三唑并吡啶-甲酰胺的衍生物、它们的制备和它们的治疗应用的制作方法

专利名称：三唑并吡啶-甲酰胺的衍生物、它们的制备和它们的治疗应用的制作方法
专利说明三唑并吡啶-甲酰胺的衍生物、它们的制备和它们的治疗应用 本发明涉及三唑并吡啶-甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们的治疗应用。
本发明目的为对应于式(I)的化合物
其中 X代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、S(O)mR″、羟基或氰基， A为不存在或代表键、氧原子、硫原子、NR、C(O)NR′、SO2NR′、(C1-C2)亚烷基、或(C2)烯基， R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤素原子、氰基、C(O)R′，C(O)OR′、C(O)NR10R20、NO2、NR10R20、NR10C(O)-R20，所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被一个或多个彼此独立地选自以下的原子或基团取代卤素原子、羟基、氨基、NR10R20， R代表选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、C(O)R′、SO2R″、CO2R″、C(O)NR10R20， R′代表选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、 R″代表选自以下的基团(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基， R10和R20彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，或R10和R20可以形成饱和的或部分地不饱和的环，该环包含5-7碳原子并任选地包含选自以下的杂原子O、N或S(O)m，m代表0，1或2。
式(I)的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物(在此包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可用可药用酸进行制备，但是其它可用的酸(例如，用于纯化或分离式(I)化合物的酸)的盐也构成本发明的一部分。
式(I)的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在，即呈与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的范围内，应当理解 -Ct-z，其中t和z可取1-7的值，为可以具有t-z碳原子的碳链或碳环，例如C1-3可以表征具有1-3个碳原子的碳链； -卤素原子氟、氯、溴或碘； -烷基线性或支化的饱和脂族基团。举例而言，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等； -环烷基饱和脂环族基团。举例而言，可以提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基等； -亚烷基线性或支化的饱和二价脂族基团。举例而言，C1-3-亚烷基表示线性或支化的1-3个碳原子的二价碳链，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等； -烯基线性或支化的单或多不饱和的脂族基团，例如包括一个或两个烯键不饱和；举例而言，(C2)烯基表示包含2个碳原子和烯键不饱和的碳链，如乙烯基(-CH＝CH-)； -烷氧基-O-烷基，其中烷基如上所定义； -卤代烷基其一个或多个氢原子已被卤素原子取代的烷基。举例而言，可以提及-CF3、-CH2CF3； -硫原子可以以氧化态存在(亚砜，砜)。
在如下所定义的不同基团中，基团R1、R2、R和R′、当它们没有被定义时，具有与在上面提到的定义相同的定义。
在本发明的目标式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于其 X代表氢原子或卤素原子， A为不存在或代表键、氧原子、硫原子、NR、C(O)NR′、SO2NR″、(C1-C2)亚烷基、或(C2)烯基。
在本发明的目标式(I)化合物中，第二组化合物由这样的式(I)化合物构成，对于其 X代表氢原子或卤素原子， A为不存在或代表键或(C1-C2)亚烷基， R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、氰基或烷氧基。
在本发明的目标式(I)化合物中，第三组化合物由这样的式(I)化合物构成，对于其 X代表氢原子或卤素原子， A为不存在或代表键或亚乙基， R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团。
在本发明的目标式(I)化合物中，第四组化合物由这样的式(I)化合物构成，对于其 X代表氢原子或氯原子， A为不存在或代表键或亚乙基， R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。
如在上面定义的第1-4组化合物的组合也构成本发明的一部分。
在本发明的目标式(I)化合物中，尤其可以提到下列化合物 -(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮； -(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮； -{4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮； -{4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮； -{4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮； -{4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮； -[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮； -[4-(9H-芴-9-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮。
