用于不对称加成反应的二齿氧化仲膦手性配体的制作方法

专利名称：用于不对称加成反应的二齿氧化仲膦手性配体的制作方法
用于不对称加成反应的二齿氧化仲膦手性配体本发明涉及旋光富集或旋光纯的手性配体，它们具有二价非手性芳族基本骨架 (base skeleton)、二价非手性二茂铁基本骨架、任选取代的二价环烷烃或杂环烷烃骨架或 者C1-C4亚烷基骨架，在所述基本骨架中，仲膦基团直接与碳原子结合，或者在环状基本骨 架情况中，仲膦基团直接与碳原子结合或经由C1-C4亚烷基与碳原子结合，并且在所述基本 骨架中，旋光富集(optically enriched)或旋光纯的P_手性基团_P * ( = 0)HR1直接与碳 原子结合，以使磷原子经由1-7个原子的碳链连接，所述碳链任选被选自0、S、N、Fe或Si的 杂原子中断(interrupt)；涉及这些二齿配体与过渡金属的金属络合物；以及涉及所述金 属络合物在不对称合成中的用途，特别是在用至少含一个碳/碳或碳/杂原子双键的前手 性有机化合物中的氢进行氢化中的用途。已发现，在不对称合成中，含手性配体的金属络合物是有价值的催化剂。那些金属 络合物，用其不仅具有足够的催化活性，而且可获得高的立体选择性，具有实用效益。没有 这两个性质，没有扩大生产过程经济上的理由。迄今为止，尚不可能就催化活性和立体选择性方面预测具有何种配体的何种金 属络合物在何种反应条件下对于何种不饱和底物产生实际上可用的氢化结果。因此已经 提供了多种不同的二齿配体，它们可含有带氧、硫、氮和/或磷原子的螯合基团(参见例如 W. Teng, X. Zhang, Chem. Rev. 2003，103，3029-3069)。在这些二齿配体中，常常发现 P"N 和 P~P配体有用，特别是当螯合基团与具有旋转对映异构(双芳烃((bisarene))或双杂芳烃 (bisheteroarene))或平面异构(茂金属)的芳族化合物结合时。P. G. Gary 等在 J. of Organomet. Chem. (1972) 22 (3)，631-636 中描述 了外消旋 1- 二苯基膦-2-五氟苯基氧化膦_四氟亚苯基，但未提及其催化性质。WO 00/21663描述了具有经由碳原子与基本骨架结合的RHP ( = 0)基团以及仲膦 基团-PRaRb的二膦，据称它们是与过渡金属形成催化化合物的配体。WO 00/21663没有给 出任何立体有择合成的任何提示，仅描述了非手性香豆素的制备。因此，它也未提及用于立 体选择性催化剂的旋光富集或旋光纯的手性配体。最近，式(A)的二齿配体已被描述[参见Xiaobin Jiang与教授J. G. deVries和 教授 B. L. Feringa 的论文，格罗宁根大学(University ofGroningen), 2004 年 11 月 29 日 (ISBN :90-367-2144X)，该论文在 XiaobinJiang 等后来在 Org. Lett. ,5(2003) 1503-6 和 Tetrahedron =Asymmetry, 15(2004)2223-9中的发表物中未被提及]该配体以外消旋物形 式制备，然后通过使用手性柱的HPLC进行旋光拆分(optically resolved)。 式A的对映异构配体已用于Rh络合物中，配体/金属摩尔比为2/1，用于-1-苯基乙烯基-二甲基氨基甲酸酯的不对称氢化(Xiaobin Jiang的论文，第6章，表6. 5，第159页)，结果令人失望，即，立体选择性低，催化剂活性非常低(TOF < lh-1)， 以及 -用Ir络合物对N-苄基-N-[l-苯基乙叉基]胺进行不对称氢化(第5章，第 120、125页)，只得到非常低的立体选择性和催化剂活性。与这些结果相反，现已惊人地发现，配体A和其他具有式-P(O) HR1的立体生成性 (Stereogenic)P-手性中心的二齿配体的金属络合物，当配体/金属摩尔比为1.3/1-0. 9/1 时，可在含碳或碳_杂原子双键的不饱和前手性化合物的氢化中达到高的催化剂活性。还 惊人地发现，含P(O)HR1基团的二膦与过渡金属的络合物在1-苯基乙烯基_ 二甲基氨基甲 酸酯和N-苄基-N-[l-苯基乙叉基]胺以外的底物的对映体选择性氢化中表现出非常高 的催化剂活性，另外常常达到良好到非常好的立体选择性。最后还惊人地发现，包括式(A) 配体在内的旋光富集或旋光纯的混合膦-SPO配体可通过立体有择合成来制备，无需通过 HPLC在手性柱上分离。本发明如权利要求书中所定义。本发明首先提供式(I)化合物，其为主要包含一种对映体的混合物形式或纯对映 体形式， 仲膦－Q-P*(=0)HR1(I)其中仲膦是与C结合的仲膦基团-P(R)2，其中R在每种情况下独立地为烃基或杂烃基；Q是二价非手性芳族基本骨架、二价非手性二茂铁基本骨架、任选取代的二价环 烷烃或杂环烷烃骨架或者C1-C4亚烷基骨架，在所述基本骨架中，仲膦基团直接与碳原子结 合，或者在环状基本骨架情况中，仲膦基团直接与碳原子结合或经由C1-C4亚烷基与碳原子 结合，并且在所述基本骨架中，P-手性基团-P* ( = 0)HR1直接与碳原子结合，或者在环状 基本骨架情况中，P-手性基团-P* ( = C^HR1直接与碳原子结合或经由C1-C4亚烷基与碳原 子结合，以使仲膦基团和P-手性基团-P * ( = 0)HR1中的磷原子经由1-7个原子的碳链连 接，所述碳链任选被选自0、S、N、Fe或Si的杂原子中断；P*是手性磷原子；以及R1是烃基、与C-结合的杂烃基或二茂铁基，条件是，当Q为非手性二茂铁基本骨架时，R1是非手性二茂铁基，排除式A化合物 作为说明，应当指出的是，式⑴和式A的化合物还包括互变异构形式，其中-P* (=0)HR1基团表示为羟基形式-P* (OH)Rp在这两种互变异构形式中，磷原子是不对称且 手性的。在本发明的上下文中，“以一种对映体为主(predominantlyenantiomeric)，，是指 在混合物中，一种对映体的存在量至少为85重量％，优选至少90重量％，更优选至少95重量％。因此，式(I)化合物是旋光富集或旋光纯的手性配体。经由其连接磷原子的碳链可以仅仅是环状骨架的一部分，或者环状骨架和与之 结合的未取代或取代的亚烷基的一部分。经由其连接磷原子的碳链优选含有1-5个碳原 子，或者含有1-4个碳原子和1个杂原子，以形成-C-C-He-C- C序列，其中He是0、S和 N(C1-C6-烷基)。在1，1，- 二茂铁二基(ferrocenediyl)中，从形式上看，被Fe中断的碳 链具有-C-Fe-C-序列。碳链可以是环的一部分、稠环的一部分或联环(linked ring)(亚 联苯)的一部分。在一个特别优选的实施方式中，经由具有1-4个碳原子的碳链连接磷原 子。更优选地，经由具有1-4个碳原子的碳链或经由-C-Fe-C-基团连接磷原子。仲膦基团和P(O)HR1基团可直接与环状基本骨架结合或经由二价C1-C4-碳基团与 环状基本骨架结合。因此，它是具有1-4个碳原子(优选1个或2个碳原子)的未取代的 或被以下基团取代的亚烷基=C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)、C1-C6-烷氧 基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、苄基、苄氧基、苯基、苯氧基、环戊基、环戊 氧基、环己基、环己氧基、二(C1-C4-烷基)氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)、哌啶基 或吗啉基。所述亚烷基优选为亚甲基或亚乙基或对应于式-CHR8-，其中&是(1-(；-烷基、 环己基或苯基。二价C1-C4-亚烷基的取代可产生其它不对称碳原子，从而式(I)化合物具 有至少一个其它手性中心。C1-C4-亚烷基(alkylene)优选为亚甲基、亚乙基或C2-C6-烷叉 基(alkylidene)。烷叉基的例子有乙叉基、1，丙叉基和1，1_ 丁叉基。在一个优选的实施方式中，仲膦基团和*P(O)HR1基团直接或经由亚乙基或 式-CHR8的基团与基本骨架Q结合，其中R8是氢、甲基或乙基。仲膦基团和P(O)HR1基团更 优选直接与环状基团结合。二价芳族基本骨架Q不含轴向手性中心或平面手性中心。因此，芳族基本骨架Q 上的取代不得产生具有轴向手性中心或平面手性中心的二价基本骨架。Q基团可以未经取代，或者被诸如以下的取代基Rx单取代至六取代(优选单取代 至四取代，更优选单取代至二取代)卤素或在反应条件下呈惰性并经由碳原子、氧原子、 硫原子、氮原子或硅原子结合的烃基，其中取代基Rx中的烃基本身可以被取代。当Q基团 是环状基团时，这些基团也可具有成环取代基，例如C2-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、C4-C8-亚 二烯基.C1-C2-亚烷二氨基或C1-C2-亚烷二氧基。当Q基团中结合至少两个取代基时，它们 可相同或不同。任选取代的取代基Rx可以是例如C1-C12-烷基，优选C1-C8-烷基，更优选C1-C4-烷 基。例子为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、 十一烷基和十二烷基。任选取代的取代基Rx可以是例如C5-C8-环烷基，优选C5-C6-环烷基。例子为环戊 基、环己基和环辛基。任选取代的取代基Rx可以是例如C5-C8-环烷基烷基，优选C5-C6-环烷基烷基，其 中在烷基中具有例如1-4个碳原子。例子为环烷基甲基、环己基甲基或环己基乙基和环辛
基甲基。任选取代的取代基Rx可以是例如C6-C18-芳基，优选C6-Cltl-芳基。例子为苯基或 萘基。任选取代的取代基Rx可以是例如C7-C12-芳烷基，例如苄基或1-苯基乙-2-基。
