红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途的制作方法

专利名称：：红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术：
：恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗肿瘤的新药是当前面临的重大课题。红霉素(erythromycin)是人类发现的第一个具有临床实用价值的大环内酯类抗生素，主要用于治疗由革兰阳性菌引起的多种感染；克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、泰禾U霉素(telithromycin)等红霉素衍生物具有良好等抗菌活性，为临床常用的抗感染药物。红霉素衍生物除具有抗菌活性之外，还呈现出其它的生物活性，包括促进消化道运动活性、抗炎活性、拮抗黄体生成素释放激素活性等。红霉素等药物对恶性肿瘤具有一定的辅助治疗作用。相关报道参见AgouridasC.，etal.M^/.C7^肌，1998,41(10):1651-1659;FaghihR.，etal./MedCTzem.,1998,41(17):3402-3408;MereuA.，etal.MW.C/2e附.丄欲.，2006，16:22;:5801-5804;RandolphJ.T"etal./MedC7^肌，2004,47(5》1085-10997;HamadaK.，etal.C7^,&m^，2000，46(1):49-61。红霉杀衍生物与肿瘤治疗的关系已引起人们的注意，但红霉素衍生物直接抑制肿瘤细胞增殖的活性未见文献报道。
发明内容本发明的目的在于设计、合成具有良好肿瘤细胞增殖抑制活性的红霉素衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本发明涉及的式(I)化合物或其旋光异构体、对应体、非对应体、外消旋体或外消旋混合物，或其可药用的盐、水合物(结晶水数目为0~16中的任意实数)、酯或前药o上面结构式(I)中，a和e可选自0和1,b、c、d可选自0、1、2和3,但a、b、c、d、e不可同时为0。R^单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团。A人III式(II)中，f选自0和1,Rs选自氢，任选取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(C5-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(C广Cs)烷基，任选取代的-NRa(C2-Q)链烯基，任选取代的-NRa(C2-Cs)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、画NHCOORc如-NHCONRJld;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRJ^;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。式(III)中，&选自氢，任选取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-Q)链烯基，任选取代的-CRaRb((VC8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(CrC7)环烯基，以及任选取代的-NRa(CrC8)烷基，任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、画OCORc、-ORc、-SRc、誦SORc、-S02Rc、一NRcRd、國CONRcRd、陽OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其—，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。当R,单独代表羟基、或式(11)、式(III)的基团时，R2代表氢；或者，R2和R!—起代表羰基。R3选自氢，任选取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，以及任选取代的(C5-C7)环烯基。其中的取代基选自卣素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、誦NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。R4代表氢或羟基保护基。X!代表CH-OH、OO或式(IV)的基团。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式(IV)中，h、i、m可选自0和1，g、j、k、l可选自0、1、2和3;Y代表亚甲基、氧或NH;Z独立地代表氢或者-N(CO)sRnR,2或-0(CO)tRn或式(V)。其中s和t选自0或1，Rh、Ri2、Rn各自独立选自氢，任选取代的-CRaRb(C广Q)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(C5-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(CrC8)烷基，任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRa;其丰，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基;式(V)中，n和r选自0或l，o、p、q可选自0、1、2和3。R7单独代表羟基、或式(11)、式(III)的基团。式(II)中，f选自0和1,Rs选自氢，任选取代的-CRaRb(d-Cs)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(Cs-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(d-Cs)烷基，任选取代的-NRa(C"C8)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、画ORc、陽SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRa、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。式(III)中，R6选自氢，任选取代的-CRaRb(CrQ)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(Cs-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(CrCs)烷基，任选取代的-NRa(C2-Cs)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SCbRc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和Hoz-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COO&和CONRcRd;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。当R7单独代表羟基、或式(11)、式(III)的基团时，Rs代表氢；或者，Rs和R7—起代表羰基。R9选自氢，任选取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任选取代的-CRaRt(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，以及任选取代的(C5-C7)环烯基。其中的取代基选自卣素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、國CO肌Rd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONReRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRJRd;Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。R,o代表氢或羟基保护基。X3独立地代表氢或者-N(CO)uRwR,5或-0(CO)vRi6。