专利名称：2-取代咪唑类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成领域，具体地涉及由氰基化合物制备 2-取代咪唑类化合物的方法。
背景技术：
许多在2位带有单芳环取代的咪唑类化合物，都在合成具有药理 活性的化合物过程中起着极其重要的作用。(Vaher， B.; Bonnaud, B.; Funes, F.; Jubault， N.; Kock， W.; Assie， M.-B.; Cosi, C. / Med. C/2ew. 1998， 41, 5070; Ejima， A.; Hayano， T.; Ebata, T.; Nagahara， T.; Koda, H.; Tagawa， H.; Furukawa， M. / ^""6fof. 1987, 40, 43; Ring, D. B,; JohnsoiL K. W.; Henriksen， E. J.; Nuss， J. M.; Goff， D.; Kinnick， T. R.; Ma, S. T.; Reeder， J. W.; Samuels, I.; Slabiak， T.; Wagman, A. S.; Hammond, M.國E. W.; Harrison, S. D. D/dbefes 2003, 52， 588)尤其是2-吡淀基咪唑类化 合物与其他取代的咪唑化合物相比具有明显的降低细胞色素P450键 合的作用。(Murray, M.; Wilkinson, C, F. C/zem. B/o/. /wferacf. 1984， 50, 267)同时由于具有金属配位能力，2-吡啶基咪唑类化合物也在Pd催 化偶联反应中作为配体使用。(Akiharu, S.; Hiroyuki， K.; Tadashi， N. Chem. Lett. 1999, 49; Wang, R.; Xiao, J.-C.; Twamley, B.; Shreeve， J. M. Og. 5/omo/. C/z亂2007， 5, 671)
目前，合成2-取代咪唑类化合物的方法主要有以下几种l.用相
应的醛、乙二醛和氨水反应制得。(Chiswell， B.; Lions, F.; Morris, B. S. /膨g. C72亂1964， 3, 110; Kimoto, H.; Fujii, S,; Cohen, L. A. Og. O/ew. 1984， 49, 1060)但该方法产率低，有的反应只能达到20%的收 率。2.以相应的氰基化合物和乙二胺为起始原料通过扣环、氧化反应 制得。(Satake, A.; Koshino， H.; Nakata， T. Oga"oweto〃/cs 1999， 18, 5108; (c) Rousselet， G.; Capdevielle, P.; Maumi， M. 7fe/ra/^(iro"1993, 34， 6395.)但该方法通常需要用到过渡金属无机盐类，且反应
温度高达200°C ，对于制备2-吡啶基咪唑来说不适用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种工艺简单，反应条件温和， 收率高的2-取代咪唑类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是氰基化合物溶于
甲醇中，加入质量百分比为50°/。的甲醇钠的甲醇溶液，20 50'C下， 搅拌，反应1 16小时，加入氨基乙醛縮二甲醇和冰醋酸，回流反应 或加热反应0.5 1小时，冷却到室温，向其中加入甲醇和盐酸，65 85。C反应5 8h，所得溶液旋转蒸发，然后，向剩余的溶液中缓慢加 入碳酸钾水溶液，调节溶液pH为8 10，冷却至室温后过滤，干燥； 或者向剩余的溶液中，加入盐酸溶液萃取，收集水相，用乙醚萃取水 相，再收集水相，用氢氧化钠调节水相的pH为8 9,搅拌，过滤， 干燥。
本发明的反应机理是以相应的氰基化合物、甲醇钠和氨基乙醛 縮二甲醇为起始原料反应制得，其反应路线为
<formula>formula see original document page 4</formula>
由上述的制备方法，合成的2-取代咪唑类化合物具有通式(I)
的结构,<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R代表以下基团:
本发明的有益效果是本发明反应工艺简单，条件温和，可在较 低温度下进行，产率高，最高产率可达73%，因而具有普遍性，为制 备新型2-取代咪唑类化合物提供了一条途径。
具体实施方案
实施例l: 2-(2-吡喷基)-咪唑的合成
称取2-氰基吡啶52g (0. 5mo1)于2L圆底烧瓶中，加入200mL 甲醇使之溶解，加入质量百分比为50M的甲醇钠的甲醇溶液5.4g (0. 05mol)，40。C下磁力搅拌反应lh。取氨基乙醛縮二甲醇52.5g(0. 5mo1) 和冰醋酸55mL (0. 6mo1)加入到上述溶液中，回流反应30min，之 后冷却到室温，再向其中加入甲醇300mL, 6N盐酸250mL, 75'C下 回流反应8h。反应结束后，将所得溶液在5(TC下旋转蒸发，向剩余 的溶液中缓慢加入质量百分比为50%的碳酸钾水溶液，调节溶液的 pH为10，搅拌，有固体析出，冷却至室温后过滤，干燥。所得粗产 品用乙酸乙酯重结晶，得到浅棕色晶体2-(2-吡啶基)-咪唑48.2克，产率66.4%。
