:8，20mL,Rf=0.06)。无色固体，溶点115°C,收率59mg(58%)。C17H21N302(299.4)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>MS(ESI):m/z(相对强度"300[MH+，100]，621[2xM+Na+，43]。IR(净值)P(cm")=3061(C國H芳族)，2967，2918(C-H脂族)，2850(C画H)，1599，1505(C=C),1114,1087(C-O)。iH-NMR(CDC13):S(ppm)=2.48-2.73(m，7H,吗啉-2，,6，《//2(4H),OCH2C//2Ar(1H)，CHCf6吗啉(2H)),2.94—3.05(m,1H，OCH2C//2Ar)，3.61(ddd，J=11.3/10.2/3.5Hz，1H，OC//2CH2Ar),3.68-3.77(m，4H,吗啉画3，,5，-C私)，4.18Udd，J=11.5/5.5/2.0Hz,1H，OC//2CH2Ar),4.81-4.89(m,1H,C/ZCH2吗啉)，7.28",J=7.2Hz,1H，苯基-C仏对位)，7.35—7.49(m,4H，苯基画CSO,7.51(s，1H,p比峻-3-C//)。13C-NMR(CDC13):5(ppm)=25.4(1C，OCH2CH2Ar),54.9(2C，吗啉陽2，，6，-CH2),64.0(1C,OCH2CH2Ar)，64.5(IC，CHCH2吗啉)，67.5(2C，吗淋-3，，5，-CH2),71.2(1C,CHCH2吗啉)，77.8(1C,p比口坐誦4-C),123.2(2C，苯基-CH,^[M立)，127.6(1C,苯基画CH，对位)，129.8(2C,苯基國CH，间位)，136.4(1C,苯基画C,四<介的)，136.6(1C,吡唑-3-CH)，140.0(1C，吡唑-5-C)。实施例4:l-苯基4-"-苯基艰^-l-基曱基)-l,4,6,7-四氢吡喃并〖4,3-cp比哇实—睑步-骤向实施侈'JB的乙月青溶-液(5m)(80mg，0.27mmol)中连纟卖力口入K2C03(302mg，2.18mmol)和苯基哌口秦(125|iL,0.82mmol)。该反应混合物回流下搅拌41h，随后滤出K2C03并在真空下除去溶剂。4且产物(135mg)采用快速色i普法纯4匕(0=3cm,h=20cm，正己烷乙酸乙酉旨5:5+1。/oN,N-二曱基乙胺，20mL，Rf=0.18)而获得产物。无色固体，熔点151°C,收率68mg(66%)。C23H26N40(374.5)cHN计算值73.87.0015.0测定值73.67.0814.6MS(ESI):m/z(相对强度)375[MH+，100]，771[2xM+Na+，43]。46IR(净值)7(cm")=3062(C-H芳族)，2944(C-H脂族)，2852(C-H),1596，1500(C=C)，1098(C-O)。iH-NMR(CDCl3):S(ppm)=2.63-2.84(m,7H,OCH2C//2Ar(1H)，CHCi^苯基-哌噢(2H),苯基哌n秦-3，,5，-C7^(4H)),3.01—3.12(m，1H,OCH2C//2Ar)，3.25-3.33(m，4H,苯基艰口秦-2，，6，-C^2),3.70(ddd，J=11.2/10.2/3.6Hz，1H，OCi/2CH2Ar)，4.28(ddd，J=11.4/5.5/2.0Hz，1H，OCf^CHzAr),4.90—5.00(m,1H，C^-CH2-苯基艰口秦)，6.84(t,J=7.2Hz，1H，苯基口底口秦画C/,对位)，6.95(d，J=7.8Hz，2H,苯基口底口秦-C//，邻4立)，7.22—7.30(m,2H,苯基哌。秦-C//,间位)，7.34(t,J=7.2Hz,1H，苯基-C/f，对位)，7.41—7.55(m，4H,苯基-C^),7.59(s，1H，口比唾國3-C//)。13C-NMR(CDC13):S(ppm)=25.1(1C，OCH2CH2Ar),49.3(2C,苯基口底口秦-2，,6,画CH2)，54.2(2C，苯基喊漆画3，，5，-CH2),63.7(1C,OCH2CH2Ar),63.8(1C，CHCH2苯基口底口秦)，71.2(1C，CHCH2苯基p底口秦)，77.4(1C，p比p坐画4-C)，116.3(2C，苯基口底口秦-CH,4)M立)，119.2(1C,苯基哌。秦-C，四价的)，119.9(1C，苯基哌。秦-CH，对位)，122.9(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C,苯基-CH,对位)，129.4(2C,苯基哌。秦-CH,间位)，129.5(2C，苯基-CH,间位)，136.1(1C,苯基-C,四4介的)，136.4(1C，吡唑-3-CH)，139.7(1C,p比唾-5-C)。