专利名称：一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种色满和色烯衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤多药耐药抑制剂的应用。
背景技术：
化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，肿瘤细胞的多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败和肿瘤复发及转移的主要原因，使得化疗面临严重挑战。P-gp是ATP依赖性的广谱的抗肿瘤药物外排泵。P-gp 抑制剂大致已经开发了三代[Ramalingam, et al Clin Lung Cancer 2005 ； 7 773]。第一代本身为P-gp底物，抑制药物摄取，但抑制P-gp外排药物能力差，毒副作用大，严重限制了其临床应用。代表药如维拉帕米，它是发现较早的多重耐药逆转剂。第二代以 Valspodar (PSC-833)、Biricodar (VX-710)和 Dofequidar fumarate (MS-209)等为代表， 抑制P-gp能力为第一代的3 100倍，毒副作用有所降低。但是，因同时竞争性抑制细胞色素P-450酶，改变化疗药物药代动力学特征，增加了毒性，因而限制化疗药物使用剂量。第三代抑制剂包括 Tariquidar (XR-9576)和 Ontogen (0NT-093,0C1442093)，以及 Zosuquidar trihydrochloride (LY-335979), Laniquidar (R-101933), Elacridar (GF-120918)等，其典型特征是选择性抑制P-gp，且持续时间长，可以增敏多种化疗药物，毒副作用小。XR-9576 正在进行抗乳腺癌三期临床试验，显示出良好的开发前景[张彦等药品评价2006 ；3 264]。表儿茶素没食子酸酯和儿茶素没食子酸酯是一种低毒的含色满骨架的天然多酚化合物，能够与肿瘤耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp)结合并逆转CHRC5和PS833等耐药肿瘤细胞对多柔米星和阿霉素等抗肿瘤药物的耐药，耐药倍数最高达到I. 8倍[Wan Yong Feng, Current Drug Metabolism，2006，7，755-809.]。此外低毒的含色烯骨架的天然黄酮包括槲皮素和杨霉素等也被发现具有抗肿瘤多药耐药活性[Di Pietro,A.等Cell Mol Life Sci 2002，59，307-322.]，且抑制肿瘤耐药蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)而达到抗肿瘤多药耐药作用。但是，含色满骨架的儿茶素类化合物和含色烯骨架的黄酮化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且有化学和生物代谢不稳定等缺点，所以大大影响了其作为抗肿瘤多药耐药中的应用。
发明内容
本发明针对现有技术中含色满骨架的儿茶素类化合物和含色烯骨架的黄酮化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且化学和生物代谢不稳定等缺点，提供了一种色满和色烯衍生物及其制备方法，所述色满和色烯衍生物与表没食子儿茶素没食子酸酯和黄酮具有相同骨架结构，但色满和色烯衍生物是低毒的且具有更加良好抗肿瘤多药耐药活性。本发明还提供一种具有通式I和II结构的色满和色烯衍生物在抗肿瘤多药耐药中的用途。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物，所述色满衍生物由通式I表示， 所述色烯衍生物由通式II表示
权利要求
1. 一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物，其特征在于所述色满衍生物由通式 I表示，所述色烯衍生物由通式II表示
2.根据权利要求I所述的一种色满和色烯衍生物，其特征在于所述通式I化合物为 {2R, 3R) -2- (3，4，5_ 二甲氧基苯基)-5，7- 二甲氧基色满-3-醇；{2R, 3R) -2- (3，4，5-三甲氧基苯基)_3_ (3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-5，7- 二甲氧基色满；{2R, 3R) -2- (3，4，{2R, 3R) -2- (3，4，{2R, 3R) -2- (3，4，俩；{2R, 3R) -2- (3，4，色满；{2R, 3R) -2- (3，4，基色满；{2R, 3R) -2- (3，4，{2R, 3R) -2- (3，4，{2R, 3R) -2- (3，4，基色满；{2R, 3R) -2- (3，4，基色满；{2R, 3R) -2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3- (3- (3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)_4_氟苯甲酸氧基))_5，7- 二甲氧基色满；{2R, 3R) -2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3- (3- (3，4- 二甲氧基苯甲酰胺基)_4_氟苯甲酰氧基))_5，7- 二甲氧基色满；{2R, 3R) -2- (3，4，5- 二甲氧基苯基)-3- (4-甲氧基肉桂酸氧基)-5，7- 二甲氧基色满； {2R, 3R) -2- (3，4，5-三甲氧基苯基)_3_ (3，4- 二甲氧基肉桂酰氧基)_5，7- 二甲氧基色满；{2R,现)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰氧基)-5，7-二甲氧基色满；或{2R，3R) -2- (3，4，5_ 二甲氧基苯基)-3- (2- (3，4- 二甲氧基苯基)乙酸氧基))-5，7- 二甲氧基色满；所述通式II化合物为2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(2-轻基乙氧基)-5, 7- 二甲氧35-三甲氧基苯基)-3- (3-甲氧基苯甲酰氧基)_5，7- 二甲氧基色满； 5-三甲氧基苯基)-3- (4-甲氧基苯甲酰氧基)_5，7- 二甲氧基色满； 5-三甲氧基苯基)-3- (3，4- 二甲氧基苯甲酰氧基)-5，7- 二甲氧基色5-三甲氧基苯基)-3- (3，4，5-三乙氧基苯甲酰氧基)-5，7-二甲氧基5-三甲氧基苯基)-3- (3，4，5-三烯丙氧基苯甲酰氧基)-5，7-二甲氧5- 二甲氧基苯基)-3- (3-氟苯甲酸氧基)-5, 7- 二甲氧基色满；5-三甲氧基苯基)-3- (4-氟苯甲酰氧基)_5，7- 二甲氧基色满；5-三甲氧基苯基)-3- (3- 二甲胺基-4-氟苯甲酰氧基)-5，7- 二甲氧5-三甲氧基苯基)-3- (3-乙酰胺基-4-氟苯甲酰氧基)-5，7- 二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮(7)；2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3- (3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)_5，7- 二甲氧基-4-倉-色烯-4-酮；2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3- (3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-5，7- 二甲氧基-4-倉-色烯-4-酮；2- (3, 4- 二甲氧基苯基)-3- (2- (3, 4- 二甲氧基苯基)~2~氧代乙氧基))-5，7- 二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮；2-(3, 4- 二甲氧基苯基)-3-(2-(3, 4, 5- 二甲氧基肉桂酸氧基)乙氧基)-5，7- 二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮；2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(2-(3, 4, 5- 二甲氧基苯甲酸氧基)乙氧基)-5，7- 二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮；2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(2-(3，4- 二甲氧基苯甲酸氧基)乙氧基)-5, 7- 二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮；或2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙氧基)-5，7_ 二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮。
