专利名称：：氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种氰基吡啶基的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物、制备方法及应用。
背景技术：
：近几十年来，抗菌药物的滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升。在临床上，细胞的耐药性逐年增加，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效,如耐甲氧西林金葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡葡球菌和耐万古霉素肠球菌等；一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，导致了治疗上的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上的需要，临床上急需具有新型作用机制的抗菌药物。噁唑烷酮类抗菌药物作用于蛋白质合成的早期阶段，与其它抗菌药很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道的DuP721为先导化合物，美国普强公司成功研制开发了第一个噁唑烷酮类抗菌剂——利奈唑酮(Linezolid),用于治疗耐青霉素、大环内酯类和其他抗菌药物的革兰氏阳性菌感染，该药物已于2000年4月在美国批准上巿。DuP721Unezolid现有技术中未见有人制备含有氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物并对其进行抗菌活性特别是抗耐药菌活性研究。
发明内容本发明涉及通式I的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，^为氢、氟、氯和三氟甲基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、Crdo烷基、C3-C7环烷基、C2-do烯基和C2-Cu)炔基，它们可以被l-3个相同或不同的R6任逸取代;或者R4和Rs与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和Rs连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、0和S的杂原子，除了R4和Rs所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1~3个相同或不同的R6任选取代；R6为CrC4烷基、d-C4烷氧基、卣代、羟基、氰基、羧基、酯基和硝基。°本发明优选涉及定义如下的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，&为氟；R3为NR4R5;R4和Rs相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、(VCK)烷基、C3-C7环烷基、C2-do烯基和C2-Cu)炔基，它们可以被l-3个相同或不同的R6任选取代；或者R4和Rs与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R4和Rs所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1~3个相同或不同的&任选取代；R6为d-C4烷基、d-C4烷氧基、卣代、羟基、氰基、羧基、酯基和硝基°本发明优选还涉及定义如下的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为NR4R5;R4和Rs相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、d-C4烷基和C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成胍基和5-10元杂环基,所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，可以含有1-2个选自N、O和S的杂原子，除了&和Rs所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被13个相同或不同的Ra任选取代；R6为CVC4烷基。本发明特别优选涉及定义如下的通式I化合物或其药学上可接受的R3为NR4R5;R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、氨基和d-C4烷基；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、哌p定-l-基、4-甲基哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基；R3优选为二甲氨基、甲乙氨基、吗啉-4-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-1-基和吡咯烷-l-基。本发明非常特别优选涉及定义如下的通式I化合物或其药学上可接受的盐，1)(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；2)(5)-iV-[[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺。本发明更特别优选涉及定义如下的通式I化合物或其药学上可接受的(外Aq[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。本发明的范围还包括本发明化合物的水合物形式，其含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物和二水合物。按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥J白酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、杵檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。此外，本i明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是式i化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。可以理解的是，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、旋光活性、多晶型形式或其混合物，它们具备本文所述的有用性质。