其中u和v选自0或1，R，4、R15、R,6各自独立选自氢，任选取代的-CRaR^(C广Q)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(CVC7)环烯基，以及任选取代的-NRa(CrCs)烷基，任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、誦OCORc、國ORc、國SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONReRd;&和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。X2独立地代表氢或者-N(CO)沐R"R!8或-0(CO)XR19。其中w和x选自0或1，R17、R18、R,9各自独立选自氢，任选取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-Cs)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-Q)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(Q-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(d-C8)烷基，任选取代的-NRa(C2-Cs)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C"炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、画ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRdRc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。当X,代表CH-OH或OO时，c选自0和1。其中，c为1时，其余基团定义如上；c为0时，则a、b同为1,d、e同为0,R^为式(II)且R2为氢或R!和R2—起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定义如前所述。其前提条件是当Xi为羰基，R4为式(II)(f为0，Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为O,a、b同为l,则X2不同时为-NHCOCH2NHCOOBn。当Xi为羰基，R4为式(II)(f为0,Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为O,a、b同为l,则X2不同时为-NHCOOPh。当Xi为羰基，R4为式(II)(f为0,Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为O,a、b同为l，则X2不同时为-NHBu-t。当X,为羰基，R!为式(II)(f为0，Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为氢。当X!为羰基，R!为式(II)(f为0，Rs为氢)，R2、R4同为氢，R3为甲基，c、d、e同为O,a、b同为1，则X2不同时为氢。当X!为羰基，R!为式(II)(f为0，Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为l，则X2不同时为甲基。当X,为羰基，R!为式(II)(f为0，Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为l，则X2不同时为-CH2CH2N(COCH)2。此外，当Xi为式(IV)且c、k同时为0时，则a、b同为1，d、e同为0,R4为式(II)且R2为氢或R!和R2—起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定义如前所述。其前提条件是当X,为式(IV)(g、h、i、j、m同为0，k、l同为1,Y为亚甲基，Z为氢)，&为式(II)(f为0,Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，a、e同为0,b、c、d同为l,则X2不同时去-NHCH2CH2NH2。当X,为式(IV)(g、h、i、j、m同为0,k、1同为1，Y为亚甲基，Z为氢)，R!为式(II)(f为0,Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，a、e同为0,b、c、d同为l,则X2不同时i-N(CH2CH2)2NH。当Xi为式(IV)[(g、h、i、j、m同为0，k、l为1,Y为亚甲基，Z为式(V)(n、p、q、r同为0,o为1,R8、R9、R!o同为氢，Xg为氢)],Ri为式(II)(f为0,Rs为氢)，R2、R3、R4同为氢，a、c、d、e同为0,b为1,则X2不同时为氢。当R!为式(II)(f为0,Rs为氢)，X!为式(IV)(g、h、i、j、k、1、m同为O,Y为亚甲基，Z为2-氯代苯甲基)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为O,a、b同为l,则X2不同时为-COCH3。当R!为式(II)(f为0,Rs为氢)，&为式(IV)(g、h、i、j、k、1、m同为0,Y为亚甲基，Z为l-异丙氧基环己基)，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为l，则X2不同时为-COCH3。当Ri为式(II)(f为0,Rs为氢)，Xi为式(IV)(g、h、i、j、k、1、m同为O,Y为亚甲基，Z为2-氯代苯甲基)，R2、R3同为氢，R4为乙酰基,c、d、e同为O,a、b同为l,则X2不同时为-COCH3。发明详述就上面的描述而言，某些定义解释如下。除另有说明外，在本文公开内容中使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，随后是连接于连接位点的相邻官能团。除另有说明外，术语"烷基"、"链烯基"和"炔基"无论是单独使用，还是作为取代基的一部分，均包括具有1-8个碳原子或这一范围内任何数目碳原子的直链和支链。术语"烷基"是指直链或支链烃。"链烯基"是指含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。"炔基"是指含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。"烷氧基"表示由前述直链或支链烷基形成的氧醚。"环烷基"含有3-8个环碳原子，优选含5-7个环碳原子。"环烯基"含有5-8个环碳原子和至少一个碳-碳双键。这些烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和烷氧基可独立地被一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-COORa、-NRaRb、-CONRJV-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;無+Ra和Rb独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基和杂环基烷基。"芳烷基"、"杂芳烷基"和"杂环基烷基"分别是指被芳基、杂芳基和杂环基取代的烷基。"芳基链烯基"、"杂芳基链烯基"和"杂环基链烯基"分别是指被芳基、杂芳基和杂环基取代的链烯基。"芳基炔基"、"杂芳基炔基"和"杂环基炔基"分别是指被芳基、杂芳基和杂环基取代的炔基。本文所用术语"酰基"，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指通过去除羟基而由有机酸形成的具有2-6个碳原子(支链或直链)的有机基团。本文所用术语"Ac"无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指乙酰基。术语"卣代"或"卣素"是指氟、氯、溴和碘。(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基是指其中氢原子通过独立置换被卤素取代的烷基。"芳基"或"Ar"，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指碳芳环基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳环芳基中的1-3个氢原子通过独立置换而被以下基团取代卤素、OH、CN、巯基、硝基、胺基、d-CV烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CrCV烷氧基、d-Q-烷硫基、C,-CV烷基-胺基、二(C广CV烷基)胺基、(单-、二-、三-和全-)卣代的烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、d-C8-烷基-CO-0-、C,-CV烷基-CO-NH-、或胺甲酰基(carboxamide)。