实施例5:4"4-曱基旅备l-基曱基)-l-^:基-l,4,6.7-四氢吡喃并4,3-clp比喳\CH3实—睑步-骤向实施例B的乙腈;容液(5mL)(100mg,0.34mmol)中连续力口入K2C03(377mg，2.73mmol)禾口1-曱基口底口秦(113.5pL，1.02mmol)。该反应混合物回流下搅拌42h，随后滤出K2C03并在真空下除去溶剂。粗产物(109mg)采用快速色i普法纯化(0=3cm,h=18cm，乙酸乙酯+5%N，N-二曱基乙基胺，1^=0.14)而获得产物。无色固体，熔点66。C，收率42mg(40%)。C18H24N40(312.5)cHN计算值69.27.7417.9测定值69.27.7917.4MS(ESI):m/z(相对强度)313[MH+，100],647[2xM+Na+，IR(净值)？(cm")二2923(C-H脂族)，2851(C國H),1599，1505(C=C),1093(C画0),759，694(C國H)。力-NMR(CDCl3):S(ppm)=2.28(s，3H，哌口秦-C/^),2.43-2.75(m,IIH，曱基哌口秦画2，,3，，5，,6，-C7/2(8H),CHC/^派漆-CH3(2H),OCH2Cif2Ar(1H)),2.92—3.06(m，1H,OCH2C//2Ar)，3.61(dd，J=11.2/10.1/3.7Hz，1H，OC/2CH2Ar)，4.17(ddd，J=11.4/5.5/2.0Hz,1H,OC72CH2Ar),4.80—4.87(m，1H,C//CH2-p;^-CH3)，7.27(t，J=7.2Hz,1H,苯基-C//,对位)，7.35—7.48(m，4H,苯基画C7/),7.50(s，1H,吡唑画3画C//)。13C-NMR(CDC13):5(ppm)=25.1(1C,OCH2CH2Ar)，46.1(1C,哌口秦陽CH3)，53.7,55.1(je2C，曱基艰口秦画2，，3，,5，，6，-CH2)，63.56(1C,OCH2CH2Ar)，63.59(1C，CHCH2峻口秦誦CH3)，71.2(1C,CHCH2旅。秦画CH3)，77.5(1C，吡唑-4-C)，122.9(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH,对位)，129.5(2C，苯基-CH,间位)，136.0(1C，苯基画C，四1"介的)，136.4(1C,p比口坐画3-CH),139.7(1C,p比哇-5國C)。实施例6:l-^L基画4-(p比g^烷國l國基曱^0-l,4,6,7國四氩國p比喃并4,3-clP比喳实马全步-骤向实施例B的乙腈溶液(5mL)(100mg,0.34mmol)中连续力口入K2C03(377mg，2.73mmol)禾口口比p各火克(56.0jaL，0.68mmol)。该反应混合物在回流下搅拌29h，滤出K2C03并真空下除去溶剂。斗且产物(94mg)采用快速色i普法纯4匕(0=3cm，h=18cm,正己烷乙酸乙酯5:5+1%N,N-二曱基乙基胺，20mL,Rf^0.06)而获得产物。无色固体，》容点89。C,收率46mg(47%)。C17H21N30(283.4)cHN计算值72.17.4714.8测定值71.67.4914.5MS(ESI):m/z(冲目^f强度)^284[MH+,100],589[2xM+Na十，13]。IR(净值)P(cm—1)=3061(C-H芳族)，2961，2929(C-H脂族)，2854(C-H),1598，1504(C=C)，1090(C画O)。iH-NMR(CDC13):S(ppm)=1.72-1.83(m,4H,p比咯烷-3,4-C//2),2.55—2.64(m,5H,吡咯烷-2，5-0/2(4H),OCH2C/2Ar(IH))，2.73(dd,J=12.7/3.3Hz，1H,010^比咯烷)，2.82(dd,J=12.9/9.0Hz,lH，CHC7/2吡咯烷)，2.92—3.03(m，1H，OCH2Ci/2Ar),3.61(ddd，J=11.2/10.3/3.7Hz,1H，OOT2CH2Ar)，4.09(ddd，J=11.4/5.6/2.3Hz,1H,OCi/2CH2Ar)，4.77~4.84(m,1H，C/CH2p比咯烷)，7.27"，J=7.2Hz,1H，苯基-C//，对位)，7.35—7.44(m，4H，苯基画C/^),7.46(s,1H，吡唑誦3-C/f)。13C-NMR(CDC13):5(ppm)=23.8(2C，吡咯烷-3，,4，画CH2),25.1(1C,OCH2CH2Ar),55.1(2C,吡咯烷画2，，5，隱CH2)，61.6(1C，CHCH2口比咯烷)，63.5(1C,OCH2CH2Ar),72.5(1C,CHCH2吡咯烷)，77.4(1C,吡唑-4-Q,122.9(2C,苯基-CH，邻位)，127.2(1C，苯基-CH,对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.1(1C，苯基-C,四Y介的)，136.2(1C,吡唑-3-CH)，139.8(1C，p比哇-5陽C)。