本发明通式i化合物含有手性中心(噁唑烷酮环的C-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及具备本文所述有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。其中Ri为6除非另外指出，本发明所用的术语"烷基"是指直链或支链的烷基；"环烷基"是指取代或未取代的环烷基；"烯基"是指直链或支链的烯基；"炔基"是指直链或支链的炔基；5-l0元杂芳基包括含有一个或多个选自N、0和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并蓬吩基、苯并吹喃基、苯并咪唑基、苯并瘗唑基、丐l噪基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括l或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式I化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。本发明还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物感染特别是细菌感染的药物中的应用。该应用方法给以有效量的通式I化合物，可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。由于按照本发明的通式I的噁唑烷酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌活性，因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗微生物特别是细菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。化合物的给药量可以从约0.1100mg/kg体重每天，优选150mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每曰剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。哺乳动物表示人或动物。活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5%~90%之间，按组合物的总重量计。在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。下面的合成路线A、B和C描述了本发明的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。按照本发明的通式I化合物，在路线A和路线B中，Ri为氢、氟、氯和三氟甲基；R3为NR4Rs;R4和Rs相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、CVdo烷基、CVC7环烷基、C2-do烯基和C2-do炔基，它们可以被l-3个相同或不同的R7任选取代；或者R4和Rs与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R4和R5所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1~3个相同或不同的Rj壬选取代；&为CrC4烷基、CVC4烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基和硝基。路线A化合物I-i及I-ii的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>路线B化合物I-iii和I-iv的合成在路线A中，以R4取代的苯胺(l)为起始原料，经与氯甲酸甲酯发生酰化反应后，得到Ri取代的苯基氨基甲酸甲酯(2)，继而与乙酰氯发生傅克反应制得取代的4-乙酰基-3-氟苯基氨基甲酸甲酯(3)。在叔丁醇锂存在下，化合物3与S-A42-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺(4)进行反应，制得化合物^[[(5》-3-(4-乙酰基-3^1-苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(5)。在六甲基二硅胺烷存在下，化合物5与丙二腈反应制得化合物6,化合物6与AUV-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生反应，得到化合物7。化合物7与氨水发生环合反应，制得通式I化合物I-i(当R3为-NH2时)。化合物I-i经重氮化、溴代、取代反应制得通式I的化合物I-ii(当R3如权利要求中所定义，但-NH2除外)。在路线B中，化合物5与DMF-DMA发生反应，制得化合物9。化合物9与丙二腈发生环合反应，制得通式I化合物I-iii(当R3为-NH2时)。化合物I-iii经重氮化、溴代、取代反应制得化合物I-iv(当R3如权利要求中所定义，但-NH2除外)。在路线A中，化合物4的制备如路线C所示，以(5)-环氧氯丙烷为起始原料，经与苯甲醛、氨水反应以及酸水解后制得(5)-l-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，再与乙酸酐发生酰化反应制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>路线C化合物4的合成对本发明的化合物进行了体外抗菌活性研究，结果如下1)供试样品除菌后用M-H肉汤对倍稀释成一系列浓度，最高浓度为128mg/L。在96微孔稀释板每排第12孔中加入lOOpLM-H肉汤培养基作为空白对照，第11孔加入50jiLM-H肉汤，按照从低至高的顺序从第10孔至第1孔依次加入50nL样品供试液。挑取适量受试菌及标准菌株接种在适合其生长的Mueller-Hinton(M-H)营养肉汤培养基中，于37。C培养16-18h,生长后的菌液用生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准，再用M-H肉汤1:100稀释，此液作为供试菌液。然后在第1~11孔接种50nL试验菌液，振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内，37。C培养18-20h。在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表1-3。表1实施例1和2化合物对金葡菌的抗菌活性MIC值(ug/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注Efa为粪肠球菌；Efiii为屎肠球菌初步的体外抗菌活性测试结果表明，本发明中的化合物具有比利奈唑酮更为优良的抗菌活性，并且对耐药菌抗菌活性显著。具体实施方式-.