代表性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、二氟苯基、节基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰胺基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基胺基甲酰基苯基等。不管是单独使用还是作为取代基的一部分，"杂芳基"是指具有5-10个环原子的完全不饱和环状基团，其中一个环原子选自S、O和N，0-3个环原子是另外独立选自S、O和N的杂原子，剩余的环原子是碳原子。所述基团可通过任何环原子与分子的剩余部分连接。典型的杂芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、瘗唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、吹喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异瘗唑基、N-氧化吡P定基、1,1-二氧化噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧化喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并吹喃基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡^^基、吹喃并喻嚏基(如吹喃并[2,3-cl吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-bptl^定基)、咪唑并吡^^基(如咪唑并[4,5-b吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘嚏基、2，3-二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、瘗吩并吹喃基、嚷吩并吡嗖基和噻吩并噻吩基。杂芳基可以通过卤素、OH、CN、巯基、硝基、胺基、C广Cr烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CrQ-烷氧基、CrCr烷硫基、CrC8-烷基-胺基、二(C广CV烷基)胺基、(单-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C广Cr烷基-CO-O-、C广CV烷基-CO-NH或氨甲酰基(carboxamide)独立地置换其上的1-3个氢原子而被取代。杂芳基可被单氧代基团取代，得到例如4-氧代-lH-喹啉。术语"杂环"、"杂环的"和"杂环基"是指任选取代的的完全饱和、部分饱和或非芳香性的环状基团，例如3-至7-元单环，7-至11-元二环或10-至15-元三环环系，该环系在含至少一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基中的每个环具有1、2或3个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中的氮和硫原子可任选被氧化。氮原子可任选季铵化。杂环基可以通过杂原子或碳原子发生连接。典型的单环杂环基包括吡咯烷基、氧杂环丁基、卩比唑啉基、咪哇啉基、咪唑垸基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异瘗唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基砜、硫代吗啉基亚砜、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、硫杂丁环基、2-氧杂卓基、氮杂卓基等。典型的二环杂环基包括奎宁环基、四氢异喹啉基、二氢异P引噪基、二氢喹啉唑基(如3，4-二氢-4-氧代-喹啉哇基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噻喃基、二氢苯并嚷喃基、二氢苯并噻喃基砜、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吲哚啉基、色酮基、香豆素基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚啉基、胡椒基、四氢喹啉基等。杂环基可以通过用OH、CN、巯基、硝基、胺基、d-Q-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、d-Q-烷氧基、d-Cr烷硫基、Q-CV烷基-胺基、二(CKV烷基)-胺基、(单-、二-、三-和全-)卣代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C广Cr烷基-CO-O-、C广CV烷基-CO-NH-或氨甲酰基(carboxamide)独立置换上的1-3个氢原子而被取代。取代芳基、取代杂芳丞和取代杂环也可被另一个取代芳基、另一个取代杂芳基或另一个取代杂环取代，形成例如4-吡唑-l-基-苯基或4-吡啶-2-碳i子的标示数目(例如Cm)独立地是指烷基或环烷基部分中的碳原子数目或是指其中烷基作为其词头、词尾出现的更大取代基中的烷基部分的碳原子数。除非另有说明外，在分子特定位置上的取代基或变量的定义与它在分子中气他位置上的定义是相互独立的。应当理解本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员选择，以提供化学上稳定的并通过本领域已知技术以及本文所述方法易于合成的化合物。术语"羟基保护基"是指用于此目的的本领域已知基团。常用的羟基保护基描述于例如T.H.Greene和P.GM.Wuts,《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第二版,JohnWiley&Sons,NewYork(1991),其内容在此引入作为参考。说明性的羟基保护基包括但不限于四氢吡喃基、节基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、苯璜酰基、三苯甲基、三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基和4-硝基苯甲酰基；以及烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基。当本发明化合物具有至少一个立体中心时，它们可相应地作为对应体存在。本发明化合物具有两个或更多个立体中心的，它们还可以以非对映体形式存在。此外，化合物的一些晶体形式可作为多晶形式存在，而且这些多晶型也包括在本发明范围内。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也同样包括在本发明的范围内。某些本发明化合物可能具有反式和顺式异构体。此外，当按照本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可用常规技术例如制备色谱分离。这些化合物可以制成单一的立体异构体形式或外消旋形式如一些可能的立体异构体的混合物。非外消旋形式可以通过合成或拆分方式获得。例如，这些化合物可以用标准技术如通过成盐形成非对映体对而拆分成不同组分的对映体。这些化合物也可以通过共价键连接于手性助剂上，继而色谱分离和/或结晶分离，随后出去手性助剂的方式拆分。另一方面，这些化合物还可以用手性色谱拆分。短语"可药用盐"是指一种或多种游离碱的盐，这些盐具有需要的游离碱的药理活性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性质。这些盐可衍生于有机或无机酸。无机酸的实例是盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的实例是乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。另外，适宜的盐还有无机或有机碱的盐，这些碱如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌P定、吗啉、乙胺、三乙胺等。在本发明范围内还包括含不同数量水的所述化合物的水合物形式，如一水合物、半水合物和倍半水合物。本发明在其范围内还包括本发明化合物的前药。