专利名称：：制备溴化苦的连续方法制备溴化苦的连续方法发明领域和背景本发明涉及化学合成和制造领域，更特别涉及制备溴化苦的连续方法和由其制成的高纯溴化苦。溴化苦(CASRegistryNo.464-10-8)，同义词为1，1，1-三溴硝基甲烷(甲烷，三溴硝基-)、硝基三溴甲烷(甲烷，硝基三溴-)和硝基溴仿，具有化学式CBr3N02、分子量297.728克/摩尔、熔点1(TC、沸点89-9(TC(在20mmHg下)、比重2.79、水溶解度(在20°C)大约1.5克/升水，并表现为固相棱晶或油状无色液体。溴化苦属于卤代硝基烷(或同等地，硝基卤代烷)化学大类，卤代硝基烷包括例如，单-、二-和三-溴硝基烷和单_、二_和三_氯硝基烷，分别如单_、二_和三_溴硝基甲烷以及单_、二_和三_氯硝基甲烷。在授予Dallmier等人的美国专利No.5，866，511;授予Ito等人的美国专利No.5，591，759、各自授予Tsuji等人的美国专利No.5，411，990和5，397，804;授予Smith等人的美国专利No.5，013，762;以及各自授予Freedman等人的美国专利No.4，039，731;4，020，249;4，017，666;和3，968，096中公开了溴硝基甲烷的所选实例，如溴化苦，及其用途。本受让人的W02006/061842教导了溴化苦的新型农药制剂及其用于将物质、产品或结构消毒，特别是用于控制植物害虫的方法。值得注意的是，这些公开文献无一提到溴硝基甲烷，特别是溴化苦的纯度或来源，更不用说指示该溴硝基甲烷的合成或制造。在美国专利No.5，219，938、5，128，416、5，015，692和4，957，976的公开中提供了在制备另一组合物或制剂的方法中用作可消耗反应物或成分的溴化苦的所选实例，但这些公开文献无一描述溴化苦的制备方法及其纯度水平。在美国专利No.4，922，030中，定制合成另一溴硝基甲烷——单溴硝基甲烷，以用于随后制备单溴硝基醇。—般而言，合成和/或制造卤代硝基烷的方法或工艺是公知的并例如描述在Tscherniak，inAnn.180,128-130(1876);授予Tindall的美国专利No.2，309，806;授予Slagh的美国专利No.2，633，776;授予Nocito等人的美国专利No.4，922，030;授予Nocito等人的美国专利No.5，043，489;和授予Timberlake等人的美国专利No.5，180，859中。既然溴化苦是一种卤代硝基烷，可能预计，这些方法将适用于制备溴化苦。但是，实际上，其中仅作为所需单溴硝基甲烷产物的不合意的聚卤化硝基甲烷低收率副产物或杂质描述了溴化苦和二溴硝基甲烷。因此，上述公开文献无一描述了以高收率制备纯溴化苦作为目标产物的方法。Stenhouse在Annalen91,307(1854)中首次公开了通过苦味酸、氢氧化f丐和溴的含水混合物的蒸馏制备溴化苦。溴化苦还已知可以通过苦味酸与碱性金属次溴酸盐的反应制备，其中通过蒸馏以高收率分离溴化苦产物。这些方法具有若干显著缺点和限制，它们如下a)苦味酸在甚至温和条件下也是潜在爆炸性的，因此，使用苦味酸作为反应物涉及在潜在危险条件下工作。b)溴化苦是高能化合物，具有相对高放热性的分解热(HOD)，由此在其分解过程中释放大约1700焦耳/克。因此，溴化苦在某些条件下，例如在其通过蒸馏从反应混合物中回收和提纯的过程中可能是危险的。c)即使使用溶剂萃取代替蒸馏以从反应产物中回收和提纯溴化苦，则需要在整个方法中并入萃取程序，由此将有机溶剂引入本来不含有机溶剂的方法中，这增加了整个方法的额外成本、健康危险和有机溶剂废物管理。d)由于扩大溴化苦回收和提纯阶段的规模的高成本，这种方法不适合作为大规模工业级方法。2006年8月22日提交的本受让人的WO2007/023496首次公开了不使用苦味酸作为原材料的制备溴化苦的新型分批法，由此克服上述缺点。WO2007/023496中教导的方法基于如下列"通用"化学方程式(aq.=水溶液)所示的溴、硝基甲烷(NM)和碱性物质的反应硝基甲烷+溴+碱性物质(aq.)—溴化苦+H20+次要产物(有机相)(水相)在该方法的示例性优选实施方案中，该碱性物质是碱金属碱，如氢氧化钠或氢氧化钾。如WO2007/023496中所教导，通过首先获得硝基甲烷和溴的混合物，优选在水存在和在不添加任何有机溶剂的情况下进行该方法。然后，碱性物质分份添加到该混合物中并迅速和选择性地与该硝基甲烷混合物中所含的溴反应，并形成一种或多种含溴的化学中间体，其又选择性地与已存在的硝基甲烷反应，由此选择性地以高收率形成所需高纯溴化苦产物。一旦反应完成，将含有溴化苦的较重(下方)有机相与较轻(上方)水相分离，由此从反应混合物中收集溴化苦。根据WO2007/023496的教导，用于制备溴化苦的推荐反应条件被确定为是反应器中的温度40°C(±5)BiV硝基甲烷摩尔比3.25(±0.03)NaOH水溶液的浓度35重量％(±1)反应时间(碱的添加时间)4-6小时在这些条件下，该反应的选择性大于96%，甚至大于99%，且收率高例如92%至94.5%(基于硝基甲烷)。该方法的选择性和收率取决于反应温度(T》、溴和硝基甲烷之间的摩尔比，以及碱的添加时间周期。在这方面，确定可以使用足够高的起始Bi^:硝基甲烷摩尔比(例如大约3.25)来防止杂质的形成。因此，WO2007/023496中公开的方法克服之前已知的由苦味酸制备溴化苦的方法的缺点，同时获得高收率和高品质溴化苦产品。如工业化学工艺的设计中已知的那样，工艺反应器基于它们处理加工用的样品或产品的方式被定义为分批或连续处理器。分批工艺反应器是最简单的反应器运行模式。在这种模式中，向工艺反应器中加载介质并使反应进行。当反应完成时，排空内容物以用于下游加工。