实施例7:1\，]\-二甲基-1-(1-苯:基-1,4,6,7-四氬^>比喻并4,3-(^比喳-4-基)甲胺实马全步-骤向实施例B的乙月青;容液(5mL)(100mg,0.34mmol)中连续力口AK2C03(377mg，2.73mmol)并且(每24h)加入二甲基胺的THF;容液(2M,1.7mL,3.40mmo)。该反应混合物在回流下才觉4半6天，滤出K2C03并在真空下除去溶剂。粗产物(95mg)采用快速色i普法纯4匕(0=3cm,h=18cm,正己火克乙酸乙西旨1:1+2%N,N-二曱基乙基胺，20mL,Rf=0，08)而分离出产物。无色固体，熔点103。C,收率19mg(22%)。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>MS(ESI):m/z(相对强度)=258[MH十，100]，537[2><M+Na+,5]。IR(净Y直)P(cm1)=3056(C-H芳族)，2972，2952(C-H脂族)，2858，2822(C-H),1599，1505(OC)，1087(C-O)。iH-NMR(CDCl3):S(ppm)=2.39(s，6H，N(C恥)，2.57(dd，J=13.3/3.5Hz，1H,CHC//2N(CH3)2)，2.65—2.74(m,2H,CHC//2N(CH3)2(1H),OCH2C//2Ar(IH))，3.02—3.13(m,1H，OCH2C//2Ar),3.70(ddd,J=11.3/10.2/3.9Hz,1H,OC//2CH2Ar)，4.25(ddd，J=11.4/5.7/2.2Hz,1H，OC//2CH2Ar)，4.80—4.88(m,1H,C//CH2-N(CH3)2)，7.34(t,J=7.0Hz，1H,苯基-C//，对位)，7.42—7.55(m，5H,苯基画Ci^(4H)，吡唑-3-C7/(lH))。13C-NMR(CDC13):S(ppm)=25.1(1C,OCH2CH2Ar)，46.4(2C,N(CH3)2)，63.6(1C,OCH2CH2Ar)，64.8(1C,CHCH2N(CH3)2),71.5(IC，CHCH2N(CH3)2),77.5(1C，吡唑-4-C)，122.9(2C，苯基画CH，^1M立)，127.3(1C,苯基-CH，^JM立)，129.5(2C，苯基画CH,间位)，136.08(1C，苯基-C，四4介的)，136.11(1C，吡唑-3-CH),139.8(1C，吡唑-5-C)。此外，才艮据本发明更多的化合物采用反应历程A中的方法以类似于实施例1至7的方式进行合成。该反应和所得的化合物(实施例8至14)在历程B中进行描述2-氣-U-其中R3和R4:均为p底。定(实施例8);均为4-苯基-哌啶(实施例9);均为吗啉(实施例10);均为4-苯基-哌。秦(实施例11);均为4-曱基-哌嗪(实施例12);均为吡咯烷(实施例13);或均为曱基(实施例14)。生物活性A)体外本发明一些代表性化合物用于测试其作为cj(cj-l和o-2)抑制剂的活性。以下实—睑方案如下53a陽l(;i^A)脑膜制备和a-受体的结合分4斤4姿照进4于一些<务改后的文献(DeHaven-Hudkinsetal.，1992)来实施。简言之，月參鼠的脑在10体积(w/v)，pH为7.4的Tris-HCl50mM0.32M濕并唐中采用KinematicaPolytronPT3000以15000r.p.m.均质^f匕30s。匀浆在4。C下以1000g离心10min,收集上清'液，在4。C下以48000g再离心15min。4吏沉淀物(pellet)再悬浮于10体积的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)中，在37。C下培养30min,在4。C下以48000g离心20min。这之后，使沉淀物再悬浮于新制Tris-HClll沖液(50mM,pH7.4)中，并在冰上4诸存4寺用。每一分析试管装有10fxL[3H](+)-喷他佐辛(最终浓度0.5nM)、900最后分析体积为1mL和最后组织浓度为约30mg组织净重/mL的组织悬浮液。通过添加最终浓度1(iM氟哌啶醇进行来限定非特异性结合。所有的试管在37°C下培养150min,随后通过在Schleicher&SchuellGF3362玻璃纤维过滤器中快速过滤而终止反应[预先在0.5%聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1h]。然后用4mL冷Tris-HClIC沖液(50mM，pH7.4)沖洗过滤器4次。加入闪烁混合计凄t液(scintillationcocktail)之后，4吏才羊品平4軒过夜。通过液许目闪烁光i普法釆用WallacWinspectral1414液相闪烁计凄t器来测定结合力文射活性的量。蛋白浓度通过文献Lowryetal.(1951)的方法来测定。CT画l(^l^B)筒言之，ci广受体制剂由豚鼠的脑制备。该鼠脑在56倍体积的蔗糖溶液(0.32M)中均质化并进行均质化。组织匀浆在4。C下以2900rpm离心10min。