这种前药通常是所述化合物的功能性衍生物，它们在体内易转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"将包括用具体公开的化合物或用未具公开但在给予患者后能在体内转化为特定化合物的化合物治疗所述各种疾病。用于选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如《前药设计》(DesignofProdrugs)中(H.Bundgaard,Elsevier,1985)。本发明优选的部分化合物结构如下化合物1化合物2化合物3化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>化合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物15化合物16化合物17化合物18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物19化合物20化合物21化合物22化合物23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>、化合物26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>化合物36化合物37化合物38化合物39化合物40OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化合物45化合物46化合物47化合物48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>化合物53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>化合物57化合物58化合物59化合物60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>具体实施方式通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。其中，没有釆取任何尝试来优化这些反应获得的收率，但对本领域技术人员来讲，通过改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂的方式来提高收率是显而易见的。本发明所用试剂均为巿售，核磁共振谱由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由BmkeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型质谱仪测定。实施例l:化合物l的制备步骤A将克拉霉素(12.00g,16.05mmo1),三乙胺(5.60mL,40.13mmo1)及盐酸羟胺(5.65g,80.98mmo1)溶入150mL甲醇中，搅拌回流反应24h。反应结束后将甲醇蒸除，然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇:氨水=10:0.5:0.01-10:1:0.05)得9(￡)-克拉霉素肟7.71g，收率63%。步骤B将步骤A所得产品(3.00g，3.93mmo1),醋酸钠(2.70g，19.7mmo1)溶于150mL甲醇和30mL水中。随后加入碘(1.19g,4.72mmo1),50。C条件下搅拌反应6h,并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反应结束后将甲醇蒸除，然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固体2.29g，收率78%。歩骤C将步骤B所得产品(1.00g，1.34mmo1)溶于10mL无水乙醚和2mLDMF中，然后向溶液中加入NaH(95%)(0.06g，2.50mmo1)。当溶液中不再有气体产生时，向其中加入反式1，4-二溴丁烯(0.15g，0.68mmo1)，室温下搅拌80分钟，然后将反应液倒入水中，用氯仿萃取三次，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.01-10:1:0.05)得标题化合物0.69g,收率65%;MS790.2[M/2+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例2:化合物2的制备步骤A将红霉素(12.00g,16.36mmo1),三乙胺(5.71mL，40.90mmo1)及盐酸羟胺(5.70g,81.98mmo1)溶入12mL甲醇中，搅拌回流反应24h。然后将反应液冷却至0。C，此时有固体析出，过滤并用冷的甲醇将滤饼洗涤两次。将固体溶于10mL甲醇中，向溶液中加入4mL氨水，搅拌30分钟后再加入4mL蒸馏水。随后有晶体析出，再加入10mL蒸馏水，抽滤，干燥得白色固体9(E)-红霉素肟6.36g,收率52%。步骤B将步骤A所得产品(1.50g，2.01mmo1),醋酸钠(0.97g，10.03mmo1)溶于50mL甲醇和5mL水中。随后加入碘(0.60g，2.41mmo1)，50。C条件下搅拌反应6h,并且用NaOH控制溶液pH值8.09.0。反应结束后将甲醇蒸除，然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0卜10:1:0.05)得白色固体1.18g，收率80%。步骤C将步骤B所得产品(l.OOg，1.36mmol)溶于15mL无水DMF,随后加入氯乙烷(O.lOmL,1.50mmo1)，N，N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.04mmo1),室温搅拌72小时，反应结東后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥，溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水-10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固体0.65g，收率63%。步骤D以步骤C所得产品为原料，以实施例1中步骤C相同的方法制备标题化合物，收率为56%;MS1577.8[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例3:化合物3的制备除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备标题化合物，收率为64%;MS1627.8[M+Na]+;化合物l3C-NMR见表-1。实施例4:化合物4的制备除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备标题化合物，收率为48%;MS1661.9[M+H]+;化合物l3C-NMR见表-1。实施例5:化合物5的制备除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备标题化合物，收率为59%;MS865.8[M/2+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例6:化合物6的制备歩骤A将实施例2中步骤A所得产品U.O0g，1.34mmol)溶于50mL甲醇和7mL水中，逐滴加入36%盐酸以控制pH值4.05.0，室温下搅拌24h。反应结東后，用饱和Na2C03调pH值8.09.0，随后用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体0.65g，收率为61%。步骤B将步骤A所得产品为原料，以实施例l相同的方法制备标题化合物，收率为62%;MS1233.8[M+H]+。实施例7.化合物7的制备除了使用相应的原料外，以'实施51相同的方法制备标题化合物，收率为59%;MS1261.7[M+H]+。实施例8:化合物8的制备步骤A将克拉霉素(5.00g，6.69mmo1)，醋酸钠(2.75g，33.46mmo1)溶于lOOmL甲醇和20mL水中。随后加入砩(2.03g，8.03mmo1)，50°C条件下搅拌反应6h，并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反应结東后将甲醇蒸除，然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水-10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固体4.12g，收率84%。歩骤B将步骤A所得产品(1.06g，1.44mmo1)溶于25mL干燥二氯甲烷中，依次加入A^，7V-二异丙基乙胺(0.33mL，1.88mmol)，反式1，4-二溴丁烯(0.31g，1.44mmo1)和哌嚏(0.15mL,1.44mmo1)。