结构式为
H
mp: 138.2-138.7。C。
& NMR (300MHz, DMSO國d6): 12.792 (br， 1H)， 8.615 (d, H， J=4.8)， 8.080 (d， 1H， J=8.1), 7.918 (t， 1H， J=8.1)， 7.384國7.339(m, 1H， J=4.8)， 7.176(br，2H)。 MS,m/e: 146(M+H)。
元素分析QH7N3实测值(理论值)％: C66.19 (66.21)， H4.88 (4.83)， N28.91 (28.96)。
实施例2: 2-(3-吡啶基)-咪唑的合成
称取3-氰基吡啶52g (0. 5mo1)于2L圆底烧瓶中，加入200mL 甲醇使之溶解，加入质量百分比为50n/。的甲醇钠的甲醇溶液5.4g (0. 05mol)， 35。C下磁力搅拌反应lh，称取氨基乙醛縮二甲醇52.5g (0. 5mo1)和冰醋酸55mL (0.6mol)加入到上述溶液中，回流反应30min， 之后冷却到室温，再向其中加入甲醇300mL， 6N盐酸250mL， 75°C 下回流反应8h。反应结束后，将所得溶液在5(TC下旋转蒸发，向剩 余的溶液中缓慢加入质量百分比为50%的碳酸钾水溶液，调节溶液的 pH为10，搅拌，有固体析出，冷却至室温后过滤，干燥，所得粗产 品用沸水重结晶，得到灰白色晶体粉末2-(3-吡啶基)-咪唑52.6克， 产率72.5%。
结构式如下iHNMR(300MHz，DMSO-d6): 12.757 (br， 1H)， 9.138 (s, 1H), 8.533 (d， 1H， J=4.8)， 8.269(t, 1H， J=2.4)， 7.490(d, 1H, J=8.1)， 7.214(br， 2H)。 MS,m/e: 146(M+H)。
元素分析C8H7N3实测值(理论值)°/0: C 66.25 (66.21)， H4.80 (4.83)， N 28,98 (28.96)。
实施例3: 2-(4-吡啶基)-咪唑的合成
称取4-氰基吡啶52g (0. 5mo1)于2L圆底烧瓶中，加入200mL 甲醇使之溶解，加入质量百分比为50。/。的甲醇钠的甲醇溶液5.4g (0. 05mol)， 35。C下磁力搅拌反应lh，称取氨基乙醛縮二甲醇52.5g (0. 5mo1)和冰醋酸55mL (0.6mol)加入到上述溶液中，回流反应30min， 之后冷却到室温，加入甲醇300mL， 6N盐酸250mL， 75。C下回流反 应8h。反应结束后，将所得溶液在5(TC下旋转蒸发，向剩余的溶液 中缓慢加入质量百分比为50。/。的碳酸钾水溶液，调节溶液的pH为10， 搅拌，有固体析出，冷却至室温后过滤，干燥，所得粗产品用沸水重 结晶，得到灰白色粉末2-(4-吡啶基)-咪唑45.6克，产率62.8%。
mp:211.6國212.9。C。
iHNMR(300MHz，DMSO誦d6): 12.823 (br， 1H)， 8.610 (d，2HJ=4.8)， 7.864 (d，2H, J=4.8)， 7.262(br， 2H)。 MS，m/e: 146(M+H)。 元素分析C8H7N3实测值(理论值)％: C 66.17 (66.21)， H4.88 (4.83)， N28.92 (28,96)。
实施例4: 2-(2-氯吡啶-4-基)-咪唑的合成
称取2-氯-4-氰基吡70g(0. 5mo1)于2L圆底烧瓶中，加入200mL 甲醇使之溶解，加入质量百分比为50。/。的甲醇钠的甲醇溶液5.4g (0. 05mol)， 4(TC下磁力搅拌反应lh,称取氨基乙醛縮二甲醇52.5g (0. 5mo1)和冰醋酸55mL (0.6mol)加入到上述溶液中，回流反应30min， 之后冷却到室温，加入甲醇300mL, 6N盐酸250mL， 75'C下回流反 应8h。反应结束后，将所得溶液在50'C下旋转蒸发，向剩余的溶液 中缓慢加入质量百分比为50。/。的碳酸钾水溶液,调节溶液的pH为10， 搅拌，有固体析出，冷却至室温后过滤，干燥，所得粗产品用沸水重 结晶，得到淡褐色粉末2-(2-氯吡啶-4-基)-咪唑65.6克，产率72.9%。
mp: 218.8-220.5。C。
力NMR (300MHz， DMSO-d6): 12.858 (br， 1H)， 8.470 (d, 1H， J=5.1)， 7.967 (s， 1H)， 7.卯7(d, 1H， J=5.1), 7.214(br， 2H)。 MS，m/e: 180(M+H)。
元素分析CsH6ClN3实测值(理论值)％: C 53.29(53.33)， H3.30 (3.33)， N23.35 (23.33)。实施例5: 2-(对三氟甲基苯基)-咪唑的合成