任选取代的取代基Rx可以是例如三(C1-C4-烷基)Si或三苯基甲硅烷基。三烷基 甲硅烷基的例子为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三正丙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷 基和二甲基叔丁基甲硅烷基。取代基Rx可以是例如卤素。例子为F和Cl。任选取代的取代基Rx可以是例如式-N(Rtl5)2的氨基、式-ORtl5的烷氧基或式-SRtl5 的硫代基团(thio radical)，其中Rtl5是C1-C12-烷基，优选C1-C8-烷基，更优选C1-C4-烷基； C5-C8-环烷基，优选C5-C6-环烷基；C6-C18-芳基，优选C6-Cltl-芳基；或者C7-C12-芳烷基。这 些烃基的例子在上面描述取代基时已提及。取代基Rx的烃基又可以例如被以下基团单取代或多取代(例如单取代至三取代， 优选单取代或二取代)卤素(F或Cl，特别是F)、-NR001R002, C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-烷硫基、C5-C6-环烷基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基，其中Rcicil和Rcici2各自独立地为 C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、苄基，或者Rcitll和Rcitl2—起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基 或3-氧杂戊烷-1，5-二基。取代基Rx的烃基优选未经取代。Q优选未经取代或被CF3、F、Cl、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、 (C1 C4-烷基)2N 或(C1-C4-烷基)3Si 取代。在一个优选的实施方式中，Q是(a) 二价芳烃(arene)或杂芳烃(heteroarene)，(b) 1，1，-联芳-2，2，- 二基、1，1，-联杂芳 _2，2，- 二基和 1，1，-芳基杂芳基 _2， 2’ - 二基，其各自任选经由桥连基(bridge group)连接，(c)l，l，-亚二茂铁基，(d) C4-C8-亚环烷基-1，2-二基或C4-C8-亚环烷基-1，3-二基；或含有N、NH或 N(C1-C4-烷基)、0或S杂原子的C3-C7-亚杂环烷基-1，2- 二基或C3-C7-亚杂环烷基-1， 3_ 二基，或者(e)直链 C1-C4-亚烷基，其中这些基未经取代或被例如卤素(F、Cl或Br)、CF3、(C1-C4-烷基)2N、C1-C4-烷 基、C1-C4-烧氧基或成环亚烧二氧基取代(ring-formingalkylenedioxy group) 二价芳族基本骨架可以是1，2-芳烃或1，2-杂芳烃。该二价芳族基本骨架Q可以 是C6-C22-亚芳基或具有一个或多个选自-0-、-S-、-NR06-和-N =的杂原子或杂原子基团 的C2-C2tl-亚杂芳基，其中Rtl6是H、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、 C6-Cltl-芳基、C6-Cltl-芳基-C1-C4-烷基或保护基。保护基为例如酰基(例如衍生自碳酸或 磺酸的C1-C8-酰基或C1-C8-卤代酰基)或者N，N- 二 -C1-C4-烷基氨基羰基(例如二甲基氨 基羰基)。在亚杂芳基中，至少两个环碳原子彼此结合。亚杂芳基优选在环中含有5个或6 个环原子，以及优选1-3个(更优选1个或2个)杂原子。亚芳基和亚杂芳基可以是芳族 或芳族_脂族稠环体系。亚杂芳基可在稠环体系的相同或不同环中含有多个杂原子。在一个优选构型中，二价芳族基本骨架Q是C6-C14-亚芳基，更优选C6-Cltl-亚芳 基。亚芳基的例子为1，2_亚苯基；1，2-、2，3_或1，8_亚萘基；1，2-、2，3-、4，5-、5，6_或 9，10-亚菲基；1，2-、2，3-亚蒽基；1，2-、2，3-亚并四苯基(naphthacenylene) ；1，2_ 或 2， 3-亚芴基，以及1，2-或3，4-亚茈基。特别优选的亚芳基是亚萘基和亚苯基。在另一个优选的构型中，二价芳族基本骨架Q是具有1-3个选自-ο-、-s-、-NR06-或-N =的杂原子或杂原子基团的C3-C14-亚杂芳基(更优选C4-Cltl-亚杂芳基)，其中Rc 是H、C1-C4-烷基或保护基。亚杂芳基的例子为1，2-或2，3-亚呋喃基、 1，2-或2，3-亚噻吩基、1，2-或2，3-亚吡咯基、4，5-亚噻唑基、4，5-亚异噁唑基、3，4-或4，
5-亚吡唑基、4，5-亚咪唑基、2，3-或5,6-亚苯并呋喃基(benzo-furanylene)、2，3-或5，
6-亚苯并噻吩基(benzthiophenylene)、2，3-或5,6-亚吲哚基、2，3-或3,4-亚吡啶基、4， 5-或5，5-亚嘧啶基、3，4-亚哒嗪基、2，3-亚吡嗪基、2，3-或5，6-亚喹啉基、3，4-亚异喹啉 基和2，3-亚喹喔啉基。优选的亚杂芳基为亚呋喃基、亚噻吩基、亚苯并呋喃基和亚苯并噻 吩基。二价芳族基本骨架可以是2，2’ -亚联苯基。这些亚联苯基为任选经由桥连基 X1在1，1’ -位结合的芳基、杂芳基或者芳基和杂芳基。芳基和杂芳基也可以是稠环体 系。芳基可以是C6-C12-芳基(优选奈基，更优选苯基)，杂芳基可以是具有一个或多个选 自-O-CS-CNRtl6-和-N =的杂原子或杂原子基团的C3-Cn-杂芳基，其中Rtl6是H、C「C8-烷 基、C3-C8-环焼基、C3-C8-环焼基-C1-C4-焼基、Cg-C10- -芳基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基或保 护基。保护基为例如酰基(例如衍生自羧酸或磺酸的C1-C8-酰基或C1-C8-卤代酰基)、或 者N，N-二-C1-C4-烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)。杂芳基优选为单环状，在环中 优选含有5个或6个环原子，以及优选含有1-3个(更优选1个或2个)杂原子。优选的 杂芳基的例子为噻吩基、呋喃基、N-甲基吡咯啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。桥 连基X1可选自-0-、-S-、-NR07-, C1-C2-亚烷基、C2-C18-烷叉基、C3-C6-环烷-1，2-亚基或 C3-C6-环烷叉基、-CH(O-C1-C4-烷基)_ 和-Si (Rtl7)2-,其中 Rtl7 是 C1-C12-烷基；C5_ 或 C6-环 烷基；c5-或C6-环烷基甲基或C5-或C6-环烷基乙基；苯基；节基或1-苯基乙-2-基。在一个优选实施方式中，2，2’ -亚联苯基是直接结合的或经由桥连基X1结合的 苯基或萘二基(naphthdiyl)，其中X1是-CH2-、-(CH2)2-, C2-C8-烷叉基、环戊叉基、环己叉 基、-0-、-S-、-NR07-或-Si (R07)2-,且Rtl7是C1-C12-烷基，其中在另两个邻位上的两个苯基 可与亚甲基、亚乙基、C2-C8-烷叉基、-0-或-(C1-C4-烷基)N-结合，以形成三环体系。二价芳族基本骨架可以是下式的1，1’ _亚二茂铁基 二价基本骨架可以是1，2_或1，3-C3-C12_(优选C4-Cici-)亚环烷基。它们可以是 单环基或多环基(具有例如2-4个环的稠环体系)。一些例子为1，2_亚环烷基、1，2_或 1，3-亚环丁基、1，2-或1，3-亚环戊基、1，2-或1，3-亚环己基、1，2-或1，3-亚环庚基、1， 2-或1，3-亚环辛基、1，2-或1，3-亚环壬基、1，2-或1，3-亚环癸基、1，2-或1，3-亚环十二 烷基、[2,2,1]-二环庚-1,2- 二基、[2,2,2]-二环辛-2，3- 二基和四氢化萘-3,4- 二基。二价基本骨架可以是1，2-或-1，3-C2-Cn-(优选C3-C9-)亚杂环烷基，其中环中存 在至少2个连接的碳原子。杂原子可选自-0-、-S-、-NH-、-N =和-"(^-(；-烷基)-。它们 可以是单环基或多环基(具有例如2-4个环的稠环体系)。一些例子是吡咯啉-2，3-或-3，4- 二基、四氢呋喃-2，3-或-3，4- 二基、四氢噻吩-2，3-或-3，4- 二基、哌啶-2，3-或-3， 4- 二基以及四氢吡喃-2，3-或-3，4- 二基。二价基本骨架可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代的C1-C4-亚烷基。优选未取 代的亚甲基和亚乙基。一些例子是亚甲基；亚乙基；1，2-或1，3_亚丙基；1，2-、1，3_或1， 4_亚丁基；乙叉基；1，1_或2，2_丙叉基以及1，1-或2，2_ 丁叉基。作为仲膦基中的取代基，烃基和杂烃基可以是未取代的或取代的，且含有选自0、 S、_N =和N(C1-C4-烷基)的杂原子。它们可含有1-30个(优选1-20个，更优选1_12个)碳 原子。烃基或杂烃基可选自直链或支链C1-C18-烷基；未经取代或被C1-C6- 烷基或C1-C6-烷 氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基或苄基；或者被卤素、 C1-C6-烷基-、三氟甲基、C1-C6-烷氧基-、三氟甲氧基-、(C6H5)3Si-, (C1-C12-烷基)3Si-或 仲氨基取代的苯基、萘基、呋喃基或苄基。作为磷取代基的优选含有1-6个碳原子的烷基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基以及戊基和己基的异构体。作为磷取代基的任选烷基取代的环 烷基的例子为环戊基，环己基，甲基环己基和乙基环己基，以及二甲基环己基。作为磷取代 基的烷基取代和烷氧基取代的苯基和苄基的例子为甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙 基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二(三氟甲 基)苯基、三(三氟甲基)苯基、三氟甲氧基苯基、二(三氟甲氧基)苯基、氟苯基和氯苯基 以及3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。优选的仲膦基是那些含有选自C1-C6-烷基，未取代的或被单_至三-C1-C4-烷 基-或-C1-C4-烷氧基取代的环戊基、环己基、降冰片基或金刚烷基，苄基，特别是未经取代 或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的苯基。仲膦基优选对应于式-PR2R3，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧 原子的杂烃基，其具有1-18个碳原子，且未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧 基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si, (C1-C12-烷基)3Si、卤素取代。优选地，R2和R3是选自以下的基团直链和支链C1-C6-烷基；未取代的或被单-至 三-C1-C4-烷基或单-至三-C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；降冰片基；金刚烷基； 呋喃基；未取代的或被单-至三-C1-C4-烷基-或单-至三-C1-C4-烷氧基取代的苄基， 特别是未取代的或被单-至三-F-、-Cl-、-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-氟代烷 基-或-C1-C4-氟代烷氧基取代的苯基。更优选地，R2和R3是选自以下的基团=C1-C6-烷基、环戊基、环己基、呋喃基以及未 取代的或被单_至三-F^-Cl-A-C1-C4-烷基_、-C1-C4-烷氧基和/或-C1-C4-氟代烷基-取