室温搅拌60小时后，将反应液倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，水洗并加入无水硫酸钠干燥，将溶剂浓缩蒸干。所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水-10:0.5:0.0110:1:0.05)得标题0.71g，收率57%;MS871.6[M+H]+。实施例9:化合物9的制备除了使用相应的原料外，以'实施例8相同的方法制备标题化合物，收率为62%;MS900.5[M+H]+。实施例10:化合物10的制备除了使用相应的原料外，以实施例8相同的方法制备标题化合物，收率为56%;MS991.8[M+H]+。实施例ll:化合物ll的制备步骤A将红霉素(5.00g，6.81mmo1),醋酸钠(2.80g，3楊mmo1)溶于画mL甲醇和20mL水中。随后加入碘(2.07g，8.18mmo1)，50°C条件下搅拌反应6h,并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反应结束后将甲醇蒸除，然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固体3.84g，收率79%。步骤B将步骤A所得产品(0.20g，0.28mmo1)溶于lOmL干燥二氯甲烷中，加入/V,W-二异丙基乙胺(0.98mL，5.60mmo1),再逐滴加入氯乙酰氯(0.02mL,0.28mmo1),室温搅拌12小时后，再加入3-43(74.52mg，0.28mmo1)，室温搅拌24小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得标题化合物0.16g，收率54%;MS1027.0[M+H]+;化合物l3C-NMR见表-1。实施例12:化合物12的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为64%;MS847.8[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例13:化合物13的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS861.4[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例14:化合物14的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为60%;MS1013.9[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例15:化合物15的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为43%;MS860.9[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例16:化合物16的制备将实施例2中步骤A所得产品(0.20g，0.27mmo1)溶于6mL乙醚和2mLDMF中，加入NaH(95%)(20.21mg，0.80mmo1),待无气泡产生时加入反式1，4-二溴-2-丁烯(60.99mg,0.27mmo1)，室温搅拌5小时，向反应液中加入甲基哌嗪(0.03mL,0.27mmo1)，室温搅拌48小时。反应结束后将乙醚蒸除，然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥，将溶液浓缩蒸干。所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体0.13g，收率为55%;MS901.5[M+H]+;化合物'3C-NMR见表-1。实施例17:化合物17的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为60%;MS977.5[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例18:化合物18的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS991.4[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例19:化合物19的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为64%;MS964.3[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例20:化合物20的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为48%;MS962.5[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例21:化合物21的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为50%;MS1006.0[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例22:化合物22的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为51%;MS1036.8[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。卖施例23.化合物23的制备除了使用相应的原料外，以i施侈116相同的方法制备标题化合物，收率为42%;MS1065.9[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例24:化合物24的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为39%;MS1040.7[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例25:化合物25的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为59%;MS1009.9[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例26:化合物26的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为44%;MS1047.9[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例27:化合物27的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为59%;MS1014.6[M+H]+;化合物13C-NMR见表画l。無施例28:化合物28的制备除了使用相应的原料外，以实施l16相同的方法制备标题化合物，收率为40%;MS1041.9[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例29:化合物29的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为66%;MS873[M+H]+。实施例30:化合物30的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为61%;MS886[M+H]+。实^例31:化合物31的制备除了使用相应的原料外，以^施lll相同的方法制备标题化合物，收率为55%;MS905[M+H]+;化合物13C-NMR见表國l。