在下文中，对于“保护基Pg”理解为其一方面可以在合成期间保护活性官能(如，羟基或胺)，另一方面可以在合成结束时再产生完好的活性官能。保护基的实例以及保护以及去保护的方法在《Protective Group inOrganic Synthesis》，Green等，第二版(John Wiley&Sons，Inc.，NewYork)，1991中给出。
在下文中，对于“离去基团”，理解为通过异裂键断裂(rupture d’uneliaison hétérolytique)可以容易地从分子断开同时带着电子对离开的基团。这种基团因此可以在例如取代反应时容易地用另一基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或活化羟基，如甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙酸根(tel qu’un méthanesulphonate，benzènesulphonate，p-toluènesulphonate，triflate，acétate)等等。离去基团的实例以及用于其制备的参考文献在《Advances in OrganicChemistry》，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985，第310-316页中给出。
根据本发明，可以根据后面的方法进行制备通式(I)化合物。
第一种方法(方案1)在于，在碱(如二异丙基乙基胺)和催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)存在时使通式(II)三唑并吡啶的衍生物，其中X如上所定义，与通式(III)氨基甲酰氯，其中R1、R2和A如上所定义，在如四氢呋喃的溶剂中反应。
方案1
第二种方法(方案2)在于在碱(如二异丙基乙基胺)存在时，使通式(IV)三唑并吡啶衍生物，其中X如上所定义，与通式(V)衍生物，其中R1，R2和A如上所定义和L代表离去基团，在如乙腈的溶剂中反应。
方案2
所述通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物，当它们的制备方式在上面没有被描述时，可商业获得或被描述在文献中，或可以根据在此描述的方法或本领域技术人员已知的方法进行制备。
根据本发明另一方面，本发明的目的还为呈其碱或盐形式的式(IV)化合物，其中X如上所定义。这些化合物用做式(I)化合物合成的中间体。
后面的实施例举例说明了本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅举例说明本发明。微量分析，IR和RMN和/或LC-MS谱证实了获得的化合物的结构和纯度。例举的化合物的编号可查看在下表中给出的编号，该表举例说明本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。
实施例1 (4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮 1.1.4-二苯甲基-哌嗪-1-碳酰基氯 在氩气氛下，向1.187g(4毫摩尔)三光气在10mL二氯甲烷中的溶液(被冷却至-5℃)滴加2.522g(10毫摩尔)1-二苯甲基-哌嗪和1.62mL(20毫摩尔)吡啶在15mL二氯甲烷中的溶液。在-5℃下继续搅拌15分钟然后在环境温度下搅拌3小时。随后加入50mL二氯甲烷和50mL水。倾析并用2×25mL水然后用25mL氯化钠饱和水溶液洗涤有机相。使用硫酸钠进行干燥并进行真空蒸发，获得2.72g呈树胶形式的产物，其原样用于后面的步骤中。
1.2.(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮向0.865g(2.75毫摩尔)在步骤1.1.获得的4-二苯甲基-哌嗪-1-碳酰基氯、0.300g(2.50毫摩尔)1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶和0.015g(0.12毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶在5mL四氢呋喃中的悬浮液中加入0.62mL(3.75毫摩尔)二异丙基乙基胺。在环境温度下搅拌4小时然后加入60mL醋酸乙酯和15mL水。倾析有机相并用2×15mL水然后用15mL氯化钠饱和水溶液洗涤。使用硫酸钠进行干燥并进行真空蒸发。产物通过用硅胶的色谱法通过用醋酸乙酯和环己烷的25∶75然后30∶70，35∶65和40∶60的混合物洗脱进行纯化。随后在异丙醇中再结晶，获得0.63g(1.58毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)146-148(分解) LC-MS(m/z)399(MH+) IR(KBr，cm-1)1697 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.80(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.45-7.15(m，10H)，4.35(s，1H)，4.00(m，4H)，2.60(m，4H)。
实施例2 (4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮 如在实施例1描述地进行操作，通过使用0.651g(2.07毫摩尔)4-二苯甲基-哌嗪-1-碳酰基氯和0.278g(1.80毫摩尔)6-氯代-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(J.Am.Chem.Soc.1949，1885)。在2-丁酮和二异丙醚的混合物中再结晶产物，获得0.46g(1.06毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)173-175(分解) LC-MS(m/z)455(MNa+)，471(MK+) IR(KBr，cm-1)1706 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45(m，4H)，7.35-7.20(m，6H)，4.35(s，1H)14.00(m，4H)，2.65(m，4H)。