然后将反应器清洁、再填充、再灌注(re-inoculated)并再启动反应过程。在连续工艺反应器中，连续加入新鲜介质并连续移出反应器流体(含有废物以及所需产物)。该反应器由此可以长期运行而不必停机。连续工艺反应器的生产率可以比分批反应器高许多倍，并通常是工业加工中的优选模式，更时间有效和更成本有效。迄今，尚未描述在碱存在下由硝基甲烷和溴制备溴化苦的连续方法。发明概述本发明人如今已经设计并成功实施了制备溴化苦的新型方法。通过以连续模式运行，这种方法在工业上适用、可再现、安全、环保且成本有效，因此可有益地用于生产大量高纯溴化苦。根据本发明的一个方面，提供制备溴化苦的方法，该方法包括将第一混合物的连续流和第二混合物的连续流转移到第一反应器中，该第一混合物含有硝基甲烷和溴，该第二混合物含有碱性物质的水溶液，由此在第一反应器中获得包括溴化苦的反应混合物；禾口从该反应混合物中收集溴化苦，由此制备溴化苦。'右根据下述本发明的一些实施方案，该第一混合物和该第二混合物经由所述连续賴同时转移到第一反应器中。根据一些实施方案，进行该方法以使该反应混合物基本不含有机溶剂。根据一些实施方案，通过在大约l(TC至大约5(TC的温度下混合硝基甲烷和溴来混合物。该温度优选为大约2(TC至大约25°C。根据一些实施方案，该第一混合物中溴与硝基甲烷的摩尔比为大约3至大约4。根据一些实施方案，该比率为大约3至大约3.1。根据一些实施方案，该碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组制备第合。合。根据一些实施方案，该碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其组根据一些实施方案，该碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。根据一些实施方案，该碱性物质是氢氧化钠。根据一些实施方案，该碱性物质在该第二混合物的水溶液中的浓度为该水溶液总重量的大约5重量％至大约40重量％。根据一些实施方案，该碱性物质在该第二混合物的水溶液中的浓度为该水溶液总重量的大约20重量％至大约35重量％。根据一些实施方案，该浓度为该水溶液总重量的大约26重量％至大约27重量％。根据一些实施方案，该反应混合物在第一反应器中的停留时间为大约0.3小时至大约6小时，优选大约0.5小时至大约4小时。根据一些实施方案，该第一反应器保持在大约3(TC至大约10(TC，优选大约4(TC至大约8(TC的温度下。根据一些实施方案，本文所述的方法进一步包括在收集溴化苦之前将该反应混合物从第一反应器转移到第二反应器。根据一些实施方案，该第二反应器保持在大约15t:至大约3(TC，优选大约2(TC至大约25t:的温度下。根据一些实施方案，上述方法进一步包括在收集溴化苦之前冷却该反应混合物。根据一些实施方案，上述方法进一步包括在收集溴化苦之后从反应混合物中收集水相。根据一些实施方案，上述方法进一步包括，化学处理所述水相，由此提供该水相的处理过的形式。在一些实施方案中，化学处理水相包括溴和/或溴化钠的再生。根据一些实施方案，溴化苦以等于或高于90重量％，优选等于或高于95重量％，更优选等于或高于98重量％的化学收率获得，所有这些都相对于硝基甲烷。根据一些实施方案，该溴化苦具有等于或高于99重量％的纯度。根据本发明的另一方面，提供通过上述任何方法制成的溴化苦。根据下述本发明的一些实施方案，该溴化苦具有等于或高于99重量％的纯度。除非另行指明，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的一般理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等同的方法和材料，但下文仍描述了合适的方法和材料。在冲突的情况下，以本专利说明书(包括定义)为准。此外，这些材料、方法和实施例仅是示例性而非限制性的。本文所用的术语"包括"是指可以加入不影响最终结果的其它步骤和成分。这一术语包括术语"由...构成"和"基本由...构成"。短语"基本由...构成"是指该组合物或方法可以包括附加成分和/或步骤，但只有在这些附加成分和/或步骤不会实质性改变所要求保护的组合物或方法的基本和新颖特性时才可以。术语"方法"或"工艺"是指用于实现指定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于，化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域从业者已知的或他们容易由已知方式、手段、技术和程序开发出的那些方式、手段、技术和程序。除非文中明确地另行规定，本文所用的单数形式"a"、"an"和"该"包括复数对象。例如，术语"化合物(acompound)"或"至少一种化合物"可以包括多种化合物，包括其混合物。在本公开中，本发明的各种方面可以以范围格式表示。应该理解的是，范围格式的描述仅为方便和简要目的使用，不应被视为对本发明范围的刚性限制。相应地，一范围的描述应被视为具体公开了所有可能的子范围以及在该范围内的逐个数值。例如，如1至6这样的范围的描述应被视为具体公开了如1至3，1至4，1至5，2至4，2至6，3至6之类的子范围，以及在该范围内的逐个数值，例如1、2、3、4、5和6。无论该范围的幅宽如何，这都适用。在本文中只要指出数值范围，意在包括所示范围内的任何列举数值(分数或整数)。短语"在"第一所示数值"和"第二所示数值"之间"以及"从"第一所示数值"至"第二所示数值在本文中可互换使用并意在包括该第一和第二所示数值以及它们之间的所有分数和整数。本文所用的术语"大约"是指±10%。附图简述本文中参照附图仅举例描述本发明。