代的苯基。当-PR2R3基中的R2和R3不同时，仲膦基的磷原子具有手性中心。仲膦基可以是环状仲膦基，例如下式的那些 其未经取代或被C1-C8-烷基、C4-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧 基-C1-C4-烧基、苯基、C1-C4-烧基苯基或C1-C4-烧氧基苯基、节基、C1-C4-烧基节基或 C1-C4-烷氧基苄基、苄氧基、C1-C4-烷基苄氧基或C1-C4-烷氧基苄氧基或C1-C4-烷叉二氧基 (alkylidenedioxy)单取代或多取代。可在磷原子的一个或两个α位处结合取代基，以便引入手性碳原子。在一个 或两个α位上的取代基优选C1-C4-烷基或苄基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基 或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-Cltl-芳基。在β、Y位上的取代基可以是例如C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基 或-0-CH2-0-、-O-CH (C1-C4-烷基)-O-和-O-C (C1-C4-烷基)2-o-。一些例子是甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、-O-CH (甲基)-0-和-O-C (甲基)2-0_。根据取代类型和取代基数目，环状膦基团可以为C手性、P手性或C手性且P手性 的。脂族5元环或6元环或者苯可以稠合到上式的基团中的两个相邻碳原子上。环状仲膦基可以例如对应于下式(仅指出可能的对映体中的一种) 其中R’和R”基团各自为C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；苄基； 或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-Cltl-芳基，且R’和R”彼此相同或不同。在式I化合物中，仲膦优选为非环状仲膦，其选自-P (C1-C6-烷基)2、-P (C5-C8-环 烷基)2、-P(C7-C8- 二环烷基)2、-P(O-呋喃基)2、-P(C6H5)2, -P[2-(C1-C6-烷基) C6H4J2, -P [3-(C1-C6-烷基)C6HJ2, -P [4-(C1-C6-烷基)C6Hj2, -P [2-(C1-C6-烷氧基)C6H4J2, -P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、_P[2_(三氟甲基) C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4] 2、-P [3，5-二(三氟甲基) C6H3] 2、-P [3，5-二 (C1-C6-烷基)2C6H3]2、-P [3，5-二 (C1-C6-烷氧基)2C6H3]2 和 _P[3，5-二 (C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6HJ2 ；或者为环状仲膦，其选自 其未经取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苄 基、苄氧基或C1-C4-烷叉二氧基单取代或多取代。一些具体例子是-P (CH3) 2、-P (i-C3H7)2,-P (n_C4H9) 2、_P (i_C4H9) 2、_P (t_C4H9) 2、_Ρ (C 5Η9)、-P (C6H11) 2、-P (降冰片基)2、-P (O-呋喃基)2、-P (C6H5) 2、-P [2-(甲基)C6H4] 2、-P [3-(甲 基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、_P[4_(甲 氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲 基)-C6H3]2、-P[3，5-二 (甲基)2C6H3]2、-P[3，5-二 (甲氧基)2C6H3]2 和 _P[3，5_ 二 (甲 基)2-4-(甲氧基)C6H2J2,以及下式的那些 其中R’是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基 或苄氧基甲基，R”独立地如R’所定义，且不同于R’。当R1是烃基或杂烃基时，这些基团独立地与以上定义的仲膦基中的取代基或非 环状膦的-PR2R3基中的R2具有相同定义和优选选择(preference)。礼可以是例如烃基或杂原子基，选自直链或支链C1-C18-烷基；未取代的或被C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、蒽基、呋喃基或苄基；或者被卤素、 CfC6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C6H5) 3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲氨基取 代的苯基、萘基、蒽基、呋喃基或苄基，或者R1是未取代的或单取代或多取代二茂铁基。R1可 优选为C1-C8-烷基(更优选为C3-C8-烷基)、未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷 氧基取代的环戊基或环己基、未取代的或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代 烷基或C1-C4-氟代烷氧基、F和Cl取代的苄基和苯基。在C3-C8-烷基之中，优选α-支链 的那些。R1也可以是具有2-4个环的多环基，例如[2，2，1]_ 二环庚基或金刚烷基。当Q是1，1’ -亚二茂铁基时，R1是未取代的二茂铁基。当R1是二茂铁基，且Q是1，2-芳烃、1，2-杂芳烃或2，2’ -亚联苯基时，二茂铁基 R1可以是未取代的或者单取代或多取代的。此基优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的 邻位处被Ry基团取代。该Ry基团可以是乙烯基、甲基、乙基或与碳结合的邻位定向手性基 团(其将金属化试剂中的金属导向邻位)，或者-CH2-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地为 C1-C8-焼基、C5-C8-环焼基、C6-C10- -芳基、C7- (12_ 方焼基、C7_C12" -烷芳基或C8- "Ci2~焼基方焼 基，或者R4和R5 —起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂戊烷-1，5- 二基。R4和R5优 选为相同基团。R4和R5优选为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄 基，或者优选R4和R5 —起为1，4-亚丁基或3-氧杂戊烷-1，5- 二基。更优选地，R4和R5各 自为甲基或乙基。邻位定向Ry基团可对应于手性基团，例如式-HC* R6R7的基团Γ表示不对称原 子)，其中R6是C1-C8-烷基、C5-C8-环烷基(环己基)、C6-C10-芳基(苯基)、C7-C12-芳烷基 (苄基)或C7-C12-烷基芳烷基(甲基苄基)，R7是-OR8或-NR4R5，R8是C1-C8-烷基、C5-C8-环 烷基、苯基或苄基，R4和R5相同或不同，各自为C1-C8-烷基、C5-C8-环烷基、苯基或苄基，或 者R4和R5与氮原子一起形成5至8元环。R6优选为C1-C4-烷基(例如甲基、乙基、正丙基) 和苯基。R8优选为C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基和正丁基或异丁基。R4和R5优选为 相同基团，且优选各自为C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基或异丁基， 以及一起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂-1，5-亚戊基。特别优选的式-HCR6R7基 团是ι-甲氧基乙-ι-基、ι-二甲基氨基乙-ι-基和1-( 二甲基氨基)-1_苯基甲基。式(I)的本发明化合物的优选子集(subgroup)是这样的化合物其中当Q定义为 芳烃或杂芳烃时，Q是未取代的或经如上详述取代的下式基团 仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂 烃基，其具有1-18个碳原子，且未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲 氧基、(C「C4-烷基)2氨基、(C6H5) 3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；且-PR2R3基团直接与骨 架结合或经由-CH2-、_ (CH2) _或C2-C6-烷叉基与骨架结合；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基 或环己基，或者未取代的或被1-3 AC1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CfC4-氟代烷基或(^-(；-氟 代烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基，或者R1是未取代的或单取代或多取代的 二茂铁基，优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的邻位处被邻位定向Ry基团取代。在该优选实施方式中，Q更优选为下式基团 式(I)的本发明化合物的另一优选子集是这样的化合物其中当Q定义为2， 2’ -亚联苯基时，Q是未取代的或经如上详述取代的下式基团 X2 是键、-CH2_、-(CH2)2-, C2-C8-烷叉基、环戊叉基、环己叉基、-CH(C)-C1-C4-烷 基)-、0-、-S-、-NR07-或-Si (R07) 2"；R07 是 C1-C4-烷基；
