专利名称：一种磷酸肌酸钠化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种磷酸肌酸钠化合物的合成方法，属于医药技术领域。
磷酸肌酸(creatine phosphate, CP)是人体内的一种生物活性物质，主 要存在于心肌、骨骼肌、脑等器官或组织，是人体重要的能量供应源，是参 与细胞能量代谢的重要物质之一，为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢 过程中最主要的能量源。
近年来，研究发现磷酸肌酸具有重要的药理作用，它是一种重要的心肌 保护剂，其钠盐化合物磷酸肌酸钠已经广泛应用于临床，磷酸肌酸钠应用于 治疗心肌缺血、心脏外科手术中保护心肌等心肌能量代谢异常的疾病，磷酸 肌酸钠分子式为C4H8N3Na205P，分子量255.08，分子结构式如下
目前，心血管疾病作为一种顽疾，仍然严重威胁着人类健康。因此，研 制和开发一种有效的心肌保护药无疑具有深刻的社会意义。磷酸肌酸钠作为 一种心肌保护药，不仅高效而且低毒，其医疗价值具同类药物之首。
磷酸肌酸钠在肌肉收縮的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌 的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收縮过程
背景技术：
提供能量。氧化代谢减慢导致的能量供给不足是肌细胞损伤形成和发展的重 要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收縮力和功能恢复能力的损伤中具有重要的 临床意义。实际上，在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数量，与细胞 的存活和收縮功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的 水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心脏代谢保护的基础。 目前磷酸肌酸钠的生产方法有化学合成法、生物合成法、生物提取法和
酶催化法。生物合成法如IT1044765和CN1478899A的专利报道，该法具有 反应条件温和、反应速率快和专一性强等特点。但酶反应的缺点在于不易控 制最佳条件，且反应结束后除去蛋白比较困难。生物提取法主要以肌肉组织 为原料，该方法所用的肌肉组织中磷酸肌酸相对含量偏低，成本相对较高。 用化学合成法制备磷酸肌酸钠是目前生产磷酸肌酸钠的一个主要途径。 US3632603A和CN101033237A中报道的合成方法均以肌酐为原料合成磷酸 肌酸钠，但需要大量的三氯氧磷试剂。由于大量的三氯氧磷污染环境，且所 需设备要求较高，不利于大规模生产。US3036087A以亚磷酸二节酯及甲基 异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸，但此法的缺点是合成路线太长，且 反应中使用了氧化汞等毒性试剂，故在实际生产中安全防护要求高。另外在 《哈尔滨理工大学学报》2004年第9巻第4期中公开了以肌酸为原料合成磷 酸肌酸，但该法收率低，且合成中使用了钡盐，在处理过程中不易分离，给 产品的纯化带来一定难度。
发明内容
为了克服上述现有技术中存在的不足，本发明的提供了一种新的磷酸肌 酸钠化合物的合成方法，将乙腈作为肌酸的溶剂，先使肌酸和乙腈混合，充
分将肌酸溶解，然后加入N，N-二异丙基乙胺，N,N-二异丙基乙胺呈碱性，在 反应中起到反应催化剂的作用，它可以使肌酸和三氯氧磷在低温条件下平和 的进行，反应生成氯磷酸肌酸，然后和氢氧化钠反应生成最终产物磷酸肌酸 钠，本发明的合成方法减少现有技术中常见的剧烈反应和反应生成的杂质。 本发明磷酸肌酸钠化合物的合成方法成本低，生产过程中可操作性强、收率 高、条件容易控制，适合工业化大规模生产，而且对环境好，生产过程中产 生的污染很少。
本发明的解决的技术方案包括
一种磷酸肌酸钠化合物的合成方法，包括如下步骤
(1)将肌酸和乙腈混合，搅拌使溶液变清，冷却然后加入N， N-二异丙基 乙胺；(2)将步骤(l)得到的混合物再冷却，然后加入三氯氧磷，室温下搅拌 60小时；
(3) 在减压下温度不高于5(TC的情况下，蒸馏步骤(2)得到混合物中的大部 分溶剂，然后冷且到室温，加入氢氧化钠的水溶液，搅拌l小时；
(4) 然后向步骤(3)得到的混合物中加入90%的乙醇，保持6个小时，有白 色结晶析出，静置10 20小时，过滤得到粗产品，用90%的乙醇洗涤，真空 干燥，得白色磷酸肌酸钠产品。本发明提供的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，优选的实施方案包括下面 步骤