实施例32:化合物32的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为64%;MS937[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例33:化合物33的制备除了使用相应的原料外，以实施例8相同的方法制备标题化合物，收率为56%;MS1028[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例34:化合物34的制备除了使用相应的原料外，以实施例8相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS549[M/2+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例35:化合物35的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为60%;MS974[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例36:化合物36的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为62%;MS994[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例37:化合物37的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为39%;MS888[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例38:化合物38的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS875[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例39:化合物39的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为44%;MS895[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例40:化合物40的制备除了使用相应的原料外，以实施例ll相同的方法制备标题化合物，收率为44%;MS875[M+H]+。实施例41:化合物41的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS1050[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例42:化合物42的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS1036[M+H]+。实施例43:化合物43的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS1070[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例44:化合物44的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为62%;MS1083[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例45:化合物45的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为45%;MS1061[M+H]1";化合物"C-NMR见表-1。实施例46:化合物46的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为70%;MS1078[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例47:化合物47的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为61%;MS498[M/2+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例48:化合物48的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS1035[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例49:化合物49的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为36%;MS1067[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例50:化合物50的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为44%;MS1058[M+H]+;化合物'3C-NMR见表-1。实施例51.化合物51的制备除了使用相应的原料外，以^施li16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS1042[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例52:化合物52的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为44%;MS885[M+H]+。实施例53:化合物53的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS924[M+H]+。实施例54:化合物54的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为65%;MS1072[M+H]+;化合物。C-NMR见表-1。实施例55.化合物55的制备除了使用相应的原料外，以^施l16相同的方法制备标题化合物，收率为38%;MS1056[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例56.化合物56的制备除了使用相应的原料外，以i施l16相同的方法制备标题化合物，收率为41%;MS1012[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例57.化合物57的制备除了使用相应的原料外，以i施l16相同的方法制备标题化合物，收率为59%;MS998[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实^例58.化合物58的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS1052[M+H]+;化合物。C-NMR见表-1。实施例59:化合物59的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS1036[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例60:化合物60的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为67%;MS1022[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例61:化合物61的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为71%;MS992[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例62:化合物62的制备步骤A将实施例1中步骤B所得产品(6.00g，8.01mmol)溶于80mL甲醇和40mL水中，加入36%盐酸控制pH值4.05.0,室温下搅拌24h。反应结束后，用饱和Na2C03调pH值8.0~9.0，随后用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固体2.65g,收率56%。步骤B将步骤A所得产品(0.50g,0.85mmol)溶于50mL用无水硫酸镁干燥的二氯甲烷中，随后加入A^-二异丙基乙胺(0.86mL，4.23mmol)和卩-萘苄(0.75g,4.23mmo1),回流搅拌12h，反应结束后蒸干二氯甲烷并用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥，溶液浓缩蒸干。将上述反应得到的粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体0.48g。步骤C将将步骤B所得产品溶于10mL无水乙醚和3mLDMF中，然后向溶液中加入NaH(95。/。)(31.52mg，1.31mmol)，当溶液中不再有气体产生时，再向其中加入反式1,4-二溴丁烯(0.44g,1.97mmo1),室温下搅拌60分钟。然后向反应液中加入iV-甲基哌嗪(28.40mg,0.33mmo1)。继续室温反应12h后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色泡沬状固体0.29g。