现在详细地特别参照附图，要强调，所示细节仅作为实例和仅用于举例说明本发明的优选实施方案，并且是为了提供本发明的原理和概7念方面的据信最为有用和容易理解的描述而呈现的。在这方面，除基本理解本发明所必须的外，不试图更详细展示本发明的结构细节，联系附图的该描述使本领域技术人员弄清可以如何具体实施本发明的几种形式。在附图中图1是实施本发明的实施方案的一般方案的流程框图，其使用以连续模式运行的反应器制造溴化苦；图2是使用连续化学反应器以实验室规模实施本发明的一些实施方案的代表性实例的实际方案和程序的流程框图，其中反应温度为4(TC且在反应器中的停留时间为大约68分钟(总实行工艺时间6小时)；图3是使用连续化学反应器以实验室规模实施本发明的一些实施方案的另一些代表性实例的实际方案和程序的流程框图，其中反应温度为60°C或80°C且在反应器中的停留时间为大约83分钟(总实行工艺时间7.25小时)；且图4是使用连续化学反应器以实验室规模实施本发明的一些实施方案的另一代表性实例的实际方案和程序的流程框图，其中反应温度为6(TC且在反应器中的停留时间为大约135分钟(总实行工艺时间30小时)。优选实施方案描述本发明是制备溴化苦的新型方法和由其制成的高纯溴化苦。具体而言，本发明在其一些实施方案中是制备溴化苦的连续方法，其基于将碱性物质(例如碱金属碱，如氢氧化钠)的水溶液的连续流以及硝基甲烷和溴的混合物的连续流在优选无有机溶剂的情况下转移到反应器中，此后在不对有机相施以蒸馏或萃取的情况下特别经由重力从反应混合物中直接收集含溴化苦的有机相。本发明在其一些实施方案中进一步是通过这种方法获得的具有等于或大于99%的纯度和高于95%，甚至高于98%的收率(基于硝基甲烷)的溴化苦。参照附图和所附描述可以更好地理解根据本发明的实施方案的方法的原理和操作。在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，要理解的是，本发明在其应用中不限于下列描述中阐述的或附图中举例说明的部件的构造和排列的细节。本发明能有其它实施方案或能以各种方式实行或进行。此外，要理解的是，本文所用的措辞和术语用于描述且不应被视为限制。如上文详细论述的那样，溴化苦是卤代硝基烷，其已知是环保和有效的农药并被推荐为在环境上成问题的抗微生物剂、杀生物剂和抗菌剂，如甲基溴、l，3-二氯丙烯、异硫氰酸甲酯、甲基碘(碘甲烷)和炔丙基溴的替代品。尽管制备卤代硝基烷的方法是公知的和经过描述的，但它们大多不适用于制备溴化苦。直到最近，可得的制备溴化苦的高收率方法是苦味酸、氢氧化钙和溴的含水混合物的蒸馏(Stenhouse(1854)见上文)或苦味酸与碱性金属次溴酸盐的反应和随后蒸馏。由于苦味酸的爆炸性和溴化苦在蒸馏下的危险性，这种方法是不利的。此外，为避免蒸馏，可能必须引入有机溶剂，由此增加整个方法的额外成本、健康危险和有机溶剂废物管理。如果需要扩大规模以生产大量溴化苦，所有这些都甚至会变得更复杂。如上详细论述的那样，最近，在本受让人的WO2007/023496(见上文)中公开了基于溴、硝基甲烷(NM)和碱性物质的反应的制备溴化苦的新型分批法。这种方法是分批类型的方法，并进一步基于碱性物质的分批式添加，以便在该反应混合物中不存在过量碱性物质。在进一步探索溴化苦制备法时，本发明人已经设计并成功实行了制备溴化苦的连续方法，其基于如图1中所示将硝基甲烷/溴混合物和碱性物质水溶液各自的连续流转移到反应器中。因此，如下列实施例部分中所示，使用高度有利、成本有效且耗时的连续方法，以高纯度(高于99%)、高收率(超过95%，甚至98%，基于硝基甲烷)和极高生产量(220至1000克/小时/升反应器)获得溴化苦，这使该方法非常适用于大量溴化苦的工业生产。这种连续方法进一步有利地以在避免形成不想要的产物的条件下进行为特征，由此不需要控制如温度和pH值的参数。术语"纯度"是指所需化合物在产物总重量中的重量％。术语"收率"是指硝基甲烷的实际消耗与理论消耗之间的比率。因此，根据本发明的一些实施方案，提供制备溴化苦的方法。通过将含硝基甲烷和溴的第一混合物的连续流和含碱性物质水溶液的第二混合物的连续流转移到第一反应器中来实施该方法，以在其中获得包括溴化苦的反应混合物；和从该反应混合物中收集溴化苦。本文和本领域中所用的术语"流"是指液体或气体材料的连续进程或流动。本文所用的术语"连续流"或"连续方法"是指不需要间歇停止或减慢来实施的方法。本文所用的术语"转移"是指反应物和/或反应混合物从一个容器和/或反应器移向另一个，这可以手动或机械进行，例如经由管道，或使用校准泵或非校准泵(例如蠕动泵)进行。相对于反应物和/或反应混合物转至的容器和/或反应器，术语"转移"在本文和在本领域中也被称作"进给"。该第一混合物是硝基甲烷和溴的混合物，其优选在分开的反应器中通过简单混合溴和硝基甲烷来制备。优选通过搅拌，例如通过使用可自动控制的机械或电机械搅拌器实现溴和硝基甲烷在这种分开的反应器中的混合。尽管硝基甲烷和溴的混合物的(初始)温度可变，但硝基甲烷和溴的混合物的(初始)温度一般为优选大约1(TC至大约5(TC，更优选大约2(rC至大约25t:(相当于室温)o本发明的制备溴化苦的总体方法概括在下列方程式[1]中。根据这种方程式，溴和硝基甲烷之间的化学计量比为3:i。[1]CH3N02+3Br2+3Na0H(aq.)—CBr3N02+3NaBr+3H20+次要产物(有机相)(水相)实际上，如上文W02007/023496中所教导，通常需要高于化学计量比以获得合意的收率和纯度。因此，溴/硝基甲烷比率可以为高于3:1的任何比率，典型值为3.3:1和3.25:1。现在已经令人惊讶地发现，即使溴硝基甲烷比率低至3.i:l或甚至3:i，平均大约3.07:l(参见下表l)，本文所述的连续方法也可以以高收率和纯度实施。