称取对三氟甲基苯腈85.5g (0. 5mo1)于2L圆底烧瓶中，加入 200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50%的甲醇钠的甲醇溶液 5.4g (0. 05mol),室温下磁力搅拌反应16h,称取氨基乙醛縮二甲醇 52.5g (0. 5mo1)和冰醋酸55mL C0.6mo1)加入到上述溶液中，50°C 下搅拌反应lh，之后冷却到室温，再向其中加入甲醇500mL， 6N盐 酸250mL， 75。C下回流反应5h。反应结束后，将所得溶液在50'C下 旋转蒸发，向剩余溶液中加入体积比为1: 1的盐酸溶液600mL，萃 取剩余溶液，收集水相，水相再用2X50mL乙醚萃取，再收集水相， 用2N的NaOH调节水相的pH值为8 9,继续搅拌30min使沉淀完 全，过滤，干燥，粗产品用热的乙醇重结晶，得到黄色晶体粉末2-(对 三氟甲基苯基)-咪唑70.6克，产率67.4%。
mp: 219.8-221.0。C。
^NMR分析数据1HNMR(300MHz,DMSO-d6): 12.815 (br， 1H)， 9.163 (d,2H, J=7.8)， 7.832 (d, 2H, J=8.4)， 7.214(br, 2H)。 MS, m/e: 213(M+H)。
元素分析Cu)H7F3N2实测值(理论值)％: C 56.57(56.60)， H 3.32 (3.30)， N 13.23 (13.21)。
实施例6: 2-(3-硝基苯基)-咪唑的合成
称取间硝基苯腈74g (0.5mol)于2L圆底烧瓶中，加入300mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50%的甲醇钠的甲醇溶液5.4g (0.05moD，室温下磁力搅拌反应16h。称取氨基乙醛縮二甲醇52.5g (0.5mol)和冰醋酸55mL (0.6mol)加入到上述溶液中，5(TC下搅 拌反应lh，之后冷却到室温，再向其中加入甲醇500mL， 6N盐酸 250mL， 75'C下回流反应5h。反应结束后，将所得溶液在50'C下旋 转蒸发，向剩余的溶液中加入体积比为1: l的盐酸溶液600mL，萃 取剩余的溶液，收集水相，再用2X50mL乙醚萃取水层，收集水相， 用2N的NaOH调节水相的pH值为8 9，继续搅拌30min使沉淀完 全，过滤，干燥，用热的乙醇重结晶，得到黄色晶体粉末2-(3-硝基 苯基)_咪唑66.8克，产率70.3%。
mp: 193.2-194,3°C
iHNMR分析数据1HNMR(300MHz,DMSO-d6): 12.930 (br， 1H)， 8.793 (s, 1H)， 8.363 (d， 1H， J=8.1)， 8.193(d， 1H， J=8.1)， 7.751(t， 1H，J=8.1)， 7,245(br， 2H)。 MS,m/e: 190(M+H)。
元素分析C9H7N302实测值(理论值)％: C 66.25 (66.21 )， H 4.80 (4.83)， N28.98 (28.96)。
权利要求
1、一种2-取代咪唑类化合物的制备方法，其特征在于制备方法如下氰基化合物溶于甲醇中，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液，20～50℃下，搅拌，反应1～16小时，加入氨基乙醛缩二甲醇和冰醋酸，回流反应或加热反应0.5～1小时，冷却到室温，向其中加入甲醇和盐酸，65～85℃回流反应5～8h，所得溶液旋转蒸发，然后，向剩余的溶液中缓慢加入碳酸钾水溶液，调节溶液pH为8～10，搅拌，冷却至室温后过滤，干燥；或者向剩余的溶液中，加入盐酸溶液萃取，收集水相，用乙醚萃取水相，再收集水相，用氢氧化钠调节水相的pH为8～9，搅拌，过滤，干燥。
2、 按照权利要求1所述的制备方法，合成的2-取代咪唑类化合 物具有通式(I)的结构，其中，R代表以下基团:
全文摘要
本发明涉及2-取代咪唑类化合物及其制备方法。采用的技术方案是氰基化合物溶于甲醇中，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液，20～50℃下，搅拌，反应1～16小时，加入氨基乙醛缩二甲醇和冰醋酸，回流反应或加热反应0.5～1小时，冷却到室温，向其中加入甲醇和盐酸，65～85℃反应5～8h，所得溶液旋转蒸发，然后，向剩余的溶液中缓慢加入碳酸钾水溶液，调节溶液pH为8～10，冷却至室温后过滤，干燥；或者向剩余的溶液中，加入盐酸溶液萃取，收集水相，用乙醚萃取水相，再收集水相，用氢氧化钠调节水相的pH为8～9，搅拌，过滤，干燥。本发明工艺简单，反应条件温和，产品收率高。
文档编号C07D233/64GK101613320SQ20091001295
公开日2009年12月30日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者严欣宁, 张慧东, 丹 李, 杜存锐, 王冠中, 石庆学, 董明东 申请人:丹东恒悦新材料有限公司