上;青液再离心(23500xg，4°C,20min)。〃使沉淀物再悬浮于Tris-緩沖液中，在室温下i咅养30min,并离心f(23500xg,4°C,20min)。使沉淀物再悬浮于冷的TRIS41冲液中并均质化。然后测定蛋白含量(约1.5mg/mL),将组织匀浆在-80。C下冷冻备用。所使用的放射配体是在TRIS-緩沖液中的[3司-(+)-喷他佐辛(Pentazocin)。在200pL的体积中，将50[xLTRIS匿乡爰沖液、50pL各种浓度的化合物;容液、50jxL》文射配体-:;容液(8nM;在分冲斤中为2nM)和最后50pL受体制剂(约1.5mg/mL)加入到装有过滤器的孩吏孔才反井中。封闭孔才反并在37。C和500rpm下搅4半2.5h。4妻着采用收获器通过过滤器除去溶剂。用H20沖洗后，在闪烁计^:器中计数测量过滤器(pH]-方案)。cj2-受体的结合研究按照进行了一些〗奮改的文献(Radescaetal.，1991)来进行。简言之，将来自cj受体I型(ol)敲除小鼠的脑在10mL/g组织净重的冰冻lOmMTris-HCl,pH7.4，含320mM蔗#唐(Tris-蔗糖《爰沖液)的体积中利用Potter-Elvehjem均质4匕才几(在500rpm下10冲程(stroke))中进行均质化。然后将组织匀浆在1000g和4°C下离心10min，4呆留上清液。在2mL/g冰冻Tris-蔗沣唐ll冲液中通过涡旋4吏沉淀物再悬浮，并以1000g再离心10min。在4°C下l吏合并的1000g上清液以31000g离心15min。在3mL/g10mMTris-HCl，pH7.4中通过涡旋-使沉淀物再悬浮，并将上清液在25°C下4呆持15min。4妄着以31000g离心15min,通过温和PotterElvehjem4吏;冗淀物均质4b再悬浮于10mMTris-HClpH7.4的1.53mL/g体积中。分析试管中装有10pL最终分析体积0.5mL的^H]-DTG(最终浓度3nM)、400pL组织悬浮液(在50mMTris-HCl中，5.3mL/g，pH8.0)。通过添加最终浓度为1的(iM氟p底，定醇来限定非特异性结合。所有的试管在25。C下温育120min，随后通过在Schleicher&55SchuellGF3362玻璃纤维过滤器中快速过滤而终止反应[预先在0.5%聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1h]。然后用5mL冷Tris-HCl^爰冲液(10mM，pH8.0)冲洗过滤器3次。4妻着加入闪烁混合计凄t液之后，^f吏才羊品平tf过夜。通过'液相闪烁光i普法釆用\VallacWinspectral1414液相闪烁计数器来测定结合放射活性的量。蛋白浓度通过文献Lowryetal.(1951)的方法进4亍测定。参者文献DeHaven國Hudkins，D丄，L.C.Fleissner，andF.Y.Ford-Rice，1992,"Characterizationofthebindingof[3H](+)pentazocinetocjrecognitionsitesinguineapigbrain",Eur.J.Pharmacol.227，371-378.Radesca，L.，W.D.Bowen，andL.DiPaolo，B.R.deCosta,1991,SynthesisandReceptorBindingofEnantiomericN-Substitutedcis-N—[2-(3，4画dichlorophenylethyl]-2—(l-pyrrolidinyl)cyclohexylaminesasHigh-AffmitycjReceptorLigands，J.Med.Chem.34，3065-3074.Langa，F.，CodonyX.,TovarV.，LavadoA.，Gim6nezE.,CozarP.,CanteroM.，DordalA.,Hem&ndezE.，P6rezR.,MonroyX.,ZamanilloD.,GuitartX.,MontoliuLI.，2003，GenerationandphenotypicanalysisofsigmareceptortypeI(Sigmal)knockoutmice,EuropeanJournalofNeuroscience，Vol.18,2188-2196.Lowry,O.H.，N.J.Rosebrough,A丄.Farr，andR.J.Randall,1951，ProteinmeasurementwiththeFolinphenolreagent,J.Biol.Chem，193，265.筒言之，(72-受体制剂由大鼠肝脏制备。肝脏在56倍体积的蔗糖溶液(0.32M)中均质化并进行均质化。匀浆在4°C下以2900rpm离心10min。上清液再离心(31000xg，4°C,20min)。4吏;;冗淀物56再悬浮于TRIS-緩冲液中，在室温下搅拌温育30min，并离心f(31000xg,4。C，20min)。