步骤D将此产物溶于30mL用无水硫酸镁干燥的二氯甲烷中，加入DMSO4.24mL,DCC(0.75g，3.61mmo1),吡嗖0.42mL，三氟乙酸0.21mL，冰水洛下反应24h,反应结束后蒸干二氯甲烷，随后用氯仿萃取，水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得标题化合物0.19g,收率为41%;MS441[M/2+H]+。实施例63:化合物63的制备除了使用相应的原料外，以实施例62相同的方法制备标题化合物，收率为58%;MS921[M+H]+。实施例64:化合物64的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为60%;MS1012[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。实施例65:化合物65的制备除了使用相应的原料外，以实施例16相同的方法制备标题化合物，收率为66%;MS953[M+H]+;化合物13C-NMR见表-1。表-1化合物13C-NMR归属化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5C-l175.39175.11175.09175.20174.93/174.71C-245.0244.6244.6444.6544.60C-378.6179.8379.7079.8280.24C-438.8538.9638.9239.0038.68C隱580.5983.0183.1683.0484.87C-678.4675,3175.2375.3075.16C-737.4437.7537.7137.7337.73C-832.853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化合物抑制率(％)117.63440.3228.23529,7310.53628.9436.53717.8514.43843.6618.13925.7728.64019.2821.44118.0929.14213.61027.44339.31118.54438.71235,74536.31334.74630.2148.34710.11514.7489.91636.24938.71740.35031.21817.75125.11924.95219.72041.45316.02132.45437.32220.35521.42317.25618.22415.35741.52540.75826.32618.65918.92720.36038.12818.86132.92916.16242.9309.76337.23143.66422.23239.56528.83333.2Cisplatin27.权利要求1、红霉素衍生物，其特征在于其结构式如(I)所示a和e可选自0和1，b、c、d可选自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不可同时为0；R1单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团，式(II)中，f选自0和1；R5选自氢，任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基，任选取代的(C5-C7)环烯基以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基，任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基、任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(III)中，R6选自氢、任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C5-C7)环烯基以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基、任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基、任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当R1单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团时，R2代表氢；或者，R2和R1一起代表羰基；R3选自氢、任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C5-C7)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R4代表氢或羟基保护基；X1代表CH-OH、C＝O或式(IV)的基团；式(IV)中，h、i、m可选自0和1，g、j、k、l可选自0、1、2和3；Y代表亚甲基、氧或NH；Z独立地代表氢或者-N(CO)sR11R12或-O(CO)tR13或式(V)；其中s和t选自0或1，R11、R12、R13各自独立选自氢，任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(C5-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基，任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基，任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRc；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(V)中，n和r选自0或1，o、p、q可选自0、1、2和3；R7单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团；式(II)中，f选自0和1，R5选自氢、任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C5-C7)环烯基以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基、任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基、任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；式(III)中，R6选自氢，任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C5-C7)环烯基以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基、任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基、任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当R7单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团时，R8代表氢；或者，R8和R7一起代表羰基；R9选自氢，任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基以及任选取代的(C5-C7)环烯基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；R10代表氢或羟基保护基；X3独立地代表氢或者-N(CO)uR14R15或-O(CO)vR16；其中u和v选自0或1，R14、R15、R16各自独立选自氢、任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C5-C7)环烯基以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基、任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基、任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；X2独立地代表氢或者-N(CO)wR17R18或-O(CO)xR19；其中w和x选自0或1，R17、R18、R19各自独立选自氢、任选取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)链烯基、任选取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任选取代的环烷基、任选取代的(C5-C7)环烯基以及任选取代的-NRa(C1-C8)烷基、任选取代的-NRa(C2-C8)链烯基、任选取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；当X1代表CH-OH或C＝O时，c选自0和1；其中，c为1时，其余基团定义如上；c为0时，则a、b同为1，d、e同为0，R1为式(II)且R2为氢或R1和R2一起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定义如前所述。