以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。实施例10SHV-[3-3-氟4-(2-氨基-3-氟基-4-吡啶基)苯基l-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺步骤l(^-l-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备将苯甲醛59.0g(0.56mol)溶于乙醇150ml中,向反应液中滴加氨水58.0ml(0.55mol),搅拌，向反应液中滴加(S)-环氧氯丙烷58ml(0.88mol)，控制滴加速度保持反应温度低于4(TC。滴毕，35-40"C反应6h,然后将反应液降至室温继续反应12h。减压蒸出大部分溶剂，加入甲苯IOOml。撹拌，将溶液升至35-4(TC,滴入盐酸水溶液(68ml盐酸，77ml水)，滴毕，35-4(TC搅拌3h。静置，分出水层，有机层水洗，合并水层。加入乙醇40mL，减压蒸除乙醇，反复加入乙醇并蒸除乙醇。残余液于-18。C冷冻过夜，析出白色固体，抽滤，用冷的少量乙醇洗，真空干燥，得(》-l-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐43g,收率52.7%步骤2S-A42-(乙酰氧基)-3-氯丙基l乙酰胺(4)的制备将(，1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐40g(0.27mol)、乙酸酐60ml(0.62mol)加入二氯甲烷100mL中，控制温度在35-4(TC滴加吡p定28ml(0.34mol)。滴毕，于此温度下反应5h，然后室温反应14h。反应毕，向反应液中加入水50mL,冰水洛冷却，滴入47%酸钾水溶液800mL,控制反应温度低于1(TC。滴毕，二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干，得固体，抽滤，异辛烷洗涤，得固体A4(25)-2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺43.7g，收率为88.3%。步骤3(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯的制备将3-氟苯胺20.0g(0.18mol)加入二氯甲烷120ml中，加入吡啶14.2g(0.18mo1),搅拌，向反应液中滴加氯甲酸甲酯18.7g(0.2mol)的二氯甲烷溶液30mL，控制滴加速度使反应温度低于40。C。滴毕，室温反应5h。反应毕，水洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得白色固体30.1g,收率98.8%。步骤4(4-乙酰基-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯(V)的制备将(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯(VI)16.9g(0.1mo1)加入三颈瓶中，加入三氯化铝40.0g(0.3mol),搅拌升温至35-40°C,向反应瓶中滴加乙酰氯15.7g(0.2mol)。滴毕，升温到50-60。C反应3h。将反应液倒入适量碎冰中，搅拌，抽滤，滤饼用80。/。甲醇重结晶，得(4-乙酰基-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯(V)14.9g,收率70.8%。步骤5S-7V-3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺的制备方法1:将化合物(4-乙酰基-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯(V)21.1g(V，0.1mol)加入无水DMF100mL中，搅拌溶解，加入无水甲醇8.14mL(0.2mol)。2(TC下，向反应液中滴加叔丁醇锂23.7g(0.3mol)的无水DMF100mL溶液，控制滴加速度，维持反应温度低于24°C。滴毕，将反应液冷至0-5°C，加入A4(25)-2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺34.6g(0.2mol)。反应液缓慢升温至20-25。C反应21h。反应毕，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液100mL，搅拌，再加入200mL水和200mL二氯甲烷，分液，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗，干燥，减压蒸干溶剂，得油状物，甲醇重结晶，得S-A4[3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺10.2g,收率34.7%,[M+H4]:295.5。方法2:将叔丁醇锂18.3g(0.23mo1)加入100mL四氢呋喃中，降温至0~5°C,向溶液中滴加绝对无水甲醇6.3mL(0.15mo1),滴毕继续搅lh,然后加入A4(2S)J-(乙酰氧基)-3-氯丙基〗乙酰胺3.0g(0.15mol)和(4-乙酰基-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯16.3g(0.08mo1)的乙腈100mL溶液。反应液于0~5r搅拌0.5h,然后升温至18t搅拌反应18h。反应毕，向反应液中滴加冰乙酸9.0mL(0.15mo1)，控制滴加速度，使反应液温度低于25°C，滴毕搅拌0.5h。减压蒸干反应溶剂，向残余物中加入50ml水，搅拌至完全分散，抽滤，水洗，乙醇洗滤饼，得黄色固体S-iV-[[3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺15.1g,收率66.5%，[M+H+]:295.5。步骤6:S-iV-[3-4-(l，l-二氟基-l-丙烯-2-基)-3-氟苯基-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基l甲基乙酰胺的制备向50ml冰乙酸中，滴加六甲基二硅胺烷4.3ml(20.4mmo1),滴毕，升温至65-7(TC搅拌30min。向此反应液中滴加S-A4[3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代-l,3-噁唑烷-5-基]甲基〗乙酰胺和丙二腈2.3g(34mmol)的25ml冰乙酸溶液，滴毕，65-70。C委48h。反应毕，向反应液中加入100mL水，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥,蒸干溶剂，得旋蒸干溶剂，得S-A4[3-[4-(l，l-二氰基-l-丙烯-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-l,3-噁唑烷-5-基]甲基〗乙酰胺5.9g,收率51.2%，[M+H+]:343.1。