4吏沉淀物再悬浮于冷TRIS-緩沖液pH8中并均质化。然后测定蛋白含量(约2mg/mL),组织匀浆在-80。C下冷冻备用。所使用的放射配体是在pH8的Tris-緩冲液中的[311]-(+)-二曱苯胍(ditolylguanidin)。在PH为8的TRIS隱纟爰冲、液中，在d广受体结合位点通过(+)喷^也佐辛-溶液所掩蔽。在200的体积中，50pL各种浓度的化合物:容液、50jaL(+)-喷^也佐辛画;容液(2jiM;在分冲斤中为500nM)、50pL》文射配体-〉容液(12nM;在分才斤中为3nM)和最后50的受体制剂(约2mg/mL)加入到装有过滤器的孩t孔+反的孔中。封闭孔々反并在室温和500rpm下才觉拌2h。4妄着采用收获器通过过滤器除去溶剂。用H20沖洗后，在闪烁计数器中计数测量过滤器([3司-方案)。所获得的一些结果(根据版本B)如表(I)所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>B)体内在机喊性痛觉异常的产生中对辣椒素的影响该才莫型采用von-Frey纤维丝(von-FreyFilament)，是一种用于测试神经性疼痛、异常性疼痛等的影响或症状的模型。该才莫型的相关内容向实-睑动物注射1吗,束祐又素以产生急性疼痛，4妻着产生痛觉过敏/异常性疼痛*l束杯又素诱导的急性疼痛和痛觉过敏所涉及的4几理相对来说是众所周知的(分别主要是外周伤害性感受器的活化和脊髓神经元的致壽文作用)对于采用Frey纤维丝的所有测试的试-验方案4寺小鼠适应之后，首先用测试化合物(或对照物中的溶剂)来处理小鼠。然后，将1昭辣杯又素(l%DMSO)注射到它们的脚爪中乂人而在起岁文的脚爪中引起疼痛。然后用机械刺激物处理起效的脚爪，在撤回脚爪之前测定等-降时间(反应时间，latencytime)。权利要求1.通式(I)的化合物，其中n选自0、1、2或3；p选自0或1；虚线id="icf0002"file="A2008800122910002C2.tif"wi="11"he="1"top="161"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是双键或单键；如果p是1，则虚线……是双键或单键；如果p是0，则虚线……是单键；R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烃基-芳基；R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；O-R，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；R3和R4彼此独立地选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烃基；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取代的烃基-杂环基；或可选地至少单取代的烃基-环烃基；或R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的杂环基；可选地为立体异构体，优选对映体或非对映体，消旋体中的一种的形式，或为以任意混合比率的立体异构体，优选对映体和/或非对映体中的至少两种的混合物形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^选自氢；至少单取代的直链或支链Cw脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R/选自直链或支链的Q-4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R^选自CH3或苯基。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，112选自H,或OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链d—6-脂族基团；尤其是R"选自H或OR,其中R为H或直链或支链的Q-4-烃基，更优选R2选自H、OH或OCH3;最优选R2选自H。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，113选自H;可选地至少单取代的直链或支链Q—6-脂族基团；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取代的烃基-杂环基；或可选地至少单取代的烃基-环烃基；而尺4选自H;或可选地至少单取代的直链或支链d—6-脂族基团；或R3和R4连同连4妻的氮一起形成可选地至少单取_代的杂环基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，n选自1或2。6.