R9和Rltl各自为氢原子，或者R9和Rltl —起为键，或者为-CH2-、_ (CH2) 2_或C2-C8-烷 叉基；仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂 烃基，其具有1-18个碳原子，且未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲 氧基、(C「C4-烷基)2氨基、(C6H5) 3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；且-PR2R3基团直接与骨 架结合或经由-CH2-、_ (CH2) _或C2-C6-烷叉基与骨架结合；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基 或环己基，或者未取代的或被1-3 AC1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CfC4-氟代烷基或(^-(；-氟 代烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基，或者R1是未取代的或单取代或多取代的 二茂铁基，优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的邻位处被邻位定向Ry基团取代。式(I)的本发明化合物的又一优选子集是这样的化合物其中Q为下式的未取代 的1，1，-亚二茂铁基 仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂 烃基，其具有1-18个碳原子，且未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲 氧基、(C「C4-烷基)2氨基、(C6H5) 3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；且-PR2R3基团直接与骨 架结合或经由-CH2-、_ (CH2) _或C2-C6-烷叉基与骨架结合；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基 或环己基，或者未取代的或被1-3 AC1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CfC4-氟代烷基或(^-(；-氟 代烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基，或者R1是未取代的二茂铁基。式(I)本发明化合物的又一优选子集是这样的化合物，其中Q为未取代的或被 C1-C4-烷基或苯基取代的C1-C4-亚烷基；仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂 烃基，其具有1-18个碳原子，且未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲 氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si, (C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基 或环己基，或者未取代的或被1-3 AC1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CfC4-氟代烷基或(^-(；-氟 代烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基，或者R1是未取代的或单取代或多取代的 二茂铁基，优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的邻位处被邻位定向Ry基团取代。根据本发明的感兴趣化合物是选自以下的那些化合物 其中立体生成性P (stereogenic P)上的绝对构型是R或S。可通过以下方法，以简单方式从卤代前体获得式(I)的本发明化合物首先例 如用烷基锂将该前体金属化，然后使金属化化合物与二卤代膦、卤代单烷氧基膦或卤代单 (二烷基氨基)膦反应，并在最后步骤中，形成p( = C^HR1基团。所述反应以高产率进 行，若需要的话，可通过简单方式纯化来自中间阶段和最后阶段的反应产物，所述方式例如 为重结晶和使用非手性柱的色谱纯化(例如以硅胶为固相)。在重结晶中，例如用Cr、-Br_、 Γ、C104_、CF3S03_、CH3S03_、HS04_、(CF3SO2) 2N_、(CF3SO2) 3C_ 阴离子、四芳基硼酸根(例如 B (苯 基)；、B[二 (3，5-三氟甲基)苯基]4_、B[二 (3，5-二甲基)苯基]4_、B (C6F5)4-和 B (4-甲 基苯基)4_)或者BF4_、PF6_、SbCl6_、ASF6_或SbF6将式(I)化合物转化为鳞盐，可能是适合的。 若合适，也可通过手性柱色谱或重结晶从非手性或手性酸(例如苯基乳酸或α-氨基酸) 的盐获得中间体和终产物的对映体(参见例如J. Drabowicz等，Tetrahedron =Asymmetry 10(1999)2757-63)。或者，也可能通过形成和纯化(例如通过分级结晶)金属络合物来纯 化式⑴化合物。本发明进一步提供制备式(I)化合物的方法，其特征在于，使式II化合物先后与 金属化试剂和式(III)的卤代膦反应，仲膦-Q-Hal(II)其中仲膦和Q各自如以上所定义，Hal是Cl、Br或I或活泼氢原子，R1-P (Hal1)2 (III)其中R1如以上式I中所定义，包括优选选择；Hal1是Cl、Br或I ；用水将所形成的式(IV)化合物水解成外消旋式(I)化合物，最后可通过诸如手性 HPLC等方法或通过手性助剂的存在下的结晶将其旋光拆分，得到旋光纯或旋光富集的式 (I)化合物仲膦-Q-PHal1R1 (IV)。或者，式(IV)化合物可与式H-X*的手性旋光纯或旋光富集的伯胺、仲胺或醇反 应，得到式(IV*)的非对映体富集的化合物，仲膦-Q-PX* R1 (IV*)其中H是氢，X *是式G-C* R’ R”R”’的旋光富集或旋光纯的手性基团，其中
C*是不对称碳原子，G 是 0、HN 或(R””)N，R””是CrQr烷基；C5_C8-环烧基，特别是环己基；c6-c1(l-芳基，特别是苯基； c7-c12-芳烷基，特别是苄基；或c7-c12-烷基芳烷基，特别是甲基芳烷基，例如甲基苄基，R’、R”、R”’不同，且独立地为氢基、烃基或杂烃基。作为手性碳原子C*上的取代基，烃基和杂烃基可以未经取代或被取代，并含有选 自0、S、-N=和MQ-C；-烷基)的杂原子。它们可含有1-30个，优选1-20个，更优选1-12 个碳原子。烃基或杂烃基可选自直链或支链烷基；未取代的或被Q-C；-烷基-或 (「(；-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或(5-(12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基或苄基；或者 被卤素-、&-(；-烷基_、三氟甲基-、&-(；-烷氧基_、三氟甲氧基_、(C6H5)3Si-、沁-(12-烷 基)3Si~或仲胺基取代的苯基、萘基、呋喃基或苄基。两个基团R’和R”可形成4-12元单环烃环或多环烃环，其至少在G/C键的a位 上具有立体生成性碳原子。两个基团R’和R””可形成4-12元单环烃环或多环烃环。优选的X*是以下基团 Y = HO, H2N,烷基(H) N,芳烷基(H) N,芳基(H) Na-甲基苄胺1- Y = HO, H2N,烷基(H) N,芳烷基(H) N,芳基(H) N1-(2-萘基)乙胺]
\
盖基 冰片基
和0-甲基-脯氨醇(prolinol)任选地，可通过已知方法(例如色谱或重结晶)将式(IV*)化合物进一步富集非 对映体。然后，将式(IV*)化合物水解，或者用纯酸(例如纯甲酸)处理，得到旋光富集的 式(I)化合物。可通过重复进行重结晶，得到旋光纯的式(I)化合物。本发明还涉及式(IV*)的新化合物仲膦-Q-PX*!^(IV*),其中X *是式G-C * R’ R”R”’的旋光富集或旋光纯的手性基团，包括上述优选选择， 其中C*是不对称碳原子，G 是 0、HN 或(R””)N，！？””是CfQ-烷基、C5-C8_环烷基(特别是环己基)、C6-C1Q-芳基(特别是苯基)、 C7-C12-芳烷基(特别是苄基)或(7-(12-烷基芳烷基(特别是甲基芳烷基，例如甲基苄基)，R’、R”、R”’不同，且独立地为氢基、烃基或杂烃基，所述新化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。式(II)化合物是已知的，或者可通过已知或类似的方法制备。a -甲基苄氧基、a -甲基苄胺、甲氧基和二价_0-CHRt-CHRu_NRv-基团衍生自 手性助剂，并且有可能例如通过已知技术富集和/或分离式(IV*)的非对映体中间体化 合物，以便在其水解时主要形成一种对映体(参见实施例B7和B8)。文献中已知此类方 法，以处理更简单的含SP0的化合物(例如叔丁基苯基氧化膦)，见述于例如G. Buono等， THL 46(2005)，8677-80 和 THL 48 (2007)，5247-50 ；S. Juge 等，Tetrahedron :Asymmetry 10 (1999)，4729-43 ；以及 0. I. Kolodiazhnyi 等，Tetrahedron :Asymmetry 7 (1996)，967-70 或者 Tetrahedron :Asymmetry 14(2003)，181-3。工艺条件是有机金属合成中已知的，这里不再详细描述。从实施例中可以了解到 细节。式(I)的本发明化合物是用于选自过渡金属的金属络合物的配体，所述络合物是 用于不对称合成，例如前手性不饱和有机化合物的不对称氢化的杰出催化剂或催化剂前 体。当使用前手性不饱和有机化合物时，在有机化合物的合成中可包括非常高度过剩的旋 光异构体，并在短的反应时间内达到高的化学转化率。还可实现优异的对映体选择性和催 化剂活性。此外，此类配体也可用于其他不对称加成或环化反应中。本发明进一步提供元素周期表中过渡族的过渡金属与作为配体的式(I)化合 物或式A化合物的金属络合物，其中配体与金属的摩尔比为约1.3 1至0.9 1，优选 1.1 1至0.9 1。更优选地，当量比为约1 1。在过渡金属之中，特别优选选自Fe、Co、Ni、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、0s、Ir的金属。 非常特别优选的金属为CU、Pd、RU、Rh、Ir和Pt。有机合成的例子为前手性不饱和有机化合 物的不对称氢化、胺偶联、对映体选择性开环(enantioselective ring openings)和氢化硅烷化。特别优选的金属为钌、铑和铱。根据金属原子的氧化数和配位数，金属络合物可含有其他配体和/或阴离子。它 们也可以是阳离子金属络合物。此类类似金属络合物及其制备在文献中已有多次描述。金属络合物可以例如对应于通式(V)和(VI)A^eLn (V) (A^eLj (z+) (E_) z (VI)其中~是式⑴化合物或式(A)化合物，L表示相同或不同的单齿阴离子或非离子配体，或者两个L表示相同或不同的二 齿阴离子或非离子配体；当L是单齿配体时，n是2、3或4 ；或者当L是二齿配体时，n是1或2 ；z 是 1、2 或 3;Me是选自Rh、Ir和Ru的金属，其中该金属的氧化态为0、1、2、3或4 ；E—是含氧酸或络酸；以及阴离子配体平衡氧化态为1、2、3或4的金属的电荷。上面描述的优选选择和实施方式应用于式(I)化合物。单齿非离子配体可例如选自烯烃(例如乙烯、丙烯)、烯丙基(烯丙基、2-甲基烯 丙基)、溶剂化溶剂(腈、线形醚或环醚、任选N-烷基化的酰胺和内酯、胺、膦、醇、羧酸酯、磺 酸酯)、一氧化氮和一氧化碳。单齿阴离子配体可例如选自卤根(halide) (F、CI、Br、I)、拟卤根(pseudohalide) (氰根(cyanide)、氰酸根、异氰酸根)以及羧酸、磺酸和磷酸的阴离子(碳酸根、甲酸根、乙 酸根、丙酸根、甲基磺酸根、三氟甲基磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根)。二齿非离子配体可例如选自线形和环状二烯烃(例如己二烯、环辛二烯、降冰片 二烯)、二腈(丙二腈)，任选N-烷基化的羧酰胺(carboxamide)、二胺、二膦、二醇、丙酮基 丙酮酸酯(acetonylacetonate)、二羧酸二酯和二磺酸二酯。二齿阴离子配体可例如选自二羧酸、二磺酸和二磷酸的阴离子(例如来自草酸、 丙二酸、琥珀酸、马来酸、亚甲基二磺酸和亚甲基二磷酸)。优选的金属络合物还是其中E—表示含氧酸阴离子和络酸阴离子的那些金属络合 物，其中含氧酸阴离子选自C104_、CF3S03_、CH3S03_、HS04_，络酸阴离子选自B (苯基)4_、B [二 (3，5-三氟甲基)苯基]4_、B [二 (3，5-二甲基)苯基]4-、B(C6F5)4_和B(4-甲基苯基)4-，以 及 BFp PF6_、SbCl6_、AsF6_ 或 SbF6_。其他合适的阴离子 E_ 为-Cl_、_Br_、_1_、(CF3S02)2N_ 和 (CF3S02)3CT。尤其适合氢化的特别优选的金属络合物对应于式VII和VIII[AiMeJZ] (VII) [A^ejrEf (VIII)其中A,是式⑴化合物或式(A)化合物；Me2是铑或铱；Y表示两个烯烃或一个二烯烃；Z 是 Cl、Br 或 I;以及Ei-是含氧酸阴离子或络酸阴离子。