实施例3 {4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮 根据实施例1进行操作，通过使用0.757g(2.16毫摩尔)4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-碳酰基氯(根据实施例1.1获得)和0.216g(1.80毫摩尔)1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶。在异丙醇中再结晶，获得0.50g(1.15毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)151-153(分解) LC-MS(m/z)435(MH+) IR(KBr，cm-1)1712 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.85(d，1H)，8.40(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.40(m，4H)，7.05(m，4H)，4.40(s，1H)，4.00(m，4H)，2.60(m，4H)。
实施例4 {4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基[1.2.3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮 根据实施例1进行操作，通过使用0.882g(2.30毫摩尔)4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-碳酰基氯(根据实施例1.1获得)和0.240g(2毫摩尔)1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶。在2-丁酮和二异丙醚混合物中再结晶，获得0.57g(1.22毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)163-165(分解) LC-MS(m/z)467(MH+) IR(KBr，cm-1)1715 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.70(d，1H)，8.30(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.30-7.15(m，8H)，4.25(s，1H)，3.90(m，4H)，2.50(m，4H)。
实施例5 {4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮 根据实施例1进行操作，通过使用0.757g(2.16毫摩尔)4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-碳酰基氯和0.278g(1.80毫摩尔)6-氯代-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶。在异丙醇中再结晶，获得0.60g(1.28毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)167-169(分解) LC-MS(m/z)469(MH+) IR(KBr，cm-1)1704 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40(m，4H)，7.05(m，4H)，4.35(s，1H)，4.00(m，4H)，2.60(m，4H)。
实施例6 {4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮 根据实施例1进行操作，通过使用0.926g(2.41毫摩尔)4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-碳酰基氯和0.324g(2.10毫摩尔)6-氯代-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶。在2-丁酮和二异丙醚的混合物中再结晶，获得0.71g(1.41毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)172-174(分解) IR(KBr，cm-1)1702 1H-RMN(d6-DMSO，δppm)8.85(s，1H)，8.50(s，1H)，7.45(d，4H)，7.40(d，4H)，4.55(s，1H)，3.80(m，4H)，2.45(m，4H)。
实施例7 [4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮 根据实施例1进行操作，通过使用0.790g(2.32毫摩尔)4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-哌嗪-1-碳酰基氯(根据实施例1.1获得)和0.278g(2.32毫摩尔)1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶。在醋酸乙酯中再结晶，获得0.26g(0.61毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)190-194(分解) LC-MS(m/z)447(MNa+)，463(MK+)，871(MMNa+) IR(KBr，cm-1)1707 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.80(d，1H)18.35(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.25-7.05(m，8H)，4.15-3.85(m，7H)，2.95-2.80(m，2H)，2.55(m，4H)。
实施例8 [4-(9H-芴-9-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮8.1.4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向0.840g(7毫摩尔)1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶，1.741g(7毫摩尔)4-氯羰基-哌嗪-1-甲酸酯叔丁基(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2357)和0.042g(0.35毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶在14mL四氢呋喃中的悬浮液中加入1.39ml(8.40毫摩尔)二异丙基乙基胺。在环境温度下搅拌4小时然后加入80mL醋酸乙酯和20mL水。倾析有机相然后用3×20mL水和20ml氯化钠饱和水溶液洗涤。使用硫酸钠进行干燥并蒸发至干。残余物在异丙醇中再结晶，获得1.70g(5.1毫摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)155-157(分解) 8.2.哌嗪-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮二盐酸盐 向0.498g(1.50毫摩尔)4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(在步骤8.1.制备)在7.5mL二氯甲烷中的溶液中加入1.8mL在异丙醇中的5N盐酸溶液(9毫摩尔)。在环境温度下继续搅拌过夜。过滤形成的固体，用3mL二氯甲烷和2×6mL二异丙基醚洗涤然后在五氧化二磷存在时真空干燥以获得0.46g(1.5毫摩尔)呈白色粉末形式的产物。