以接近化学计量比使用较低量的溴在成本、安全、环境考虑等方面明显非常有利。优选在不向该混合物中加入任何有机溶剂的情况下制备硝基甲烷和溴的混合物，以使其基本不含有机溶剂。这一方面明显有利，因为避免了额外成本、健康危险和有机溶剂废物管理。第二混合物是碱性物质的水溶液。术语"水溶液"用于包括水或水和任选加入的有机溶剂的含水混合物。该水溶液优选包括水且如上所述不含有机溶剂。这种碱性物质基本是能够迅速和选择性地与溴反应(在水和硝基甲烷存在的同时)的任何类型的碱性材料，以形成一种或多种含溴的化学中间体，例如由碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)和溴之间的反应形成的金属次溴酸盐，该反应大致如化学方程式[2]所示:Br2+碱性物质(aq.)—[Br-化学中间体]+H20[2][O105][迅速和选择性]例如，2当量氢氧化钠(NaOH)与溴(Br2)反应产生次溴酸钠(NaOBr，1当量)、溴化钠(NaBr，1当量)和水(H20，1当量)。接着，该一种或多种含溴的中间体在水存在下选择性地与已存在的硝基甲烷反应，以选择性地以高收率(基本上为理论化学计量收率)生成所需高纯溴化苦产物，该反应大致如化学方程式[3]所示[3]CH3N02+[Br-化学中间体]—CBr3N02+NaOH+次要产物(有机相)(水相)不受制于任何特定机制，据估计，该次溴酸盐与硝基甲烷反应产生溴硝基甲烷和氢氧化钠。该溴硝基甲烷随后与不断生成的次溴酸盐反应产生二溴硝基甲烷，其随后类似地反应产生三溴硝基甲烷(溴化苦)。例如，该碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。示例性碱金属氢氧化物是氢氧化锂[LiOH]、氢氧化钠[NaOH]和氢氧化钾[KOH]。示例性的碱土金属氢氧化物是氢氧化镁[Mg(OHh]、氢氧化f丐[Ca(0H)2]、氢氧化锶[Sr(OH)2]和氢氧化钡[Ba(OH)2]。为了进行这种程序，该碱性物质优选是选自氢氧化锂[LiOH]、氢氧化钠[NaOH]、氢氧化钾[KOH]及其组合的碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，该碱性物质是选自氢氧化钠[NaOH]、氢氧化钾[KOH]及其组合的碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，该碱性物质是氢氧化钠[NaOH]。用于进行这种程序时，氢氧化钠优于氢氧化钾，这主要基于化学工艺经济性。对相当的品质(纯度)和浓度而言，氢氧化钠花费低于氢氧化钾。在下列实施例部分中可以看出，在下面制成的样品中使用氢氧化钠，同时保持溴化苦的高收率、高纯度和高生产量。因此，根据本发明的一个实施方案，该碱性物质是氢氧化钠。10该碱性物质在该水溶液中的浓度可以例如以％(重量/重量)或(w/w)为单位表示，相当于该水溶液中该碱性物质的％重量比。通常，该碱性物质在该碱性物质水溶液中的浓度可变，但其通常以该水溶液总重量的大约5重量％至大约40重量％的浓度使用。在下列实施例部分中可以看出，在所有受试样品中(表l)，该碱性物质在该水溶液中的浓度低于35重量％，通常为大约26重量％至大约27重量％。因此，根据本发明的一些实施方案，该碱性物质在该第二混合物的水溶液中的浓度为该水溶液总重量的大约20重量％至大约35重量％，更优选大约26或27重量％。本文所述的第一混合物和第二混合物优选在分批模式类型的化学反应器中制备和使用，也可以在连续模式类型的化学反应器中制备和使用。通常，可以使用基本任何分批模式类型的化学反应器作为用于制备硝基甲烷和溴混合物或碱性物质水溶液的化学反应器。在一些实施方案中，该化学反应器在操作上用能够针对预定温度范围实现化学反应器内的内容物的手动、半自动或全自动温度控制，例如，能够在大约1(TC至5(TC的总体范围内设置化学反应器内的温度的设备(如可控温的化学反应器夹套)构造或配备。在这种实施方案中，优选地，该可控温的设备分别在操作上连接到在操作上具有可变化学反应器温度设定点的手动、半自动或全自动温度控制器，例如Lauda自动化学反应器温度控制器设备上，该控制器设备又在操作上连接到适当的电源上。另外，优选地，该化学反应器在操作上用能够针对预定混合或搅拌速度范围和针对预定混合或搅拌模式或构造实现化学反应器的内容物的手动、半自动或全自动混合或搅拌控制的设备(如机械或电机械搅拌器)构造或配备。在这种实施方案中，优选地，该混合或搅拌可控设备分别在操作上连接到手动、半自动或全自动混合或搅拌控制器上，该控制器又在操作上连接到适当的电源上。在本发明的一些实施方案中，第一混合物的连续流和第二混合物的连续流同时转移到第一反应器中。如描述了溴化苦的分批制备法的WO2007/023496(见上文)中所教导，含溴化苦的反应混合物中不存在过量碱性物质(例如NaOH)是防止过量碱性物质和溴化苦之间的任何可能的不合意反应所必要的。因此，在分批型方法中，通过逐份添加碱性物质，确定反应混合物中该碱性物质的浓度以避免造成其过量。在连续方法中，本文所述的第一和第二混合物各自的添加速率决定了在反应过程中的任何指定时刻碱性物质与溴之间的比率，并使反应表现为不存在过量碱性物质(其会不利地与硝基甲烷反应)，因此该碱性物质实质上仅与溴反应。本文所述的第一和第二混合物的添加速率因此决定反应选择性。因此，这些添加速率优选不超过反应速率。因此，第二混合物(例如NaOH水溶液)的添加速率优选与第一溴/硝基甲烷混合物的添加速率相对应，两者都优选等于或低于反应速率。再进一步，第一和/或第二混合物的添加速率总是影响反应中形成的热，因此优选选择它们以获得合理的热。"