对于式(I)化合物，上述优选选择和实施方式适用。当Y定义为烯烃时，它可以是C2-C12_烯烃，优选C2-C6-烯烃，更优选C2-C4-烯烃。 例子为丙烯、丁 -1-烯，特别优选乙烯。二烯烃可含有5-12个、优选5-8个碳原子，二烯烃 可以是开链、环状或多环状二烯烃。二烯烃的两个烯烃基团优选通过一个或两个CH2基团 连接。例子为1，3-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1， 4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。Y优选表 示两个乙烯或1，5_己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。在式(VIII)中，Z优选为 C1 或 Br。E「的例子为 BF厂、C10pCF3S(V、CH3S(V、HS(V、 B (苯基)4_、B[二 (3，5-三氟甲基)苯基]4-、卩卩6-、51^16-、六8卩6-或5卜卩6-。通过文献中已知的方法制备本发明的金属络合物(也参见US-A-5371256、 US-A-5446844、US-A—5583241 禾口 E. Jacobsen，A. Pfaltz, H. Yamamoto 编，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, SpringerVerlag,Berlin, 1999)以及其中引用的文献)。本发明的金属络合物是在反应条件下可活化的均相催化剂或催化剂前体，它 们可用于前手性不饱和有机化合物的不对称加成反应；参见E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto 编，Comprehensive AsymmetricCatalysis I to III, Springer Verlag, Berlin，1999，以及B. Cornils等，Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds第1卷，第2版，Wiley VCH-Verlag, 2002)。其他应用为例如使用钯络合物，用 伯胺或仲胺对含离去基团(卤根或磺酸根)的芳族化合物或杂芳族化合物进行的胺化，或 者优选Rh催化的氧杂二环烷烃的对映体选择性开环反应(M. Lautens等，Acc. Chem. Res.， 第 36 卷(203)，第 48-58 页)。金属络合物可例如用于含碳/碳或碳/杂原子双键的前手性化合物的不对称氢化 (氢加成)。此类使用可溶性均相金属络合物的氢化见述于例如Pure and Appl.Chem.，第 68卷，第1期，第131-138页(1996)。供氢化的优选不饱和化合物含有C = C(前手性烯 烃)、C = N(前手性酮亚胺)、C = N-N(前手性酮腙)、C = N-0(前手性酮肟)和/或C = 0(前手性酮)基团。对于氢化，根据本发明，优选使用钌、铑和铱的金属络合物。本发明还提供本发明金属络合物作为均相催化剂在通过不对称加氢至前手性有 机化合物中的碳或碳_杂原子双键上来制备手性有机化合物中的用途。本发明的又一方面是通过以下方式制备手性有机化合物的方法在催化剂的存在 下，不对称加氢至前手性有机化合物中的碳或碳_杂原子双键上，其特征在于，所述加氢在 催化量的至少一种本发明金属络合物的存在下进行。供氢化的优选前手性不饱和化合物可在开链或环状有机化合物中含有一个或多 个相同或不同的C = C、C = N和/或C = 0基团，其中所述C = C、C = N和/或C = 0基 团可以是环状体系的一部分或者是环外基团。前手性不饱和化合物可以是烯烃、环烯烃、杂 环烯烃，开链或环状酮、a，0 - 二酮、a -或0 -酮羧酸及其a，0 -酮缩醛或缩酮，酯和酰 胺，酮亚胺、酮肟和酮腙。烯烃、环烯烃、杂环烯烃也包括烯酰胺(enamide)。本发明的方法可在低温或升高的温度，例如-20-150°C、优选-10-100°C、更优选 10-80°C的温度下进行。较低温下的旋光产率(optical yield) 一般高于较高温度下的旋 光产率。本发明的方法可在标准压力或升高的压力下进行。所述压力可以例如是
23105-2xl07Pa(帕斯卡)。氢化可在标准压力或升高的压力下进行。 以待氢化的化合物为基准计，催化剂的用量优选为0. 00001摩尔％ -10摩尔％，更 优选0. 00001摩尔％ -5摩尔％，特别优选0. 00001摩尔％ -2摩尔％。配体和催化剂的制备以及氢化可以在存在或不存在惰性溶剂的情况下进行，有可 能使用一种溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂为例如脂族烃、环脂族烃和芳香烃(戊烷、己 烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙 烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲 醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚)、酮 (丙酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代的内酰胺 (N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)、无环脲(二甲基咪唑啉)、亚 砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)、任选氟代的醇(甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、1，1，1_三氟乙醇)以及水。合适 的溶剂还有低分子量羧酸，例如乙酸。可在助催化剂的存在下进行反应，所述助催化剂例如卤化季铵(四丁基氯化 铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵)，或者质子酸，例如无机酸(如HC1)或强有机酸(如 三氟乙酸)，或者此类卤化物与酸的混合物(参见例如US-A-5371256、US-A-5446844和 US-A-5583241以及EP-A-0691949)。氟代醇(例如1，1，1-三氟乙醇)的存在也可促进催化 反应。碱(例如叔胺或膦)、碱金属氢氧化物、仲酰胺、醇盐、碳酸盐和碳酸氢盐的添加也可 以是有利的。原则上，可根据金属络合物中的金属和底物选择助催化剂。已经发现，在前手 性芳基酮亚胺的氢化中，组合使用铱络合物和四-CrQ-烷基碘化铵以及无机酸(优选HI) 是有用的。用作催化剂的金属络合物可以分开制备的单独化合物的形式加入，或者在反应之 前原位形成，然后与待氢化的底物混合。在使用单独金属络合物的反应的情况下额外加入 配体，或者在原位制备的情况下使用过量的配体，可能是有利的。以用于制备的金属化合物 为基准计，所述过量可以为例如1-6摩尔，优选1-2摩尔。本发明的方法一般通过以下方式进行首先装入催化剂，然后加入底物和待加成 的化合物，任选加入反应助剂，然后开始反应。优选注射入待加成的气态化合物例如氢。所 述方法可连续或分批地在各种类型的反应器中进行。可根据本发明制备的手性有机化合物是用于制备此类物质的活性物质或中间体， 尤其是在生产芳香剂和加臭剂(odorant)、药品和农用化学品的领域。以下实施例阐述了本发明。所有反应均在氩气下进行，其中排除了空气，使用脱气 溶剂。所述产率未经最优化。缩写THF=四氢呋喃；TBME=叔丁基甲基醚；nbd=降冰片 二烯；cod =环辛-1，5-二烯。A)配体的制备化合物邻-溴苯基二苯基膦可商购。化合物邻_溴苯基二环己基膦按M. Murata 等，Tetrahedron，60 (2004) ,7397-7403所述制备。3-二苯基膦-苯并噻吩的合成见述于 M. Kesselgruber等的W0 2006/111535，邻-溴代苯基-二-对-甲苯基膦的合成描述于 J. F. Hartwig 等的 J. Amer. Chem. Soc, 129 (2007) 7734 中。实施例A1 邻-溴苯基二(3，5-二甲基苯基)膦A1的制备 -78 °C下，向9. 67g(34. 2mmol) 1_溴-2-碘苯在30ml THF中的溶液中滴加 17. 6ml (37. 6mmol)异丙基氯化镁(2M THF溶液)。在-30°C至-40°C的温度下搅拌混合物 另外1小时，然后再次冷却至_78°C，加入10. 4g(37. 6mmol) 二 (3，5-二甲基苯基)氯膦在 10ml THF和10ml TBME中的悬浮液。去除冷却，室温下搅拌反应混合物过夜。所得溶液与 50ml水混合，用水/TBME萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除 溶剂。通过色谱(硅胶60;洗脱剂=二氯甲烷)纯化白色固体粗产物。得到所需白色固体 产物，产率为56%。31P NMR(C6D6,121MHz) :8-3.46(s) ；1H NMR (C6D6,300MHz),特征信号 8 7. 43-6. 6 (多个 m, 10H)，1. 99 (s, 12H)。实施例A2 邻-溴苯基二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦A2的制备 类似于化合物A1制备化合物A2，但使用相同摩尔量的二(3，5-二甲基-4-甲氧 基苯基)氯膦代替二(3，5_ 二甲基苯基)氯膦。通过色谱纯化粗产物(硅胶60 ；洗脱剂= 1 1庚烷/乙酸乙酯)。得到的所需产物为白色晶体形式，产率为76%。31P NMR (C6D6,121MHz) 8-5. 2 (s) ；1H NMR (C6D6，300MHz)，特征信号 8 7. 44-6. 6 (多个 m, 8H)，3. 28 (s,6H)，2. 06 (s, 12H)。实施例A3 邻-溴苯基-二(4-三氟甲基苯基)膦A3的制备 类似于化合物A1制备化合物A3，但用相同摩尔量的二(4-三氟甲基苯基)氯膦代 替二(3，5_ 二甲基苯基)氯膦。在乙醇中将粗产物重结晶。得到的所需产物为白色晶体形 式，产率为90%。31P NMR (C6D6,121MHz) 8-4. 8 (s) ；1H NMR (C6D6，300MHz)，特征信号8 7. 