步骤7S-iV-[3-4-[l，l-二氟基-4-(二甲氨基)-l，3-丁二烯-2-基-3-氟苯基l-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基I甲基乙酰胺的制备将S-A4[3-[4-(l,l-二氰基-l-丙烯-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-l,3-噁唑垸-5-基]甲基]乙^;胺2.0g(5.8mmol)加入DMF-DMA20mL中，搅拌，加入三氟乙酸0.2mL。将反应升温至85。C反应6h。反应毕，冷却至室温，向反应液中加入水50mL，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得S-A4[3-[4-[l,l-二氰基-4-(二甲氨基)-l,3-丁二烯-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺1.46g，收率63.6%，[M+H+]:398.2步骤8(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基沐基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备将S-A4[3-[4-[l,l-二氰基-4-(二甲氨基)-l，3-丁二烯-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-l,3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺1.0g(2.5mmo1)加入甲醇40mL中，然后加入氨水12mL(150mmol)。反应液回流反应2h。反应毕，冷却至室温，抽滤，适量甲醇洗，得粗品。以甲醇重结晶，得(5)#[[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基沐基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺0.58g,收率63.6%,[M+H+〗370.2iH画NMR:(DMSO):1.84(s，3H)，3.43(t,2H),4.182H),4.77(m，1H)，6.67(s，1H)，7.01(d,1H),7.51(m，1H)，7.66(d，1H)，8.26(t，1H).实施例2(S)-iV-[3-3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基I乙酰胺步骤1:(S，^-丛[[3-[3-氟-4-[(3-二甲氨基-2-丙烯)酰基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将S-A4[3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-氧代-l,3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺5.0g(17mmol)和DMF-DMA13.6ml(102mmol)加入50ml乙腈中，升温至回流搅拌反应7h。反应毕，将反应液冷却至室温，抽滤，乙腈洗，得黄色固体5.1g,收率86%，[M+H+]:350.1步骤2:(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺将(S，巧#[[3-[3-氟-4-[(3-二甲氨基-2-丙烯)酰基沐基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺5g(14.3mmo1)、丙二睛l.lg(17.2mmo1)和乙酸铵5.5g(71.6mmo1)加入20ml乙醇中，升温至回流搅拌反应6h。反应毕，冷却至室温，抽滤，乙醇洗，乙腈/水重结晶，得(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基沐基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺1.8g,收率51.4%,[M+H+]:370.1。iH誦NMR:(DMSO):1.83(s，3H),3.78(t，1H)，4.17(t，1H)，4.77(m，1H),6.99(s,1H),7.07(d,1H)，7.97(m,2H)，8.25(t，1H)实施例3(5)-A3-3-氟-4-[2-(l-哌啶基)-3-氰基-4-吡啶基苯基I-2-氧代-5-噁唑烷基l甲基乙酰胺步骤1:(5)-7V-[[3-[3-氟-4-(2-溴-3-氟基-4-吡啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基l甲基l乙酰胺将实施例1化合物1.0g(2.7mmol)加至吡啶10mL中，搅拌，冷却至-l(TC，向反应液中滴加入含有亚硝酸钠0.94g(13.5mmol)和浓硫酸6.8tnL的6mL水溶液中，控制滴加速度使反应液温度为-l(TC。滴毕，将反应液升温至0aC反应lh。反应毕，向反应液中加入KBrl.94g(16.2mmol)的3.5mL水溶液，室温反应16h。反应毕，抽滤，水洗滤饼，得(5)-A4[3-[3-氟-4-[2-(l-哌啶基)-3-氰基-4-吡啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺0.41g,收率35.3%，[M+H+]:433.1。步骤2:(5)-iV-[3-3-氟-4-2-(l-哌啶基)-3-氰基4-吡啶基l苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基l乙酰胺的制备室温下，将(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-溴-3-氰基-4-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺0.5g(l.lmmo1)溶于10ml丙酮中，加入无水碳酸钾0.24g(1.65mmo1)、哌嚏0.099g(1.2mmo1),加毕，升温至回流反应3h。反应毕，抽滤，将滤液减压蒸干，得粗品，用适量乙醇做重结晶，得产品0.23g，收率48.9%，[M+H+]:438.2。实施例4(5)-^-[3-[3-氟4-[2-(1-吡咯烷基)-3-氰基-4-吡啶基1苯基-2-氧代-5-噁唑烷基l甲基l乙酰胺以实施例3中步骤1得到的(5)-iV-[[3-[3-氟-4-(2-溴-3-氰基-4-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺为原料，按照实施例3步骤2的方法，与吡咯烷进行取代反应，可制得(5)-丛[[3-[3-氟-4-[2-(1-吡咯烷基)-3-氰基-4-吡啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率61.3%，[M+H+]:424.2。