熔点(℃)160(分解) LC-MS(m/z)233(MH+) IR(KBr，cm-1)1714 1H-RMN(d6-DMSO，δppm)9.60(m，2H)，8.80(d，1H)，8.40(d，1H)，7.75(dd，1H)，4.05(m，4H)，3.25(m，4H) 8.3.[4-(9H-芴-9-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮 向0.381g(1.25毫摩尔)哌嗪-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮二盐酸盐(在步骤8.2.制备)，和0.337g(1.38毫摩尔)9-溴代-9H-芴在4mL乙腈中的悬浮液中，加入0.83mL(5毫摩尔)二异丙基乙基胺。在环境温度下搅拌溶液过夜然后蒸发。将残留物置于在40mL醋酸乙酯和10mL水的混合物中。倾析并用2×10mL水然后10mL氯化钠饱和水溶液洗涤有机相。使用硫酸钠进行干燥并进行真空蒸发。产物通过用硅胶的色谱法通过用醋酸乙酯和环己烷的40∶60然后50∶50的混合物洗脱进行纯化然后在异丙醇中再结晶以获得0.40g(1.01摩尔)呈白色晶体形式的产物。
熔点(℃)170-172(分解) LC-MS(m/z)397(MH+)，815(MMNa+) IR(KBr，cm-1)1723 1H-RMN(CDCl3，δppm)8.80(dd，1H)，8.35(dd，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.55(dd，1H)，7.45-7.25(m，4H)，4.95(s，1H)，3.95(m，4H)，2.85(m，4H)。
后面的表举例说明了本发明的化合物的某些实例的化学结构和物理性质。在该表中 -PF(℃)代表化合物的以摄氏度表示的熔点。
-在“A”栏中，“-”表示A为不存在。
-在“盐”栏中，“-”代表呈游离碱形式的化合物，而“HCl”代表呈盐酸盐形式的化合物； 在该表中描述的化合物根据前述方法进行制备。
表1
根据本发明的化合物令人惊奇地表现出对MGL酶(单酰基甘油脂肪酶)的抑制作用。MGL酶催化不同脂肪酸的单甘油酯的内源的衍生物(dérivés endogènes)的水解反应(FEBS Letters 1998，429，152-156)，特别地，2-花生四烯酰基甘油(2-arachidonoylglycérol)(2-AG)和1(3)-花生四烯酰基甘油(1(3)-AG)的水解反应(J.Biol.Chem.1987，272(48)，27218-27223；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002，99(16)，10819-10824；Biochem.Pharmacol.2004，67，1381-1387；Mol.Pharmacol.2004，66(5)，1260-1264)。2-AG和1-(3)-AG衍生物特别地与大麻素受体相互作用(J.Biol.Chem.1999，274(5)，2794-2801；J.Biol.Chem.2000，275(1)，605-612；British.J.Pharmacol.2001，134，664-672)。
本发明的化合物阻止这种降解途径并提高这些衍生物(特别地2-AG和/或1(3)-AG)的组织率(taux tissulaires)。因此，它们可以用于预防和治疗其中涉及到2-AG和/或1(3)-AG特别地和/或通过MGL酶进行代谢的其它任何底物的病状(Progress Lipid Research 2006，45，405-446)。
根据本发明的化合物作为可以测定其对MGL酶的抑制效果的药物实验的客体。试验在于测量本发明的化合物对MGL酶的体外活性。
对MGL的抑制活性通过抑制MGL的50％活性的浓度给出。
抑制活性在基于测量通过MGL水解2-油酰基甘油([3H]2-OG)的产物的放射酶学测试(test radio-enzymatique)中进行了测定。在甘油上进行标记的[3H]2-OG的水解产物，是油酸，和[3H]甘油，和MGL酶源是小鼠大脑的匀浆，其中小鼠小脑和延髓已被去除。取出小鼠的大脑，在-80℃储存直到使用它们或立即使用Precellys仪器(Bertin)以5000rpm在4℃的Tris-HCl 10mM，NaCl 150mM，EDTA 1mM(pH8)的缓冲溶液中进行均匀化2×5秒。匀浆的浓度随后被调节到7.5μg/μL。
化合物的稀释系列(gamme)由20mM在100％DMSO中的储存溶液而获得。这种系列的第一次稀释在100％DMSO中进行，然后第二次在酶反应缓冲液(50mM磷酸盐，BSA 0.1％)中进行，获得10倍浓缩的浓度系列。所述待测试的化合物在所选择的浓度下进行预温育20分钟同时制备小鼠的大脑匀浆。DMSO在酶反应中的最后浓度不超过0.1％。
MGL活性的测量以96孔微板方式在100μL的最终反应体积中进行。简言之，在50μM包含0.027μCi/孔的量的[3H]2-OG(20Ci/毫摩尔的比放射性)的2-OG存在时，将75μg用待测试的化合物预温育的蛋白质在50mM包含0.1％BSA的磷酸盐缓冲液中进行稀释并在环境温度下进行温育20分钟。停止该反应并通过加入100μL氯仿/甲醇(1/1)混合物分离形成的产物。在振荡10分钟后，将该微板离心15分钟(在4000g)并取出30μL包含[3H]甘油产物的水相的等分试样然后通过液闪(Wallac 1450Microbeta)进行计数5分钟。
在这些条件下，本发明最活性的化合物具有0.001-0.1μM的CI50(抑制50％MGL控制酶活性的浓度)。
例如，n°1和7化合物显示出0.004和0.025μM的CI50。
因此显而易见的是，根据本发明的化合物具有对MGL的抑制活性。