合理的热"是指可容易通过传统技术控制该放热反应的温度。所得反应混合物的停留时间相对较短，并且可以为例如大约0.3至6小时。在一11些实施方案中，该停留时间为大约0.5小时至大约4小时。例如，在下文的实施例部分中，表1中列出的所有实验中的停留时间低于2.5小时。在一个实施方案中，该停留时间为大约2小时。术语"停留时间"是指反应物在反应器中花费的平均时间，并用作流动反应器的加工速率的衡量标准。可以通过将室或区域的体积除以穿过其的体积流速来评估停留时间。因此停留时间=反应器体积/流速，由此流速是第一和第二混合物的流速总和。如下列实施例部分中所示，在改变总工艺时间的同时实行本文所述的方法。因此，实行6至30小时的总工艺时间并据发现不显著影响溴化苦的收率或纯度，由此证实该方法的可再现性。—般而言，可以使用基本任何连续模式类型的化学反应器作为将硝基甲烷在溴中的混合物与碱性物质溶液混合用的化学反应器，并具有至少两个侧入口/出口。优选地，该化学反应器在操作上用能够针对预定温度范围实现化学反应器内的内容物的手动、半自动或全自动温度控制，例如，能够在大约l(TC至5(TC的总体范围内设置化学反应器内的温度的设备(如可控温的化学反应器夹套)构造或配备。在这种实施方案中，优选地，该可控温的设备分别在操作上连接到在操作上具有可变化学反应器温度设定点的手动、半自动或全自动温度控制器，例如Lauda自动化学反应器温度控制器设备上，该控制器设备又在操作上连接到适当的电源上。另外，优选地，该化学反应器在操作上用能够针对预定混合或搅拌速度范围和针对预定混合或搅拌模式或构造实现化学反应器的内容物的手动、半自动或全自动混合或搅拌控制的设备(如机械或电机械搅拌器)构造或配备。在这种实施方案中，优选地，该混合或搅拌可控设备分别在操作上连接到手动、半自动或全自动混合或搅拌控制器上，该控制器又在操作上连接到适当的电源上。反应混合物在化学反应器中的混合使接触最大化，因此增强碱性物质(例如游离氢氧化钠)与硝基甲烷和溴的混合物之间的反应。反应混合物在化学反应器内的这种混合也有助于确保在该化学反应器中不形成碱性物质的局部区域或点，由此确保在含溴化苦的反应混合物中不出现过量碱性物质，由此降低杂质量。反应混合物在化学反应器中的这种混合也有助于确保在化学反应器的整个体积中的均匀热分布。如下列实施例部分中所示，该反应在这两种流进入反应器后立即开始，快速，并以高收率(相对于硝基甲烷，高于98%)和高纯度(>99%)提供溴化苦。为了进行这种方法，该反应的实际温度(反应温度(TK))及其范围保持在取决于几种因素的值。首先，该温度取决于在大致如上述化学方程式[2]和[3]所示的碱性物质与硝基甲烷和溴的混合物之间的反应过程中释放的热的量级和速率。其次，该温度也取决于这种放热的耗散、转移和/或控制的量级和速率。该反应温度也可受反应物和/或反应过程中形成的中间体的物理性质的限制。因此，例如，由于溴的沸点为56t:，使反应温度保持低于这一温度可以是合意的。但是，通过如本文所述进行连续方法，避开了这种要求，因为转移到反应器中的溴立即与碱性物质(其同时在第二混合物内转移到该反应器中)反应以形成较不挥发的中间体。这允许在较高温度下进行该反应，从而可造成更快反应速率和更高收率，并进一步避免通过大量外部冷却使反应温度保持低温的需要(由于其放热性)。因此，根据本发明的一些实施方案，使反应器温度保持在大约3(TC至大约IO(TC，优选大约4(TC至大约8(TC。该连续方法中较宽的反应温度范围允许更快反应，有助于该反应的高生产量和高收率，并需要较少能量冷却该反应。因此，在较高温度下进行该反应有利于溴化苦的制备，尤其是其大量制备。在实践中，按照这些考虑因素，通过将自动化学反应器温度控制器设备设定在预定设定点("s.p."，如其在图2-4中所示)，控制反应温度及其范围并使其保持在预定值。在第一反应器中混合第一和第二混合物后，反应混合物可任选并优选从第一反应器连续转移到第二反应器。如下列实施例部分中所述，这种转移允许反应混合物中的反应物完成它们之间的反应。已经表明，在某些条件下，这种转移极大改进该方法的收率。在这种情况下，含溴化苦和任选未反应的反应物和/或中间体的反应混合物如上所述在几乎整个反应持续期(反应时间)后溢流至第二反应器中。由此，该反应混合物在第二化学反应器中进一步混合，同时优选使含溴化苦的反应混合物的温度保持在室温(大约20。C至大约25。C)。在第二反应器中的优选停留时间通常取决于第一和第二反应器的尺寸之间的比率。因此，例如，考虑第一反应器尺寸和第二反应器尺寸的3:1比率和0.3小时至6小时的在第一反应器中的停留时间，在第二反应器中的优选停留时间为大约6分钟至大约120分钟，优选大约15分钟至大约80分钟。第二反应器中的温度优选为大约15°C至大约30°C，更优选大约20°C至大约25°C(基本为室温)。已经表明，第二反应器中的pH值优选为大约9至大约12.5，更优选大约IO至大约12。在含溴化苦的反应混合物的第一和任选第二停留时间后，使含有溴化苦的反应混合物，即含有主要产物(溴化苦[CBr3N02]和水)以及次要产物(无机盐、无机氧化剂和痕量有机或/和无机材料)的混合物发生相分离。在2(TC的水溶解度为大约1.5克/升水且比重为2.79的主要产物溴化苦迁移入并成为该反应混合物的较重(下方)有机相，而主要产物水和次要产物迁移入并成为该反应混合物的较轻(上方)水相。在典型实例中，使用NaOH作为碱性物质时形成的水相具有大约1.5的比重。从竖直放置的化学反应器的底端部分或出口选择性收集含溴化苦的较重(下方)有机相，同时最初在该化学反应器中留下较轻(上方)水相(含有水和次要产物)。