(1) 将肌酸和干燥过的乙腈混合，肌酸和乙腈的重量体积比(W/V)为l: 1~10，优选为l: 5-7，同时通入氮气保护，搅拌使溶液变清，冷却到1(TC，
然后加入N， N-二异丙基乙胺，N， N-二异丙基乙胺和肌酸的摩尔比为1~5:
1，优选3 4: 1。
(2) 将步骤(1)所得混合物冷却到0°C，加入三氯氧磷，三氯氧磷和肌酸 的摩尔比为1 3: 1，优选为2 3: 1，在30秒内加完，搅拌自然升温至室温， 然后搅拌60小时。
(3) 将步骤(2)所得混合物不高于5(TC减压蒸馏出50% 90%的溶剂，然 后冷却到室温，加入氢氧化钠水溶液，氢氧化钠和三氯氧磷的摩尔比为2 5: 1，优选为2 3: 1，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5~4mol/L，搅拌1小时。
(4) 向步骤(3)所得混合物中加入90%的乙醇，其和乙腈的体积比为0.5~2: 1，优选为l: 1，保持6个小时，有白色结晶析出，静置10 20小时，过滤， 用90%的乙醇洗涤，5(TC真空干燥，得白色磷酸肌酸钠产品。
本发明合成的磷酸肌酸钠化合物产品，含量为99.5 100.0%，收率可达 83%~88%。
本发明的优点为反应条件容易控制；三氯氧磷用量较小，对环境污染 较少；合成过程中没有使用氧化汞、钡盐和钯碳催化剂等，分离较易；合成 所需的原料均为市售易得到试剂；所得磷酸肌酸钠产品收率高，优于现有标准要求。
具体实施例方式
下述实施例用于说明本发明，但绝不是对本发明进行限定。 实施例1
通过如下合成方法制备磷酸肌酸钠产品
(1) 将肌酸50g和干燥过的乙腈300ml混合，同时通入氮气保护，搅拌使 溶液变清，冷却到10。C，然后加入N， N-二异丙基乙胺223ml。
(2) 将步骤(1)所得混合物冷却到0。C，加入三氯氧磷66g，在30秒内加 完，搅拌自然升温至室温，然后搅拌60小时。
(3) 将步骤(2)所得混合物不高于50。C减压蒸馏出90。/。的溶剂，然后冷却 到室温，加入lmol/L氢氧化钠水溶液860ml，搅拌1小时。
(4) 向步骤(3)所得混合物中加入90。/。的乙醇300ml，保持6个小时，有 白色结晶析出，静置20小时，过滤，用90。/。的乙醇60ml洗涤，50。C真空干 燥，得白色磷酸肌酸钠产品84.88g，收率87.3%。
实施例2
通过如下合成方法制备磷酸肌酸钠产品 (O将肌酸50g和干燥过的乙腈400ml混合，同时通入氮气保护，搅拌使 溶液变清，冷却到10。C，然后加入N， N-二异丙基乙胺250ml。 (2)将步骤(1)所得混合物冷却到0。C，加入三氯氧磷87.6g，在30秒内加完，搅拌自然升温至室温，然后搅拌60小时。
(3) 将步骤(2)所得混合物不高于5(TC减压蒸馏出50%的溶剂，然后冷却 到室温，加入4mol/L氢氧化钠水溶液215ml，搅拌1小时。
(4) 向步骤(3)所得混合物中加入90。/。的乙醇500ml，保持6个小时，有 白色结晶析出，静置10小时，过滤，用90。/。的乙醇60ml洗涤，50。C真空干 燥，得白色磷酸肌酸钠产品81g，收率83.3%。
实施例3
通过如下合成方法制备磷酸肌酸钠产品
(1) 将肌酸50g和干燥过的乙腈200ml混合，同时通入氮气保护，搅拌使 溶液变清，冷却到10。C，然后加入N， N-二异丙基乙胺180ml。
(2) 将步骤(1)所得混合物冷却到0。C，加入三氯氧磷58.4g，在30秒内 加完，搅拌自然升温至室温，然后搅拌60小时。
(3) 将步骤(2)所得混合物不高于5(TC减压蒸馏出90。/。的溶剂，然后冷却 到室温，加入2mol/L氢氧化钠水溶液380ml，搅拌1小时。
(4) 向步骤(3)所得混合物中加入卯。/。的乙醇400ml，保持6个小时，有 白色结晶析出，静置15小时，过滤，用90。/。的乙醇40ml洗涤，5(TC真空干 燥，得白色磷酸肌酸钠产品80g，收率82.2%。
实施例4
通过如下合成方法制备磷酸肌酸钠产品:
9(1) 将肌酸100g和干燥过的乙腈800ml混合，同时通入氮气保护，搅拌使 溶液变清，冷却到10。C，然后加入N， N-二异丙基乙胺550ml。
(2) 将步骤(1)所得混合物冷却到0。C，加入三氯氧磷182.2g，在30秒内 加完，搅拌自然升温至室温，然后搅拌60小时。
(3) 将步骤(2)所得混合物不高于5(TC减压蒸馏出90%的溶剂，然后冷却 到室温，加入4mol/L氢氧化钠水溶液475ml，搅拌1小时。
(4) 向步骤(3)所得混合物中加入90。/。的乙醇800ml，保持6个小时，有 白色结晶析出，静置13小时，过滤，用90%的乙醇100ml洗涤，5(TC真空 干燥，得白色磷酸肌酸钠产品163.6g，收率84.1%。