根据权利要求1所述的化合物，具有通式Ia,Ia其中p选自0或1;n选自1或2;Ri选自氢；至少单取代的直链或支链d，6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烃基-芳基；R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链d—6-脂族基团；或OR，其中R为H或可选;也至少单耳又4<的直《连或支《连d-6-脂族基团；R"选自氢；可选地至少单取代的直链或支链Cw脂族基团；可选地至少单取^的芳基；可选地至少单取^R的杂环基；可选地至少单耳又代的环烃基；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取代的烃基-杂环基；或可选地至少单取代的烃基-环烃基；而114选自H;可选;l也至少单耳又^的直4连或支4连Cw脂力臭基团；或R3和R4连同连4妻的氮一起形成可选i也至少单耳又^的杂环基。7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R^选自氢；至少单取代的直链或支链d—6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是W选自直4连或支4连的CM-烃基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。8.根据权利要求6或7中任一项所述的化合物，其特征在于，112选自H;OR，其中R为H或可选地至少单取R的直《连或支链Cw烃基；尤其是R2选自H;OH或直链或支链的OCm-烃基；更优选R2选自H、OH或OCH3。9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物，其特征在于，R选自H;可选地至少单:f又代的直《连或支链CL6-烃基；而W选自氢；或可选地至少单耳又代的直链或支链C^-烂基基团；或113和114连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元々包和杂环基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，具有通式la,R其中P为l;n为1或2;R^选自直4连或支4连的Q—4-烃基；或可选地至少单取^C的芳基；R"选自H;OH或直链或支链的Od—4-烃基基团；R选自氢；可选i也至少单耳又^的直《连或支《连Cw烃基；而W选自氢；或可选地至少单取^C的直纟连或支4连Ci—6-烃基基团；或113和尺4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元々包和杂环基。11.根据权利要求10所述的化合物，具有通式Ia,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中p是i;n是1或2;W选自直4连或支4连的d—4-烃基；或可选地至少单:f又^的芳基；R2选自H;OH或直链或支链的OCM-烃基基团；113选自氢；可选地至少单取^的直《连或支4连Ci—6-烃基；而114选自氢；或可选地至少单耳又代的直4连或支4连Cw烃基基团；或R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元饱和杂环基，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>12.A5R5其中115选自氢；可选地至少单取代的直链或支链Cw烃基基团；或可选地至少单取代的芳基基团。根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自l-苯基-4-(哌咬-l-基曱基)-1，4,6，7-四氢-叶匕喃并[4，3-c]吡p坐，n坐,l画苯基一4-(2-哌咬-l-基-乙基)-l，4,6,7-四氢-p比喃并[4,3-c]p比l-苯基-4-(4-苯基哌啶-l-基甲基)-l,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]p比口坐；l-苯基-4-[2-(4-苯基-哌啶-l-基)-乙基]-l,4,6,7-四氢-吡喃并[4,3-c]吡哇；4-(吗啉-4-基曱基)-l-苯基-l,4,6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡峻.4-(2-吗啉-4-基-乙基)-l-苯基-l,4,6,7-四氢國p比喃并[4,3-c]吡口坐，i-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4，3-c]口比口坐；l-苯基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-l-基)-乙基]-l,4,6,7-四氢-p比喃并[4，3-c]p比哇；4-(4-甲基哌。秦-1-基甲基)-1-苯基-1，4,6,7-四氢吡喃并[4，3-c]p比p坐；4-[2-(4-曱基-哌。