同时，可以监视和测量收集的液体的至少一个属性，例如，颜色、电导率或/和密度，其精确和可再现地表征收集的液体，即含溴化苦的较重(下方)有机相，直至出现迹象或指征表明在化学反应器的底部不再残留有机相。在此时间后，立即出现水相进入化学反应器的底端部分或出口的首次迹象或指征，此时终止从该化学反应器中排出或泵出含溴化苦的较重(下方)有机相。此后，从化学反应器中收集最初留在该化学反应器中的较轻(上方)水相(含有水和次要产物)，并任选测定该水相的化学成分及构成。在一些实施方案中，使用任何各已知方法(例如通过连续相分离器)连续进行相分离。可以对反应混合物的收集的较重(下方)有机相(含有溴化苦)施以上述气相色13谱化学分析程序，以测定溴化苦的纯度和组成。可以对反应混合物的收集的较轻(上方)水相(含有水和次要产物)施以标准湿化学型分析程序。该收集的水相可以例如化学处理以分离该反应中作为副产物产生的无机盐(例如NaBr)和/或以再生溴。在不对该有机相施以蒸馏或萃取的情况下，从反应混合物中直接收集含溴化苦的有机相，以获得纯度等于或高于99重量％的溴化苦的接近定量(理论化学计量)收率。本发明的这一方面有益地导致不需要包括蒸馏或萃取程序以及相对昂贵的蒸馏或萃取设备，以及其运行和维护成本。这一方面也导致不需要应付和考虑在蒸馏或萃取条件下潜在危险(高能量)的溴化苦产物以及潜在危险和产生废物的萃取溶剂的影响，特别是在健康和安全方面。该收集的含溴化苦的有机相因此优选"原样"使用，"原样"储存在收集或接收器皿或容器中，或转移到更合适的储存器皿或容器中，然后储存在适当的化学储存环境中。溴化苦的合适的储存条件是在低透光容器(例如不透明棕色玻璃瓶)中，优选不暴露在阳光下，在室温下(即大约2(TC至大约25°C)，并远离潜在的易燃或易爆条件。使用这些储存条件，溴化苦相对稳定并保持高纯多达至少几个月，甚至1年。通过本文所述的方法制成的溴化苦具有等于或高于99重量％的纯度。此外，通过本文所述的方法制成的溴化苦以高于90重量％，高于95重量％，甚至高于98重量％的收率获得。如下列实施例部分中所示，水相的分析显示在本文所述的连续方法中获得的相对较低的杂质含量，进一步证实这种方法在收率和纯度方面的效力。例如，在该连续方法中，氧化剂含量测得仅为O.4%-2.1%，在大多数情况下为0.3%-1.7%。此外，总有机碳(T0C)值(其反映各种有机杂质的存在)也较低22-106ppm(见下表2)。本文所述的方法因此在工业上适用、可再现、安全、环保且成本有效。要理解的是，除非本文中明确地另行指明，本发明在其应用中不限于下列示例性描述、附图和实施例中阐述的该方法的运行或实施的程序、步骤和子步骤的顺序或次序和数量的细节，或不限于用于实施该方法的设备、试剂和材料的细节。本发明能有其它实施方案并且能以各种方式实行或进行。尽管与本文示例性描述的那些类似或等同的程序、步骤、子步骤、设备、试剂和材料可用于实行或测试本发明，但本文仍示例性描述了合适的程序、步骤、子步骤、设备、试剂和材料。也要理解的是，除非本文中明确地另行规定或指明，本公开通篇所用的所有技术和科学词汇、术语和/或短语具有与本发明所属领域的普通技术人员的一般理解相同或类似的含义。本公开通篇所用的措辞、术语和符号用于描述且不应被视为限制。此外，上述背景部分中介绍、定义、描述和/或例举的所有技术和科学词汇、术语和/或短语(例如关于溴化苦的同义词)同等或类似地适用于本发明的优选实施方案、实施例和所附权利要求的示例性描述。本文所用的术语"大约"是指相关值的±10%。另外，本文所用的短语"室温"是指大约2(TC至大约25"的温度。参照下列示例性描述和附图更好地理解本发明的制备溴化苦的方法和由其制成的高纯溴化苦的程序、步骤、子步骤、设备、试剂和材料、示例性优选实施方案、替代性优选实施方案的实施、具体构造以及附加和任选方面、其特性或特征。在下列示例性描述和附图通篇中，相同的附图标记和/或字母涉及相同部件。在本发明的方法的下列示例性描述中包括充分理解所公开的方法的适当"致能"应用和实施所需的主要或首要程序、步骤、子步骤、设备、试剂和材料。相应地，在本文中最多仅简要指示了本领域普通技术人员容易已知的和/或涉及化学合成和制造的现有技术和技术文献中可得的在能够实现本发明方面具有次要性的各种可能的所需和/或任选的预备、中间、次要的程序、步骤、子步骤、设备、试剂和/或材料的描述。在审查非限制性的下列实施例后，本领域普通技术人员能够显然看出本发明的其它目的、优点和新颖特征。另外，如上所述和如下列权利要求部分中提出的本发明的各种实施方案和方面各自在下列实施例中找到实验支持。实施例现在参考下列实施例，它们与上述描述一起以非限制性方式例证本发明。材料和实验方法化学试剂液相硝基甲烷[CH3N02]获自Aldrich(化验为至少96重量％)。氢氧化钠[NaOH]水溶液(48%)获自F&C，Israel。液相溴[Br2](化验为至少99重量％)获自DeadSeaBromine(DSB)，Israel。实验装置在充当分批模式进料反应器的具有磨砂玻璃颈的2或10升量筒中制备硝基甲烷和溴混合物以及NaOH水溶液。使用校准的蠕动泵进给硝基甲烷/BiV混合物和NaOH水溶液。由于Vit(H^已知不耐硝基甲烷，除泵轮之间的由Vitoi^制成的小部分外，该硝基甲烷/Br2进给管由了efloj^制成。Na0H进给管由VitOI^制成。使用两种类型的竖直放置的化学反应器构造能以连续模式操作的系统(i)实验室规模1080毫升化学反应器，带有夹套并在操作上配有机械搅拌器(设定为大约400RPM)、冷凝器和热电偶；反应物经由管道在两个分开的开口引入该反应器。该反应器具有侧出口。(ii)具有侧出口的，配有机械搅拌器、冷凝器、pH计和热电偶的四颈圆底120毫升烧瓶。任选地，反应混合物通过溢流从反应器(i)进入这一烧瓶，并在这一烧瓶中进行至完全，同时冷却至室温。