权利要求
1、一种磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于其包括以下反应步骤(1)将肌酸和乙腈混合，搅拌使溶液变清，冷却后加入N，N-二异丙基乙胺；(2)将步骤(1)得到的混合物再冷却，然后加入三氯氧磷，室温下搅拌60小时；(3)在减压下温度不高于50℃的情况下，蒸馏步骤(2)得到混合物中的大部分溶剂，然后冷且到室温，加入氢氧化钠的水溶液，搅拌1小时；(4)然后向步骤(3)得到的混合物中加入90％的乙醇，保持6个小时，有白色结晶析出，静置10～20小时，过滤得到粗产品，用90％的乙醇洗涤，真空干燥，得白色磷酸肌酸钠产品。
2、 根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(l) 将肌酸和干燥过的乙腈混合，肌酸和乙腈的重量体积比(W/V)为l: 1 10， 同时通入氮气保护，搅拌使溶液变清，冷却到1(TC，然后加入N， N-二异丙 基乙胺，N， N-二异丙基乙胺和肌酸的摩尔比为1~5: 1。
3、 根据权利要求2所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(l) 将肌酸和干燥过的乙腈混合，肌酸和乙腈的重量体积比(W/V)为l: 5-7， 同时通入氮气保护，搅拌使溶液变清，冷却到1(TC，然后加入N， N-二异丙 基乙胺，N， N-二异丙基乙胺和肌酸的摩尔比为3 4: 1。
4、 根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(2) 将步骤(1)所得混合物冷却到0。C，加入三氯氧磷，三氯氧磷和肌酸的摩尔 比为1 3: 1，在30秒内加完，搅拌自然升温至室温，然后搅拌60小时。
5、 根据权利要求4所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，特征在于步骤(2)将步骤(i)所得混合物冷却到ox:，加入三氯氧磷，三氯氧磷和肌酸的摩尔比为1 2: 1，在30秒内加完，搅拌自然升温至室温，然后搅拌60小时。
6、 根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(3) 将步骤(2)所得混合物不高于50°(:减压蒸馏出50% 90%的溶剂，然后冷却 到室温，加入氢氧化钠水溶液，氢氧化钠和三氯氧磷的摩尔比为2 5: 1，氢 氧化钠水溶液的浓度为0.5 4mol/L，搅拌1小时。
7、 根据权利要求6所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(3) 将步骤(2)所得混合物不高于50"减压蒸馏出50% 90%的溶剂，然后冷却 到室温，加入氢氧化钠水溶液，氢氧化钠和三氯氧磷的摩尔比为2 3: 1，氢 氧化钠水溶液的浓度为0.5~4mol/L，搅拌1小时。
8、 根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(4) 向步骤(3)所得混合物中加入90%的乙醇，其和乙腈的体积比为0.5 2: 1， 保持6个小时，有白色结晶析出，静置10 20小时，过滤，用90%的乙醇洗 涤，5(TC真空干燥，得白色磷酸肌酸钠产品。
9、 根据权利要求8所述的磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(4) 向步骤(3)所得混合物中加入90%的乙醇，其和乙腈的体积比为1: 1，保 持6个小时，有白色结晶析出，静置10 20小时，过滤，用90%的乙醇洗涤， 5(TC下真空干燥，得白色磷酸肌酸钠产品。
全文摘要
本发明涉及一种磷酸肌酸钠化合物的合成方法，其包括(1)将肌酸和乙腈混合，搅拌使溶液变清，冷却然后加入N，N-二异丙基乙胺；(2)将步骤(1)得到的混合物再冷却，然后加入三氯氧磷，室温下搅拌60小时；(3)在减压下温度不高于50℃的情况下，蒸馏步骤(2)得到混合物中的大部分溶剂，然后冷且到室温，加入氢氧化钠的水溶液，搅拌1小时；(4)然后向步骤(3)得到的混合物中加入90％的乙醇，保持6个小时，有白色结晶析出，静置10～20小时，过滤得到粗产品，用90％的乙醇洗涤，真空干燥，得白色磷酸肌酸钠化合物产品。该方法成本低，生产过程中可操作性强、收率高、条件容易控制，而且环境污染小。
文档编号C07F9/22GK101486730SQ20091001425
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月19日 优先权日2009年2月19日
发明者郑仙锋 申请人:郑仙锋