25-6. 4 (多个 m，12H)。实施例A4 4-溴-3- 二苯基膦基-1，2-亚甲二氧基苯A4的制备 -78 °C下，在10分钟内向55mmol 二异丙基酰胺锂溶液(从55mmol 二异 丙基胺和55mmol n-BuLi (1. 6M己烷溶液)在115ml THF中新鲜制备)中滴加 6. 02ml (50讓01)4-溴-1，2-(亚甲二氧基)苯。在约_70°C下搅拌1小时后，在30分钟内滴 加10. 16ml(55mmol)氯代二苯基膦。在相同温度下搅拌1小时后，允许温度升至室温。加 入25ml水和100ml乙酸乙酯后，加入2N HC1，直至水相呈轻微酸性。分离有机相，用Na2C03 洗涤，用Na2S04干燥，在旋转蒸发仪中蒸馏去除溶剂。将粗产物在沸腾的TBME中悬浮并搅 拌，冷却至室温后，过滤，并用庚烷洗涤。所得固体产物几乎为白色，足够纯用于进一步使 用。若需要，可通过柱色谱(硅胶60;洗脱剂=5 1庚烷/甲苯)将其进一步纯化。所 得产物A4为无色晶体形式，产率为70%。31P NMR(C6D6，121MHz) 8 -5. 12 (s) ；1H NMR(C6D6，300MHz)，特征信号S 7. 51 (m， 4H)，7. 07 (m, 6H)，6. 92 (d of d, 1H)，6. 25 (d, 1H)，4. 83 (s, 2H)。B)配体的制备实施例B1 配体B1的制备 -78°C下，向2. 3g(5. 8mmol)化合物A1在5ml THF和5ml TBME中的溶液中滴加 3. 8ml (5. 8mmol)正丁基锂(1. 6M己烷溶液)。在_78°C下搅拌所得混合物另外2小时。然 后，利用升高的氩气压力，借助套管将反应溶液转移至反应容器中，在该反应容器中正在 0°C下搅拌0.92g(5.8mmol)叔丁基二氯膦在5ml TBME中的溶液。1.5小时后，去除冷却， 在室温下进一步搅拌白色悬浮液过夜。加入50ml水和5ml 2M NaOH。搅拌40分钟后，用 水/TBME萃取混合物。收集有机相，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂。通 过色谱(硅胶60 ；洗脱剂=庚烷/乙酸乙酯)纯化白色固体粗产物。得到所需外消旋配体 Bl(产率为59%)，为白色固体。借助装有手性柱(Chiracel 0D, 2 * 25cm)的半制备HPLC可分离B1的两种对映 体。条件己烷/异丙醇99 l，6ml/min，25°C。保留时间对映体1 = 66min ；对映体2 = 86min。
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对映体1 的 31P NMR(C6D6, 121MHz) 8 34. 6 (d, J = 48Hz)，-11. 8 (d，48Hz)对映体1 的屮匪R(C6D6，300MHz)，特征信号. 8. 24 (dd, J = 461Hz, J = 4. 6Hz, 1H)，8. 16-8. 07 (m, 1H)，7. 36-7. 29 (m, 1H)，7. 19-6. 7 (多个 m，8H)，2. 00 (s,6H)，1. 98 (s, 6H)，1. 16(d，9H)。实施例B2 配体B2的制备 -78°C下，向2. 96g(6. 48mmol)化合物A2在5ml THF和5ml TBME中的溶液中滴加 4. 05ml (6. 48mmol)正丁基锂(1. 6M己烷溶液)。在_78°C下搅拌混合物另外2小时。然后， 利用升高的氩气压力，借助套管将反应溶液转移至反应容器中，在该反应容器中正在0°C下 搅拌1. 03g(6. 48mmol)叔丁基二氯膦在5ml TBME中的溶液。1. 5小时后，去除冷却，在室 温下搅拌白色悬浮液另外2小时。加入50ml水和5ml 2M NaOH。搅拌40分钟后，用水/ TBME萃取混合物。收集有机相，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂。通过色 谱(硅胶60 ；洗脱剂=乙酸乙酯)纯化白色固体粗产物。得到所需外消旋配体B2(产率为 65% )，为白色固体。借助装有手性柱(Chiracel 0D, 2 * 25cm)的半制备HPLC可分离B2的两种对映 体。条件己烷/异丙醇99 l，6ml/min，40°C。保留时间对映体1 = 112min ；对映体2 =155min。对映体1 的 31P NMR(C6D6, 121MHz) 8 34. 7 (d, J = 60Hz)，-13. 6 (d，60Hz)；对映体1 的屮 NMR(C6D6, 300MHz)，特征信号§ 8. 25 (dd, J = 462Hz, J = 4. 5Hz, 1H)，8. 15-8. 07 (m, 1H)，7. 42-7. 36 (m, 1H)，7. 27-7. 0 (多个 m，6H)，3. 27 (d, 6H)，2. 06 (d, 12H)，1. 18(d，9H)。实施例B3 配体B3的制备 按照类似于化合物B1的方法，从化合物A3制备化合物B3。通过色谱(硅胶60 ； 洗脱剂=乙酸乙酯)纯化粗产物。得到外消旋配体B3(产率为61%)，为白色固体。借助装有手性柱(Chiracel 0D,2*25cm)的半制备HPLC可分离B3的两种对映体。条件己烷/异丙醇98. 5 1. 5，6ml/min，40°C。保留时间对映体1 = 77min ；对映体2 = 86min。对映体1 的 31P NMR (C6D6,12IMHz). 39. 7 (d)，-12. 1 (d)；对映体1 的 1H NMR(C6D6, 300MHz)，特征信号β 8. 50 (d, 1/2H)，7. 8-7. 71 (m, 1H)，
7.25-6. 89 (多个 m, 11. 5H), 1. 08 (d, 9H)。实施例B4 配体B4的制备 按照类似于化合物Bl的方法，从邻-溴苯基二环己基膦制备化合物Β4。通过色谱 (硅胶60;洗脱剂=乙酸乙酯)纯化粗产物。得到外消旋配体Β4(产率为55%)，为白色固 体。借助装有手性柱的半制备HPLC可分离Β4的两种对映体。31P 匪R (C6D6,121MHz). δ 34. 5 (d), -13. 6(d)；1H 匪 R (C6D6, 300MHz)，特征信号6 8. 61 (dd, J = 493Hz, J = 6Ηζ，1Η)，
8.21-8. 13 (m, 1H)，7. 37-7. 30 (m, 1H)，7. 14-7. 07 (m, 2H)，2. 1-08 (m, 22H)，1. 16 (d, 9H)。实施例B5 配体B5的制备 -78°C下，向2. 6g(7. 6mmol)化合物邻-溴苯基二苯基膦在6ml THF和6ml TBME 中的溶液中滴加4. 8ml (7. 6mmol)正丁基锂(1. 6M己烷溶液)。在_78°C下搅拌混合物另外 2小时。利用升高的氩气压力，借助套管将反应混合物转移至反应容器中，在该反应容器中 正在0°C下搅拌1. 03ml (7. 6mmol)P, P- 二氯苯基膦在6ml TBME中的溶液。1. 5小时后，去 除冷却。然后加入50ml水。搅拌70分钟后，加入20ml饱和NaCl水溶液，首先用10 1 乙酸乙酯/ 二氯甲烷，然后用乙酸乙酯、甲苯，最后用二氯甲烷萃取混合物。收集有机相，用 硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂。通过色谱(硅胶60 ；洗脱剂=乙酸乙酯) 纯化白色固体粗产物。得到外消旋配体B5(产率为73% )，为白色固体。借助装有手性柱(Chiracel 0D, 2 * 25cm)的半制备HPLC可分离B5的两种对映 体。条件90 10己烷/异丙醇，6ml/min，20°C。保留时间对映体1 = 78min ；对映体2 =85min。对映体1 的 31P NMR (C6D6,12IMHz) · δ 13. 7 (d)，-17. 0 (d)；
对映体1 的 1H NMR(C6D6，300MHz)，特征信号δ . 8. 83(dd，J = 501Hz,J = 3. 9Hz, 1H)，8. 31-8. 23 (m, 1H)，7. 61-7. 52 (m, 2H)，7. 16-6. 84 (多个 m, 16H)。实施例B6 配体B6的制备 向 0. 97g(3. 05mmol) 2_ 二苯基膦基苯并噻吩在 4ml 二乙醚和 0. 48ml (3. 05mmol)N, N，N’，N’ -四甲基乙二胺中的溶液中滴加1. 94ml (3. 05mmol)正丁基锂(1. 6M己烷溶液)。 进一步搅拌反应混合物过夜，然后，利用升高的氩气压力，借助套管转移至反应容器中，在 该反应容器中正在搅拌0. 48g(3. 05mmol)叔丁基二氯膦在2ml 二乙醚中的溶液。40分钟 后，加入20ml水、2ml 2N NaOH和IOml THF，剧烈搅拌混合物5小时。随后，加入IOml饱和 NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸 馏去除溶剂。通过色谱(硅胶60;洗脱剂=庚烷/乙酸乙酯)纯化粗产物。得到外消旋配 体B6(产率为34% )，为白色固体。借助装有手性柱(Chiracel 0D, 2 * 25cm)的半制备HPLC可分离B6的两种对映 体。条件己烷/异丙醇95 5，6ml/min，40°C。保留时间对映体1 = 131min ；对映体2 =144min。对映体1 的 31P NMR (C6D6,12IMHz) · δ 31. 7 (d)，-26. 1 (d)；对映体1 的 1H NMR (C6D6，300MHz)，特征信号召 8. 49 (dd, J = 483Hz, J = 5. 4Hz, 1H)，7. 5-6. 72 (多个 m, 14H)，1. 10 (d, 9H)。实施例B7 配体B7的立体有择合成 -78°C下，向2. 33g(6. 32mmol)邻-溴苯基-二-对甲苯基膦在12ml THF中的溶液 中滴加4. Oml (6. 3mmol)正丁基锂(1. 6M己烷溶液)。在_78°C下搅拌混合物1小时。然后， 利用升高的氩气压力，借助套管将反应溶液转移至反应容器中，在该反应容器中正在_78°C 下搅拌0.99g(6.3mmol)叔丁基二氯膦在3ml THF中的溶液。去除冷却，室温下搅拌混合物 另外1.5小时，然后在旋转蒸发仪中于45°C减压蒸馏去除溶剂。然后，向残余物中加入12ml 甲苯和1. 4ml NEt30向所得浑浊溶液中加入0. 81ml (6. 3mmol) (S)-(-) α -甲基苄基胺，室 温下搅拌混合物数天，直至完成氨基膦中间体17的形成。然后，用水和甲苯萃取混合物。收 集有机相，用Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂。得到3. Ig粘性粗产物，根据 31P-NMR,该粗产物由氨基膦17的主差向异构体和次差向异构体的约15 1混合物组成，所述差向异构体的差异在于与叔丁基连接的磷的构型。17 (绝对构型未确定) ‘“丫‘ 主差向异构体17 的 31P NMR (C6D6，12IMHz) δ 38. 7 (d)，-11. 3(d)，Jpp = 160Hz)。