实施例5(5)-iV-3-3-氟-4-(2-二甲氨基-3-氟基-6-吡啶基沐基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺以实施例2化合物为起始原料，按照实施例3中步骤1的方法，首先制得(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-溴-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；以其为原料，按照实施例3步骤2的方法，与二甲氨进行取代反应，可制得CS)-A4[3-[3-氟-4-(2-二甲氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基]甲基]乙酰胺，收率52.6%，[M+Hl:398.2。按照实施例5的方法，可制得实施例6-7化合物。实施例6(5)-A4[3-3-氟-4-[2-(4-吗啉基)-3-氟基-6-吡啶基苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺[M+Hl:440.2。实施例7(5)-iV-[[3-3-氟4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-3-氟基-6-吡啶基苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基l乙酰胺[M+H+]:453.2实施例8(5)-^-[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基l乙酰胺酒石酸盐将实施例1中所制得的(H[[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺l.Og(2.7mmo1)加入25ml甲醇中，加入0.49g(3.3mmol)酒石酸，回流15min,冷却，析出固体，抽滤，固体用少量甲醇洗，得白色片状结晶(5)-7V-[[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺酒石酸盐1.02g,收率72.3%。权利要求1、通式I的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、氟、氯和三氟甲基；R2为id="icf0002"file="A2009100130600002C2.tif"wi="49"he="15"top="91"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3为NR4R5；R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R4和R5所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1～3个相同或不同的R6任选取代；R6为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基和硝基。2、权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为氣3、权ij要求、的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ri为氟；R3为肌R5;R4和Rs相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、d-C4烷基和C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成胍基和5-10元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，可以含有1-2个选自N、O和S的杂原子，除了R4和Rs所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1~3个相同或不同的R6任选取代；R6为d-C4烷基。4、权利要求l的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，&为氟；R3为NR4R5;R4和Rs相同或不同，分别独立地选自氢、氨基和CVC4烷基；或者R4和Rs与和它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。5、权利要求1-4任一项的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为二甲氨基、甲乙氨基、吗啉-4-基、p底嚏-1-基、4-甲基哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。6、权利要求4的通式I化合物或其药学上可接受的盐，该化合物优选为1)(5)腸iV-[[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-4-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；2)CS)-iV-[[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。7、权利要求6的通式I化合物或其药学上可接受的盐，该化合物特别优选为(5)-A4[3-[3-氟-4-(2-氨基-3-氰基-6-吡啶基)苯基]-2-氧代-54惡唑烷基]甲基乙酰胺。8、一种药物组合物，所述组合物含有权利要求l-7任一项的化合物。9、权利要求1-7中任何一项所述的通式I的化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。10、权利要求9中的应用，其中所述的微生物感染是细菌感染。全文摘要本发明涉及通式I的氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物，其中，R<sub>1</sub>为氢、氟、氯和三氟甲基；R<sub>2</sub>为如右结构式。本发明还提供通式I化合物及其药用盐的制备方法及其在制备治疗微生物感染特别是细菌感染性疾病上的应用。初步的体外抗菌活性测试结果表明，本发明中的化合物具有比利奈唑酮更为优良的抗菌活性，并且对耐药菌抗菌活性显著。文档编号C07D413/00GK101619061SQ200910013060公开日2010年1月6日申请日期2009年8月11日优先权日2009年8月11日发明者刘亚婧,平宫,鑫翟,赵燕芳申请人:沈阳药科大学