根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地MGL酶的抑制药物。
因此，根据其另外一个方面，本发明的目的是包含式(I)化合物，或后者与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物的药物。
这些药物可用于治疗用途，尤其可以用于治疗和预防 疼痛，尤其神经原类型的急性或慢性疼痛偏头痛，包括与疱疹病毒和与糖尿病有关形式的神经痛； 与炎症性疾病有关的急性或慢性疼痛关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、Crohn病、过敏性肠综合征； 急性或慢性的外周疼痛； 眩晕、呕吐、恶心、特别地在化疗之后； 进食障碍，特别地厌食和各种性质的恶病质； 新陈代谢综合征和其表现，包含肥胖症； 血脂异常(dyslipidémies)和其表现，包含动脉粥样硬化和冠状动脉疾病； 神经学和精神病学的病状颤抖、运动障碍、肌张力障碍、痉挛、强迫-强制行为、Tourette综合征、任何性质和起源的抑郁症和忧虑的所有形式、情感性精神障碍、精神病； 急性和慢性神经变性疾病帕金森病、阿尔茨海默氏疾病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、与脑缺血和与头颅和脊髓损伤有关的病变、肌萎缩性侧索硬化； 癫痫症； 睡眠障碍，包含睡眠呼吸暂停； 心血管疾病，特别地高血压、心脏心律不齐、动脉硬化、心脏病、心脏局部缺血； 肾缺血； 癌症良性皮肤肿瘤、脑肿瘤和乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(恶性胶质瘤、髓质上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎起源的肿瘤(tumeurs d’origine embryonic)、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤(épendyomes)、寡枝神经胶质细胞瘤、脉络丛肿瘤(tumeur duplexus)、神经上皮瘤、骺肿瘤(tumeurs de l’épiphyse)、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)； 免疫系统紊乱，特别地自身免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病或胶原病、

综合征、强直性椎关节炎、未分化椎关节炎、Behcet疾病、溶血性自身免疫贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性(amyloses)、移植排斥、感染浆细胞系的疾病(maladiesaffectant la lignée plasmocytaire)； 变态反应性疾病即发(immédiate)或迟发型过敏反应、过敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎； 寄生虫、病毒或细菌传染病AIDS、脑膜炎； 炎症性疾病，特别地关节疾病关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、Crohn病、过敏性肠综合征； 骨质疏松症； 眼病症高眼压症、青光眼； 肺病症呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿； 肠胃疾病过敏性肠综合征、肠炎症性病症、溃疡、腹泻； 小便失禁和膀胱炎。
根据本发明的另一方面，其涉及包含根据本发明的化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，或所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和希望的给药方式在本领域技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的盐、溶剂化物或者水合物可以以单位给药形式(作为与传统的药物赋形剂的混合物)向动物和人类而给药以预防或者治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药形式包括口腔途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，根据本发明的化合物可以以膏、凝胶、软膏或者洗液中进行使用。
举例来说，呈片剂形式的根据本发明的化合物的单位给药形式可以包含以下组分 根据本发明的化合物 50.0mg 甘露醇 223.75mg 交联羟甲纤维素钠 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羟丙基-甲基纤维素2.25mg 硬脂酸镁 3.0mg 本发明，根据其另一方面，还涉及治疗上面指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明的化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物中的一种。
权利要求
1.对应于式(I)的化合物
其中
X代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、S(O)mR″、羟基或氰基，
A为不存在或代表键、氧原子、硫原子、NR、C(O)NR′、SO2NR′、(C1-C2)亚烷基、或(C2)烯基，
R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤素原子、氰基、C(O)R′，C(O)OR′、C(O)NR10R20、NO2、NR10R20、NR10C(O)-R20，所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被一个或多个彼此独立地选自以下的原子或基团取代卤素原子、羟基、氨基、NR10R20，
R代表选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、C(O)R′、SO2R″、CO2R″、C(O)NR10R20，
R′代表选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、
R″代表选自以下的基团(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，