其前提条件是当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-NHCOCH2NHCOOBn；当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-NHCOOPh；当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-NHBu-t；当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为氢；当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R4同为氢，R3为甲基，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为氢；当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为甲基；当X1为羰基，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-CH2CH2N(COCH)2；此外，当X1为式(IV)且c、k同时为0时，则a、b同为1，d、e同为0，R1为式(II)且R2为氢或R1和R2一起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定义如前所述；其前提条件是当X1为式(IV)，其中g、h、i、j、m同为0，k、l同为1，Y为亚甲基，Z为氢，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，a、e同为0，b、c、d同为1，则X2不同时为-NHCH2CH2NH2；当X1为式(IV)，其中g、h、i、j、m同为0，k、l同为1，Y为亚甲基，Z为氢，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，a、e同为0，b、c、d同为1，则X2不同时为-N(CH2CH2)2NH；当X1为式(IV)，其中g、h、i、j、m同为0，k、l为1，Y为亚甲基，Z为式(V)，n、p、q、r同为0，o为1，R8、R9、R10同为氢，X3为氢，R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，R2、R3、R4同为氢，a、c、d、e同为0，b为1，则X2不同时为氢；当R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，X1为式(IV)g、h、i、j、k、l、m同为0，Y为亚甲基，Z为2-氯代苯甲基，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-COCH3；当R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，X1为式(IV)，其中g、h、i、j、k、l、m同为0，Y为亚甲基，Z为1-异丙氧基环已基，R2、R3、R4同为氢，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-COCH3；当R1为式(II)，其中f为0，R5为氢，X1为式(IV)，其中g、h、i、j、k、l、m同为0，Y为亚甲基，Z为2-氯代苯甲基，R2、R3同为氢，R4为乙酰基，c、d、e同为0，a、b同为1，则X2不同时为-COCH3；2、根据权利要求l所述的红霉素衍生物，其特征在于所述的红霉素衍生物包括涉及的式(I)红霉素衍生物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物，或其可药用的盐、水合物或前药。3、根据权利要求2所述的红霉素衍生物，其特征在于所述的红霉素衍生物具有至少一个立体中心时，它们可相应地作为对映体存在；具有两个或更多个立体中心的，它们还可以以非对映体形式存在；化合物还可作为多晶形式存在。4、根据权利要求2所述的红霉素衍生物，其特征在于所述的红霉素衍生物可以具有反式和顺式异构体，它们是通过如下方法获得的当产生立体异构体的混合物时，这些异构体可用常规技术分离，且这些化合物可以制成单一的立体异构体形式或外消旋形式；非外消旋形式可以通过合成或折分方式获得；或通过共价键连接于手性助剂上，继而色谱分离和/或结晶分离，随后除去手性助剂的方式拆分或用手性色谱拆分。5、根据权利要求2所述的红霉素衍生物，其特征在于其中所述的"可药用的盐"是指一种或多种游离碱的盐，这些盐具有需要的游离碱的药理活性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性质，这些盐可衍生于有机或无机酸、无机或有机碱。6、根据权利要求5所述的红霉素衍生物，其特征在于所述的无机酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机酸选自乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、杆檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸；无机或有机碱选自KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺。7、根据权利要求2所述的红霉素衍生物，其特征在于所述水合物的结晶水数目为0~16中的任意实数。8、根据权利要求2所述的红霉素衍生物，其特征在于所述化合物的前药是其功能性衍生物，它们在体内易转化为所需化合物。9、根据权利要求l所述的红霉素衍生物，其特征在于其中该化合物为以下化合物化合物1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>.化合物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物6o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>o化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>o化合物8化合物9化合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化合物11化合物12化合物13化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物15化合物16化合物17化合物18化合物19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物24-N化合物25q、化合物26HN化合物27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物38化合物39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物40化合物41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物42化合物43化合物44化合物45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物58化合物59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物60化合物61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物62化合物63化合物6410、权利要求1-9任何一项所述的红霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种红霉素衍生物，其结构如(I)所示。结构式(I)中，a和e可选自0和1，b、c、d可选自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同时为0。本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。文档编号C07H17/08GK101619085SQ20091001306公开日2010年1月6日申请日期2009年8月11日优先权日2009年8月11日发明者凯包,吴英良,屈英薇,布秀娟,张为革,李寒冰,隆梁,祝华军,程志鹏申请人:沈阳药科大学