此外，将两个充当相分离器的1升分液漏斗连接到化学反应器(第一化学反应器，或优选第二化学反应器，如果存在的话)上。一个漏斗连接到该圆底烧瓶的出口并连续接收反应混合物，同时在另一漏斗中进行相分离。在从第二分液漏斗中移除产物和水相后，将第一漏斗再连接到圆底烧瓶的出口上并连接第二漏斗，以使第一漏斗反复等待相分离。产物(有机相)收集在棕色瓶中以便称重和分析，同时水溶液收集在聚乙烯烧瓶中以便称重、分析和进一步处理。在各反应器(i)和(ii)上连接Lauda自动化学反应器温度控制器设备，其在操作15上具有可变的化学反应器温度设定点(s.p.)，该控制器设备又在操作上连接到适当的电源上。分析程序气相色谱法(GC):在配有RTx-l，毛细柱，15mx0.25mmx0.25ii，100%二甲基聚硅氧烷填料并在下列条件下运行的HP5890气相色谱仪上进行GC分析温度程序(BPK方法)初始温度30°C，2分钟；以10°C/分钟从3(TC至220°C;220°C，5分钟。注射器170。C检测器325。C分流比:1:100注射量:0.2-0.5微升(净)组分的柱停留时间如下硝基甲烷2.8分钟；单溴硝基甲烷4.5分钟；二溴硝基甲烷6.3分钟；溴化苦12.3分钟；和四溴二硝基乙烷_14.6分钟。在该方法中收集的反应混合物的较轻(上方)水相(含有水和次要产物)上进行标准湿化学型分析程序。溴化苦的制备通用程序在第一分批型反应器中在室温(RT)下制备硝基甲烷(NM)和溴的混合物。这种混合物在室温下稳定至少7天。在第二分批型反应器中，制备碱性碱(例如氢氧化钠)的水溶液。然后借助校准蠕动泵将NM/溴混合物流和碱性碱水溶液流同时转移到连续型反应器中，以形成黄绿色反应混合物。该反应混合物的PH值保持在大约10-12，且温度为4(TC至8(TC不等。该反应快速且放热，收率几乎定量。任选地且优选地，随后将反应混合物或其一部分转移到第二反应器中，在此完成该反应同时将该混合物冷却至室温。然后，将反应混合物送入分液漏斗或由一个或两个分液漏斗构成的分离系统，在此通过收集含溴化苦的下方有机相(d为大约2.75克/立方厘米至大约2.78克/立方厘米)来分离相。也收集含有溴化钠、氧化剂和痕量有机材料的上方水相(d为大约1.5克/立方厘米)。图1显示了本文所述的连续方法的一般流程框图。示例性实验在示例性实验(Run38745-44)中，将NM/Br2混合物和27%NaOH水溶液同时以分别大约6毫升/分钟和大约10毫升/分钟的速率引入1升反应器，且机械搅拌器以400rpm运行。Lauda温度控制器中冷却溶液的设定点为23。C_27°C。该反应快速，且溴颜色立即消失。反应器中的温度升至4(TC并保持在40士2t:。随时地检查反应混合物的pH值，并且为10-12。在进料大约1小时后，该反应混合物开始流入第二搅拌圆底烧瓶，并在大约8分钟后从此处流入分液漏斗。通过外部冷却，使第二烧瓶中的温度保持在大约2(TC，且pH值为大约11。应该指出，第一化学反应器中的pH值可控，并且可以通过控制碱性物质(NaOH)的水溶液的添加速率来调节。也可以控制该冷却溶液的设定点并在一些实验中设定至例如55-56t:。一般而言，根据反应器中的停留时间和/或所需温度确定冷却溶液的设定点。该方法连续进行大约6小时，在此期间加入5520克硝基甲烷在Br2中的混合物(600克硝基甲烷在4920克溴中)和4626克27%NaOH水溶液。从分液漏斗、反应器和圆底烧瓶中收集所有溶液后，获得2845克BP和7284克水溶液。图2显示了本文所述的连续方法的流程框图(针对样品38745-44)。另外两个代表性实验分别以流程框图形式显示在图3和4中。实验结果下表1显示了依据上述通用程序的几个示例性方法的反应条件和产物分析。如表1中所示，在所有方法中，作为有机相收集的粗制溴化苦的通过定量GC测得的纯度高于99重量％，且工艺收率达到96-98%(基于硝基甲烷)。该反应是放热的且非常快，在试剂进入的第一反应器中几乎完成。用作原材料的溴和硝基甲烷之间的摩尔比几乎为化学计量(3.0:1至3.1:1)，并几乎不使用任何过量溴。已经表明，在3.05的溴硝基甲烷摩尔比(相当于8.o的溴硝基甲烷重量比)，该反应的选择性高于99%。在所有方法中，使用26-27%NaOH溶液，且氢氧化钠和硝基甲烷之间的摩尔比为3.o:i至3.2:i。此外，已经证实了该BP连续制造法在实验室规模下的可再现性。因此，例如，图4中所示的实验(RunNo.38846-7)已在30小时内连续进行，同时保持产物的高收率和纯度，证实该方法的可再现性。第一反应器内的温度在38t:和8(TC之间不等。主反应器中的停留时间(t》在30分钟和4小时之间不等，表明即使在极短停留时间中，最终收率也极高(>98%)。在表l中可以看出(参见样品41、42、44、46、47和50)，溴化苦以300克/小时*升至1，000克/小时*升的生产量获得，表明例如只要有效控制热释放，在连续方法中在涉及2小时停留时间的方法中在8立方米(8，000升)反应器中BP生产量从大约2.4吨/小时，且甚至高达8吨/小时！17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>魔=硝基甲烷，BP二溴化苦，溶液克数表示以克计的NaOH水溶液重量；重量^NaOH是指该水溶液流中的NaOH重量浓度，添加时间是指这两种反应物流(NaOH水溶液，在溴中的NM)进入第一反应器持续的时间，1\=第一反应反应器中的温度，^是指第一反应器中的停留时间，TJ2)二第二反应反应器中的温度，pH(2)二第二反应器中的pH值，L是指第二反应器中的停留时间。收率相对于NM。*在样品编号41和42中反应器体积为0.48升，在样品编号44，46，37，50和7中为1.08升。