主差向异构体的1HNMR 17 (C6D6, 300MHz)，特征信号δ 7. 5-6. 8 (数个 m，17H)， 3. 87 (m, 1H)，2. 05 (s, 3H)，2. 03 (s, 3H)，1. 27 (d, 3H)，1. 23 禾口 1. 19 (两个 s，9H)。主差向异构体17未经进一步纯化而使用。将2. 8g(5. 7mmol)氨基膦17在30ml甲 苯中的溶液加入到18ml甲酸中，将其在0-5°C的温度下搅拌。然后，去除冷却，在室温下搅 拌1小时后，在45°C下减压蒸馏去除挥发性部分。向所得残余物中加入15ml庚烷和15ml 甲苯，搅拌混合物15分钟，由此形成两相。分离上层相(top phase)，用相同的混合溶剂再 次萃取下层相(bottom phase) 0收集上层相，减压蒸馏去除溶剂，得到旋光富集的粗产物 B7，其ee为72%。在庚烷中重复进行重结晶，最终得到旋光纯度> 99. 5% ee的所需产物 B7，为无色固体(产率55% )。31P NMR (C6D6,12 IMHz) δ 34. 5(d)，-14. 1 (d)，Jpp = 61Hz)1H 匪R (C6D6, 300MHz)，特征信号δ 8. 24 (dd, 1H, Jpp = 463Ηζ)，8· 13 (m, 1H)， 7. 4-6. 8 (多个 m, 12H)，2. 02 (s, 3H)，1. 99 (s, 3H)，1. 17 和 1. 12 (两个 s，9H)。实施例B8 配体B8的立体有择合成 -78°C下，向 1. 24g(3. 2mmol) 4_ 溴 _3_ 二苯基膦基 _1，2_ 亚甲二氧基苯 A4 在 8ml THF中的溶液中滴加2. Iml (3. 2mmol)正丁基锂(1. 6M己烷溶液)。在_78°C下搅拌混合物 1小时。然后，利用升高的氩气压力，借助套管将反应溶液转移至反应容器中，在该反应容器 中正在-78°C下搅拌0. 51g(3. 2mmol)叔丁基二氯膦在2ml THF中的溶液。去除冷却，室温 下搅拌混合物另外1. 5小时，然后在旋转蒸发仪中于45°C减压蒸馏去除溶剂。然后，向残余 物中加入5ml甲苯和0. 7ml NEt30向所得悬浮液中加入0. 5ml (3. 2mmol) (S)-(-) α -甲基 苄基胺，室温下搅拌混合物数天，直至完成氨基膦中间体18的形成。然后，用水和甲苯萃取 反应混合物。收集有机相，用Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪中减压蒸馏去除溶剂。得到粗产物 1.65g，根据31P-NMR,该产物由氨基膦18的主差向异构体和次差向异构体的约10 1混合 物组成，所述差向异构体的差异在于与叔丁基连接的磷的构型。

18 (绝对构型未确定) / NH主差向异构体18 的 31P NMR (C6D6，12IMHz) δ 39. 95(d)，-19. 3(d)，Jpp = 174Hz)。主差向异构体18 的 1H NMR(C6D6, 300MHz)，特征信号δ 7. 75-6. 6 (数个 m，17H)， 4. 96-4. 93 (m, 2H)，4. 07 (m, 1H)，1. 42 (d, 3H)，1. 18 和 1. 13 (两个 s，9H)。主差向异构体18未经进一步纯化而使用。将12. 8g (约24mmol)粗氨基膦18在 50ml甲苯中的溶液加入到95ml甲酸中，在0_5°C的温度下搅拌。然后，去除冷却，在室温下 搅拌1小时后，在45°C下减压蒸馏去除挥发性部分。将残余物在甲苯和水中搅拌，过滤所得 悬浮液。用另外的甲苯将大部分滤液洗涤下来。收集有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸馏去除 溶剂。通过硅胶过滤(洗脱剂=乙酸乙酯)纯化残余物，然后将其在庚烷/甲苯100 2 中重结晶3次，得到旋光纯度> 99. 5% ee的所需产物B8，为无色固体(产率50% )。31P NMR (C6D6,12 IMHz) δ 36. 0 (d)，-14. 1 (d)，Jpp = 73Hz)1H NMR(C6D6, 300MHz)，特征信号δ 9. 15 (d, 1/2H)，8· 20-7. 45 (m，31/2Η)，7. 3 (m， 2H)，7. 1-6. 95 (m, 6H)，6. 55 (d, 1H)，4. 38 (s, 1H)，4. 29 (s, 1H)，1. 15 和 1. 09 (两个 s,9H)C)金属络合物的制备通过在甲醇或OT3OD中将1当量配体和0. 95摩尔当量[Rh(nbd)2]BF4或 [Ir(COd)2]BF4混合来制备Rh或Ir络合物。一般地，在不到10分钟内形成络合物。通过 31P NMR直接分析溶液。可通过用例如庚烷沉淀来分离络合物。实施例Cl 络合物 Cl ([Rh(Iibd)2]BF4 与配体 B2) 31P 匪R(CD3OD, 121MHz) δ 151. 8 (dd, J = 177Hz, J = 27. 5Hz)，53. 8 (dd，J = 165Hz,J = 27. 5Hz)实施例C2 络合物 C2 ([Rh (nbd) 2] BF4 与配体 B4) 31P 匪R (CD3OD, 121MHz) δ 147. 4 (dd, J = 148Hz, J = 25. 5Hz)，62. 2 (dd，J = 161Hz,J = 25. 5Hz)
实施例C3 络合物 C3 ([Rh (nbd) 2] BF4 与配体 B6) 31P 匪R (CD3OD, 121MHz) δ 138. 8 (dd, J = 179Hz, J = 30. 2Hz)，37. 8 (dd，J = 162Hz,J = 30. 2Hz)实施例C4 络合物 C4( [Ir (Cod)2] BF4 与配体 Bi) 31P NMR (CDCl3,121MHz) δ 133. 0 (d, J = 3. 4Hz), 45. 4 (d, J = 3. 4Hz)D)应用实施例实施例D1-D21 各种不饱和底物的氢化在小玻璃瓶(低氢压)或高压钢釜(高氢压)中进行氢化。通过磁力搅拌器或通 过振摇反应器来实现搅拌。通过在表2所给出的溶剂中将1摩尔当量金属前体中的金属 (见表2)与1. 1摩尔当量配体混合来“原位”制备催化剂。将底物溶解在表2所给出的溶 剂中，以溶液形式加入到催化剂中。随后，把惰性气体交换成氢气，通过启动搅拌开始进行氢化。底物 表2中缩写表示ee =对映体过量，GC =气相色谱，TMS =三甲基甲硅烷基，HPLC =高效液相色谱表2 氢化结果 加入υ1Ν HCl (0· 6%，基于溶剂体积计)；2)12摩尔当量1，4_二氮杂二环[2· 2· 2]
辛烷/金属；3)2. 5摩尔当量乙酰氯/金属。在表2中[S]表示底物的摩尔浓度；S/C表示底物/催化剂之比；t表示氢化时 间；Lig.表示配体，Sol.表示溶剂(MeOH =甲醇；EtOH =乙醇；Tol =甲苯；THF=四氢呋 喃；DCE = 1，2-二氯乙烷；TFE = 2，2，2-三氟乙醇)；金属表示氢化反应中所用的金属前体Rha) = [Rh(降冰片二烯)2]BF4;Rub)= [RuI2(ρ-甲基枯烯)]2 ;[Ird = [Ir (环辛二烯)Cl]2 ；Lig.=配体；C =转化率；Conf.=构型。
权利要求
式(I)化合物，其为主要包含一种对映体的混合物形式或纯对映体形式，仲膦-Q-P＊(＝O)HR1(I)其中仲膦是与C结合的仲膦基团-P(R)2，其中R在每种情况下独立地为烃基或杂烃基；Q是二价非手性芳族基本骨架、二价非手性二茂铁基本骨架、任选取代的二价环烷烃或杂环烷烃骨架或者C1-C4亚烷基骨架，在所述基本骨架中，仲膦基团直接与碳原子结合，或者在环状基本骨架情况中，仲膦基团直接与碳原子结合或经由C1-C4亚烷基与碳原子结合，并且在所述基本骨架中，P-手性基团-P＊(＝O)HR1直接与碳原子结合，或者在环状基本骨架情况中，P-手性基团-P＊(＝O)HR1直接与碳原子结合或经由C1-C4亚烷基与碳原子结合，以使仲膦基团和P-手性基团-P＊(＝O)HR1中的磷原子经由1-7个原子的碳链连接，所述碳链任选被选自O、S、N、Fe或Si的杂原子中断；P＊是手性磷原子；以及R1是烃基、与C-结合的杂烃基或二茂铁基，条件是，当Q为非手性二茂铁基本骨架时，R1是非手性二茂铁基，排除式A化合物FPA00001140575800011.tif
2.权利要求1所述化合物，其特征在于，R1是选自以下的烃基或杂烃基直链或支链 C1-C18-烷基；未取代的或被C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环 烷基-CH2-；苯基、萘基、蒽基、呋喃基或苄基；或者被卤素、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷 氧基、三氟甲氧基、(C6H5)3Si, (C1-C12-烷基)3Si或仲氨基取代的苯基、萘基、呋喃基或苄基； 或者R1为未取代的或单取代的或多取代的二茂铁基。
3.权利要求1所述化合物，其特征在于，所述仲膦对应于式-PR2R3，其中R2和R3各 自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂烃基，其具有1-18个碳原子，未经取代或 被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3SL (C1-C12-烷基)3Si、卤素取代。
4.权利要求1所述化合物，其特征在于，仲膦基团和P-手性基团-P*( = 0)HR1中的 磷原子经由具有1-4个碳原子的碳链或者经由链(C-C-0-C-C、C-C-S-C_C、C-C-N(CH3)-C-C、 C-C-Si(CH3)2-C-C)或者经由-C-Fe-C-基团连接。
5.权利要求1所述化合物，其特征在于，Q是(a)二价芳烃或杂芳烃，(b)l，l’-联芳_2，2’ - 二基、1，1’ -联杂芳_2，2’ - 二基和1，1’ _芳基杂芳基_2， 2 ’ _ 二基，其各自任选经由桥连基连接，(c)l，l，-亚二茂铁基，(d)C4-C8-亚环烷基-1，2-二基或C4-C8-亚环烷基-1，3- 二基；或含有N、NH或 N(C1-C4-烷基)、0或S杂原子的C3-C7-亚杂环烷基-1，2- 二基或C3-C7-亚杂环烷基-1，3-二基，或者(e)直链C1-C4-亚烷基， 其中这些基团未经取代或被取代。
6.权利要求1所述化合物，其特征在于，二价芳族基本骨架Q是C6-C22-亚芳基或具有 一个或多个选自-O-、-S-、-NRtl6-和-N =的杂原子或杂原子基团的C2-C2tl-亚杂芳基，其 中 R06 是 H、C1-C8-焼基、C3-C8-环焼基、C3-C8-环焼基-C1-C4-焼基、C6-C1Q-方基、C6-C10-方 基-C1-C4-烷基或保护基。
7.权利要求6所述化合物，其特征在于，二价芳族基本骨架Q是C6-C14-亚芳基，或者具 有1 3个选自-O-、-S-、-NR06-和-N =的杂原子或杂原子基团的C3-C14-亚杂芳基，其中 R06是C1-C4-烷基或保护基。