R10和R20彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，或R10和R20可以形成饱和的或部分地不饱和的环，该环包含5-7碳原子并任选地包含选自以下的杂原子O、N或S(O)m，m代表0，1或2，
呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于
X代表氢原子或卤素原子，
A为不存在或代表键、氧原子、硫原子、NR、C(O)NR′、SO2NR′、(C1-C2)亚烷基、或(C2)烯基，
呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
3.根据权利要求1或2任一项的式(I)化合物，特征在于
X代表氢原子或卤素原子，
A为不存在或代表键或(C1-C2)亚烷基，
R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、氰基或烷氧基。
呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
4.根据权利要求1-3任一项的式(I)化合物，特征在于
X代表氢原子或卤素原子，
A为不存在或代表键或亚乙基，
R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团，呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
5.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物，特征在于
X代表氢原子或氯原子，
A为不存在或代表键或亚乙基，
R1和R2彼此独立地代表一个或多个选自氢原子、氟原子或氯原子的基团，呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
6.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物，特征在于它选自
-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮
-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-(6-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮
-{4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮
-{4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮
-{4-[双-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮
-{4-[双-(4-氯代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(6-氯代-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-甲酮
-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮
-[4-(9H-芴-9-基)-哌嗪-1-基]-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-甲酮。
7.制备根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(II)化合物
其中X如在根据权利要求1的通式(I)中所定义，与通式(III)化合物反应
其中A、R1和R2如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。
8.制备根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物
其中X如在根据权利要求1的通式(I)中所定义，与通式(V)化合物反应
其中A、R1和R2如在根据权利要求1的通式(I)中所定义和L代表离去基团。
9.式(IV)化合物
其中X如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。
10.药物，特征在于它包含根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
11.药物组合物，特征在于其包含根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物，或这种化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
12.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防其中涉及到内源的2-花生四烯酰基甘油(2-AG)和/或1(3)-花生四烯酰基甘油和/或通过MGL酶进行代谢的任何其它底物的病状。
13.呈可药用碱、水合物或溶剂化物的形式的如权利要求1-6任一项的式(I)化合物的用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、新陈代谢综合征、血脂异常、神经学和精神病学病状、急性或慢性的神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统病症、变态反应性疾病、寄生虫、病毒或细菌传染病、炎症性疾病、骨质疏松症、眼病症、肺病症、肠胃疾病、小便失禁和膀胱炎。
14.呈可药用碱、水合物或溶剂化物的形式的如权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其用于预防或治疗急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、新陈代谢综合征、血脂异常、神经学和精神病学病状、急性或慢性的神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统病症、变态反应性疾病、寄生虫、病毒或细菌传染病、炎症性疾病、骨质疏松症、眼病症、肺病症、肠胃疾病、小便失禁和膀胱炎。
全文摘要
本发明涉及通式(I)三唑并吡啶-羧酰胺，MGL酶(单酰基甘油脂肪酶)的抑制剂，其制备方法和治疗应用。
文档编号C07D471/04GK101657451SQ200880012319
公开日2010年2月24日 申请日期2008年4月16日 优先权日2007年4月18日
发明者C·胡尔纳尔特 申请人:赛诺菲-安万特