反应混合物的一些样品的收集的较轻(上方)水相(含有水和次要产物)在化学处理之前和之后的组成分析列在下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>T0C二总有机碳卯m二百万分之份数在表2中可以看出，该水相通常含有大约45%NaBr、0.4至2.1%氧化剂(作为NaBrO)和痕量有机材料。总有机碳(TOC)为22卯m至大约106ppm不等。NaOH水溶液的浓度影响该水相中NaBr和NaBrO盐的浓度。已经表明，以大约27%的浓度使用NaOH水溶液产生含大约45X盐的水溶液，其在室温(RT)条件下在该水相中不沉淀。通过该连续方法制备粗制溴化苦用的主要原材料的平均消耗概括在下表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*在没有实施溴的再生时要认识到，为清楚起见描述在分开的实施方案中的本发明的某些方面和特征也可以在单个实施方案中联合提供。相反，为简要起见在单个实施方案中描述的本发明的各种方面和特征也可以分开提供或以任何合适的子组合方式提供。本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均全文经此引用并入本说明书，就像各个出版物、专利或专利申请专门且逐一被指出经此引用并入本文。此外，在本申请中对任何参考文献的引用或鉴定不应被视为承认这种参考文献可作为本发明的现有技术获得。尽管已经联系具体实施方案及其实施例描述了本发明，但明显的是，本领域技术人员能够看出许多替代方案、修改和变动。相应地，旨在涵盖落在所附权利要求的精神和宽范围内的所有这样的替代方案、修改和变动。权利要求制备溴化苦的方法，该方法包括将第一混合物的连续流和第二混合物的连续流转移到第一反应器中，所述第一混合物含有硝基甲烷和溴，所述第二混合物含有碱性物质的水溶液，由此在所述第一反应器中获得包括溴化苦的反应混合物；和从所述反应混合物中收集溴化苦，由此制备溴化苦。2.权利要求l的方法，其中所述第一混合物和所述第二混合物经由所述连续流同时转移到所述第一反应器中。3.权利要求1的方法，其中进行所述方法以使所述反应混合物基本不含有机溶剂。4.权利要求1的方法，其中通过在大约l(TC至大约50°C的温度下混合硝基甲烷和溴来制备所述第一混合物。5.权利要求4的方法，其中所述温度为大约2(TC至大约25°C。6.权利要求l的方法，其中所述第一混合物中所述溴与所述硝基甲烷的摩尔比为大约3至大约4。7.权利要求6的方法，其中所述比率为大约3至大约3.1。8.权利要求l的方法，其中所述碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。9.权利要求8的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。10.权利要求8的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。11.权利要求8的方法，其中所述碱性物质是氢氧化钠。12.权利要求1的方法，其中所述碱性物质在所述第二混合物的所述水溶液中的浓度为所述水溶液总重量的大约5重量％至大约40重量％。13.权利要求12的方法，其中所述碱性物质在所述第二混合物的所述水溶液中的浓度为所述水溶液总重量的大约20重量％至大约35重量％。14.权利要求13的方法，其中所述浓度为所述水溶液总重量的大约26重量％至大约27重量％。15.权利要求1的方法，其中所述反应混合物在所述第一反应器中的停留时间为大约0.3小时至大约6小时。16.权利要求15的方法，其中所述停留时间为大约0.5小时至大约4小时。17.权利要求1的方法，其中所述第一反应器保持在大约3(TC至大约IO(TC的温度。18.权利要求17的方法，其中所述温度为大约4(TC至大约80°C。19.权利要求1的方法，进一步包括，在收集所述溴化苦之前将所述反应混合物从所述第一反应器转移到第二反应器。20.权利要求19的方法，其中所述第二反应器保持在大约15t:至大约3(TC的温度。21.权利要求20的方法，其中所述温度为大约2(TC至大约25°C。22.权利要求l的方法，进一步包括，在所述收集溴化苦之前冷却所述反应混合物。23.权利要求1的方法，进一步包括，在收集所述溴化苦之后从所述反应混合物中收集水相。24.权利要求23的方法，进一步包括化学处理所述水相，由此提供所述水相的处理过的形式。25.权利要求24的方法，其中所述化学处理所述水相包括溴和/或溴化钠的再生。26.权利要求l-24任一项的方法，其中相对于硝基甲烷，溴化苦以等于或高于90重量％的化学收率获得。27.权利要求26的方法，其中相对于硝基甲烷，溴化苦以等于或高于95重量％的化学收率获得。28.权利要求26的方法，其中相对于硝基甲烷，溴化苦以等于或高于98重量％的化学收率获得。29.权利要求1-24任一项的方法，其中该溴化苦具有等于或高于99重量％的纯度。30.通过权利要求l-29任一项的方法制成的溴化苦。31.权利要求30的溴化苦，具有等于或高于99重量％的纯度。全文摘要公开了制备溴化苦的连续方法。如下实施该方法将第一混合物的连续流和第二混合物的连续流转移到第一反应器中，该第一混合物含有硝基甲烷和溴，且该第二混合物含有碱性物质的水溶液，由此在所述第一反应器中获得包括溴化苦的反应混合物；和从该反应混合物中收集溴化苦。还公开了通过该方法获得的高纯溴化苦。文档编号C07C201/12GK101765580SQ200880100846公开日2010年6月30日申请日期2008年5月26日优先权日2007年5月27日发明者J·奥伦,N·亚辛,R·弗里姆申请人:溴化合物有限公司