8.权利要求1所述化合物，其特征在于，Q是未取代的或取代的下式基团 仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂烃 基，其具有1-18个碳原子，未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧 基、(C1-C4-烷基)2 氨基、(C6H5)3Si, (C1-C12-烷基)3Si、卤素取代； 以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基或环 己基；或者未取代的或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基或C1-C4-氟代 烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基；或者R1是未取代的或者单取代的或多取代 的二茂铁基，优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的邻位处被邻位定向Ry基团取代。
9.权利要求1所述化合物，其特征在于，二价芳族基本骨架Q是2，2’-亚联苯基，其中(1，1’ -位上的两个芳基、两个杂芳基或芳基和杂芳基直接连接或经由桥连基X1连接。
10.权利要求9所述化合物，其特征在于，芳基是C6-C12-芳基，杂芳基是具有一个或 多个选自-O-、-S-、-NR06-或-N =的杂原子或杂原子基团的C3-C11-杂芳基，其中Rtl6是 Ci-C8-焼基、C3_C8_ 环焼基、C3_C8_ 环焼基-C1-C4-焼基、C6_C10_ -芳基、C6- -芳基-C1-C4-烷 基或保护基；且桥连基X1是-0-、-S-、-NRtl7-X1-C18-亚烷基、C2-C18-烷叉基、C3-C12-亚环烷 基或 C3-C12-环烷叉基、-CH (0-C「C4-烷基)-、-Si (OR07) 2-或-Si (R07) 2_，其中 Rtl7 是 C「C12-烷 基、C5-或C6-环烷基、C5-或C6-环烷基甲基或C5-或C6-环烷基乙基、苯基、苄基或1-苯基 乙 ~2~ ^S ο
11.权利要求9所述化合物，其特征在于，2，2’-亚联苯基是直接或经由桥连基 X1结合的苯基或萘二基，其中X1是-CH2-、-(CH2)2-, C2-C8-烷叉基、环戊叉基、环己叉 基、-O-、-S-、-NRtl7-或-Si (R07)2-,且Rtl7是C1-C4-烷基，其中在另两个邻位上的两个苯基可 通过键、亚甲基、亚乙基、C2-C8-烷叉基连接，形成三环体系。
12.权利要求1所述化合物，其特征在于，当被定义为2，2’-亚联苯基时，Q是未取代 的或取代的下式基团 X2是键、-CH2-, -(CH2)2-, C2-C8-烷叉基、环戊叉基、环己叉基、-CH(O-C1-C4-烷基)-、 0-、-S-、-NRq7-或-Si (Rq7)2-；R07 是 C1-C4-烧基；R9和Rltl各自是氢原子，或者R9和Rltl —起是键或-CH2-、- (CH2) 2-或C2-C8-烷叉基；仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂烃 基，其具有1-18个碳原子，未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧 基、(C「C4-烷基)2氨基、(C6H5) 3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；-PR2R3基团直接与骨架连 接或经由-CH2-、_ (CH2) _或C2-C6-烷叉基与骨架连接；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基或环 己基；或者未取代的或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基或C1-C4-氟代 烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基，或者R1是未取代的或单取代的或多取代的 二茂铁基，优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的邻位处被邻位定向Ry基团取代。
13.权利要求1所述化合物，其特征在于，二价基本骨架Q是下式的1，1’_亚二茂铁基
14.权利要求1所述化合物，其特征在于，二价基本骨架Q是未取代的下式的1，1’_亚二茂铁基 仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂烃 基，其具有1-18个碳原子，未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧 基、(C「C4-烷基)2氨基、(C6H5) 3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；-PR2R3基团直接与骨架连 接或经由-CH2-、_ (CH2) _或C2-C6-烷叉基与骨架连接；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基或环 己基；或者未取代的或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基或C1-C4-氟代 烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基；或者R1是未取代的二茂铁基。
15.权利要求1所述化合物，其特征在于，二价基本骨架Q是未取代的或被C1-C4-烷基 取代的C1-C4-亚烷基，优选未取代的亚甲基或亚乙基。
16.权利要求14所述化合物，其特征在于，二价基本骨架Q是未取代的或被C1-C4-烷 基取代的C1-C4-亚烷基；仲膦是-PR2R3基团，其中R2和R3各自独立地为烃基或含有一个或多个氧原子的杂烃 基，其具有1-18个碳原子，未经取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧 基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si, (C1-C12-烷基)3Si、卤素取代；以及R1是未取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C8-烷基、环戊基或环 己基；或者未取代的或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基或C1-C4-氟代 烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基、萘基或蒽基；或者R1是未取代的或者单取代的或多取代 的二茂铁基，优选在相同环戊二烯环上，在结合的P*的邻位处被邻位定向Ry基团取代。
17.权利要求1所述化合物，其选自 其中立体生成性P上的绝对构型是R或S。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，使式II化合物先 后与金属化试剂和式(III)的卤代膦反应，仲膦-Q-Hal(II)其中仲膦和Q各自如以上所定义，Hal是Cl、Br或I或活泼氢原子， RfP(Hal1)2(III)其中R1如以上式I中所定义，他“是以』!·或I ；用水水解所形成的式(IV)化合物，以形成式(I)的外消旋化合物，仲膦-Q-P Hal1R1 (IV)然后将式(I)的外消旋化合物旋光拆分，得到权利要求1-17中任一项所述的化合物。
19.权利要求1-17中任一项所述的化合物或式(A)化合物的制备方法，其特征在于，使 式II化合物先后与金属化试剂和式(III)的卤代膦反应，仲膦-Q-Hal(II)其中仲膦和Q各自如以上所定义，Hal是Cl、Br或I或活泼氢原子， RfP(Hal1)2(III)其中R1如以上式I中所定义，他“是以』!·或I ；使所形成的式(IV)化合物与式H-X*的手性旋光纯或旋光富集的伯胺、仲胺或醇反应， 得到式(IV*)的非对映体富集的化合物， 仲膦-Q-P Hal1R1 (IV)其中H是氢，X *是式G-C * R’ R” R’，，的旋光富集或旋光纯的手性基团，其中 C*是不对称碳原子， G 是 O、HN 或(””)N，！？””是C1-C8-烷基；C5-C8-环烷基，特别是环己基；C6-C1Q-芳基，特别是苯基；C7-C12-芳 烷基，特别是苄基；或C7-C12-烷基芳烷基，特别是甲基芳烷基，例如甲基苄基， R’、R”、R’ ”不同，且独立地为氢基、烃基或杂烃基， 仲膦-Q-PXtR1(IV*)将式(IV*)化合物水解或用纯酸处理，得到权利要求1-17中任一项所述的化合物。
20.式(IV*)化合物仲膦-Q-PXtR1(IV*)其中X *是式G-C * R’ R” R’，，的旋光富集或旋光纯的手性基团，其中 C*是不对称碳原子， G 是 O、HN 或(R””)N，！？””是C1-C8-烷基；C5-C8-环烷基，特别是环己基；C6-C1Q-芳基，特别是苯基；C7-C12-芳 烷基，特别是苄基；或C7-C12-烷基芳烷基，特别是甲基芳烷基，例如甲基苄基， R’、R”、R’ ”不同，且独立地为氢基、烃基或杂烃基。
21.权利要求20所述化合物，其中X*选自
22.元素周期表中过渡族的过渡金属与权利要求1-17中任一项所述化合物的金属络 合物。
23.元素周期表中过渡族的过渡金属与作为配体的式(A)化合物的金属络合物，其中 配体/金属摩尔比为1. 3/1-0. 9/1。
24.通过以下方式制备手性有机化合物的方法在催化剂的存在下，不对称加氢至前 手性有机化合物中的碳或碳_杂原子双键上，其特征在于，所述加氢在催化量的至少一种 权利要求22或23所述金属络合物的存在下进行，条件是前手性有机化合物不是1-苯基乙 烯基_ 二甲基氨基甲酸酯或N-苄基-N-[l-苯基乙叉基]胺。
25.权利要求22或23所述金属络合物作为均相催化剂在通过不对称加氢至前手性有 机化合物的碳或碳_杂原子双键上来制备手性有机化合物中的用途。
全文摘要
式(I)化合物，其为主要包含一种对映体的混合物形式或纯对映体形式，仲膦-Q-P＊(＝O)HR1(I)，其中仲膦是与C结合的仲膦基团-P(R)2，其中R在每种情况下均独立地为烃基或杂烃基；Q是二价非手性芳族基本骨架、二价非手性二茂铁基本骨架、任选取代的二价环烷烃或杂环烷烃骨架或者C1-C4亚烷基骨架，在所述基本骨架中，仲膦基团直接与碳原子结合，或者在环状基本骨架情况中，仲膦基团直接或经由C1-C4亚烷基与碳原子结合，并且在所述基本骨架中，P-手性基团-P＊(＝O)HR1与碳原子结合，以使磷原子经由1-7个原子的碳链连接，所述碳链任选被选自O、S、N、Fe或Si的杂原子中断；P＊是手性磷原子；以及R1是烃基、与C-结合的杂烃基或二茂铁基，条件是，当Q为非手性二茂铁基本骨架时，R1是非手性二茂铁基。这些配体以约1.3∶1-0.9∶1的配体/金属摩尔比形成的金属络合物是不对称加成反应，特别是氢化的均相催化剂。
文档编号C07F9/50GK101868468SQ200880117553
公开日2010年10月20日 申请日期2008年11月14日 优先权日2007年11月20日
发明者A·普法尔茨, B·普金, B·格施文德, F·斯平德勒, H·兰德特 申请人:索尔维亚斯股份公司