3.一种根据权利要求I或2所述的色满和色烯衍生物的制备方法，其特征在于所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在1-10摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或对N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，分别使i2R, 3R) -2- (3，4，5- 二甲氧基苯基)-3-轻基-5，7- 二甲氧基色满、2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3-羟基-5，7- 二甲氧基-4- Jf -色烯-4-酮或2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3- (2-羟基乙氧基)-5，7-二甲氧基-4-Jf-色烯-4-酮与1-10摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲胺基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酰氯、苯乙酰氯或肉桂酰氯在0°C -25°C下反应O. 5-24小时，制备所述的色满衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于分别使用的i2R,现)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-羟基-5，7- 二甲氧基色满、 2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3-羟基-5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮或2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3- (2-羟基乙氧基)-5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮。
4.一种根据权利要求I或2所述的色满和色烯衍生物的制备方法，其特征在于所述通式I或通式II化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在ι- ο 摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或对N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，1-10摩尔比对二甲基氨基吡啶(DMAP)U-乙基-(3- 二甲基胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或N，N’-羰基二咪唑(⑶I)等催化剂催化下，分别使{2R，3R)-2-iW 5_三甲氧基苯基)_3~轻基-5，7- _■甲氧基色满、2- (3，4- _■甲氧基苯基)-3-轻基-5，7- _. 甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮或2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙氧基)_5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮与1-10摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、 二甲胺基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酸、苯乙酸或肉桂酸在0°C -25°C下反应O. 5-24 小时，制备所述的色满和色烯衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于分别使用的 {2R, 3R) ~2~ (3，4，5- 二甲氧基苯基)-3-轻基-5，7- _■甲氧基色满、2- (3，4- _■甲氧基苯基)-3-羟基-5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮或2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3- (2-羟基乙氧基)-5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮。
5.一种根据权利要求I或2所述的色满和色烯衍生物的制备方法，其特征在于所述通式II化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在1-10摩尔比的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠氢化钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或对N，N- 二甲基氨基吡啶的存在下，使2-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-羟基-5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮与1-10摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲胺基或含甲氧基苯甲酰胺基的苄溴、苄基甲磺酸酯、苄基对甲苯磺酸酯、2-溴代苯乙酮或 2-氯代苯乙酮在0°C _100°C下反应O. 5-24小时，制备所述的色烯衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于2- (3，4- 二甲氧基苯基)-3-羟基-5，7- 二甲氧基-4-Jf -色烯-4-酮。
6.权利要求I或2所述的色满和色烯衍生物在制备用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤和胰腺癌的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的色满和色烯衍生物的应用，其特征在于所述色满和色烯衍生物作为口服用药或非经肠道用药；所述口服用药为片剂、胶囊剂或包衣剂，所述非经肠道用药剂型为注射剂或栓剂。
全文摘要
本发明提供了一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及其制备方法，分别由下述通式I和通式II表示通式I和通式II中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、卤素、含氟烷基或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、卤素或含氟烷基取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、含氟烷基、烷基酰胺基中烷基为具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，式中X为氢或氧，式中Y为氧或氮。本发明的色满和色烯衍生物是低毒的且有良好抗肿瘤多药耐药活性，所述色满和色烯衍生物可以用于制备治疗用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤和胰腺癌等的药物。
文档编号C07D311/30GK102603692SQ20121004587
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月27日 优先权日2011年3月4日
发明者万升标, 周铭祥, 孙东魁, 张晓瑜, 李学敏, 江涛, 苑建, 黄丽琼 申请人:中国海洋大学, 香港理工大学