秦-1-基)-乙基]-1-苯基-1,4,6,7-四氩-他喃并[4,3-c]p比峻；1_苯基-4-(吡咯烷-1-基曱基)-1,4,6,7-四氬-p比喃并[4，3-c]吡口坐，l-苯基画4画(2-吡咯烷-l-基-乙基)画l，4,6，7-四氢-口比喃并[4,3画c]p比口坐；N,N-二曱基-l國(l-苯基-l,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]p比唑匪4-基)曱胺；或二曱基-[2-(1-苯基-1，4,6,7-四氢-吡喃并[4,3-(:]吡唑-4-基)-乙基]-胺；优选1-苯基-4-(哌咬-1-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡喃并[4,3-c]吡1-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-基曱基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]4-(吗啉-4-基甲基)-1-苯基-1,4，6,7-四氢-吡喃并[4,3-c]他峻；l-苯基-4-(4-苯基哌嗪-l-基甲基)-l,4,6，7-四氢吡喃并[4,3-c]p比口坐；4-(4-甲基哌嗪-1-基曱基)-1-苯基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]p比哇；l-苯基-4-(吡咯烷-l-基甲基)-l，4,6,7-四氢-p比喃并[4，3-c]吡哇^或N,N画二甲基-l-(l-苯基画l,4，6,7國四氢吡喃并[4,3國c]p比唑國4-基)甲胺；可选地为立体异构体，优选对映体或非7于映体，消S走体中的一种的形式，或为以任意混合比率的立体异构体，优选对映体和/或非对映体中的至少两种的混合物形式，或其对应的盐或其对应的;容剂化物。13.式Ib的^b合物的生产方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R1、R2、n和p如斗又利要求1中所限定，而X是离去基团，优选卣素，其中式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1、尺2和p如斥又利要求1中所限定，与通式IV的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中n如权利要求1中所限定，而X是离去基团，优选是卣素，更优选是Br或Cl;乂人而形成式lb的4L合物。14.用于产生根据权利要求1所述的化合物的方法，其中，式lb的化合物，其中R1、R2、n和p如权利要求1中所限定，而X是离去基团，优选是卤素，与RI^NH反应，其中113和114如权利要求1中所限定。15.—种药物组合物，含有根据权利要求1至12中任一项所限定的化合物或其药用盐，或其溶剂化物，以及药用载体、佐剂或16.根据权利要求1至12中任一项所限定的化合物在药物生产中的应用。I武形剂。17.才艮据权利要求1至12中{壬一项所限定的4匕合物在治疗或子贞防西才各玛受体介导的疾病或病症中的应用。18.根据权利要求17所述的应用，其中，所述疾病是腹泻、月旨蛋白障碍、代j射综合症、甘油三酯水平升高的治疗、乳糜樣t粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合性高脂血症；高胆固醇血症，血(3脂蛋白异常症，高甘油三酯血症，包括偶发性的或家族性的(遗传性高甘油三酯血症)，偏头痛，月巴胖症，关节炎，高血压，心4聿失常，溃疡，学习、i己忆和注意在夹陷，i人知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁之类的药物和化学物质的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症、紧张，精神病，4青神分裂症；炎症，自身免疫性疾病或癌症。19.根据权利要求17所述的应用，其中，所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，发炎性疼痛或其它疼痛病症，异常性疼痛和/或痛觉过敏，尤其是机械性异常性疼痛。20.根据权利要求1至12中任一项所限定的化合物作为抗焦虑药物或免疫抑制剂的应用。全文摘要本发明涉及对西格玛(σ)受体具有药物活性的式(I)的化合物，更具体地，涉及吡喃并-吡唑-胺，制备这样的化合物的方法，包含它们的药物组合物，以及及它们在治疗和预防中的用途，特别是用于治疗精神病方面的用途。文档编号C07D491/04GK101657456SQ200880012291公开日2010年2月24日申请日期2008年4月16日优先权日2007年4月16日发明者丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多,伯恩哈德·温施,托尔斯滕·施勒格尔,迪尔克·舍普曼申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司