杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用的制作方法

专利名称：：杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用的制作方法杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用本发明涉及新的杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物及其制备以及这些化合物作为药用活性剂的应用。
背景技术：
：癌症疾病的治疗在医学中是非常重要的。在世界范围内都存在对于有效癌症疗法的需求，目的在于获得适合于患者并且是靶标定向的治疗。这可以在最近在应用肿瘤学和与癌症治疗相关的基础研究领域中出现的大量科学研究中看到。肿瘤抑制剂的作用是由非常广泛多样的机制所导致的，仅了解这些机制中的一些。发现已知肿瘤药物具有新的作用机制，这并不少见。这对于本发明的化合物而言预计也是如此。许多肿瘤药物通过这样机制作用，所述机制如阻滞细胞中细胞分裂的机制，防止给肿瘤供应营养物和氧(抗血管发生)，预防转移，防止肿瘤细胞接收并向外传递生长信号或迫使肿瘤细胞进入编程性细胞死亡(细胞调亡)。因为它们具有不同的作用机制，包括与不同的细胞内靶标相互作用，所以临床相关的细胞生长抑制剂经常组合施用从而获得协同治疗作用。Delarge,J.和Ghys,A.，Ann.Pharm.Fr.41(1983)55-60,描述了一些具有降血月旨(hypolipemic)性质的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。US4，018，929涉及作为炎症抑制剂和利尿剂的吡啶磺酰胺。Owa,T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett(生物有机药物化学通讯)12(2002)2097-2100涉及作为抗肿瘤剂的AK7』引哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。WO2003/035629涉及作为抗肿瘤药的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO02/098848和WO2004/048329涉及作为抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺。发明概述本发明涉及通式I的杂环基吡啶基磺酰胺5式I射R1是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；Y是N或CH;R3是a)苯基，其是未取代的或被烷基,-OR,-NRR'，卤素，-CN,-CF3，-OCF3,-CHF2或-0CHF2取代1-3次；b)吡啶基，其是未取代的或被垸基取代1-3次；或c)杂环基，其是未取代的或被烷基取代1-3次；R是氢或垸基；及其所有的药用盐。根据本发明的化合物显示抗增殖活性并且在体外和体内抑制肿瘤细胞生长。本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们用于抑制肿瘤生长的应用，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应的药物中的应用，所述疾病尤其是癌症如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。发明详述l.定义术语"垸基"用于本文时是指饱和的、直链或支链烃，其包含l-6个碳原子，优选地l-4个碳原子和更优选地l-3个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、正已基，优选地甲基、乙基和异丙基。术语"卤素"用于本文时是指氟，氯和溴，优选地氟或氯和更优选地氟。术语"杂环基"用于本文时是指具有5-6个环原子的饱和单环，其包含多达3个、优选地1或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中其余的环原子是碳原子。所述饱和的杂环的实例包括[1，3]二噁烷基,[1，3]二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基，氮杂环庚烷基等，优选地[1,3]二噁烷基或[1，3]二氧戊环基并且更优选地[1,3]二噁烷基。优选地，所述杂环基是未取代的。术语"吡啶基"用于本文时是指吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，优选吡啶-2-基。所述吡啶基优选地是未取代的。用于本文时，"药用载体"意欲包括与药物给药相容的任何和所有的物质，包括溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，和与药物给药相容的其他物质和化合物。除非与活性化合物不相容，考虑任何常规介质或试剂在本发明的组合物中的应用。还可以将补充活性化合物结合在组合物中。用于本文时，术语化合物的"治疗有效量"是指有效预防、缓和或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。确定治疗有效量在本领域技术人员掌握的范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽的范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。所述剂量在每个特定的情形中根据个体需求进行调整，所述个体需要包括施用的具体化合物，给药途径，治疗的疾病，以及被治疗的患者。一般而言，就向体重约为70kg的成人口服或肠胃外给药而言，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的日剂量应该是适合的，但是当指定时可以超过所述上限。所述日剂量可以作为单一剂量或分剂量进行施用，或对于肠胃外施用，其可以作为连续输注进行给药。2.详细描述R1是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；优选地氯，溴，甲氧基或三氟甲基，并且更优选地氯，甲氧基或三氟甲基。R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；优选地氟，氯或三氟甲基，并且更优选地氟或氯。Y是N或CH;优选地N。R3是a)苯基，所述苯基未被取代或被烷基，-OR，-NRR',卤素，-CN，-CF3,-00&，-<:亚2或-00^2，优选烷基、-OR或卤素(优选地氟)取代1-3次，优选地取代1或2次，b)吡啶基，所述吡啶基未被取代或被烷基取代l-3次，优选地一次或两次；优选地所述吡啶基是未被取代的；或c)杂环基，所述杂环基未被取代或被烷基取代1-3次，优选地取代一次或两次；优选地所述杂环基是未被取代的。R是氢或烷基；优选地烷基。本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是氯，甲氧基或三氟甲基；R2是氟或氯；Y是N;R3是a)苯基，其未被取代或被烷基，-OR或卤素(优选地氟)取代一次或两次，b)未被取代的吡啶基；或c)未被取代的杂环基；并且是院基D-个实施方案是式I的化合物，其中是氯，甲氧基或三氟甲基；并且R本发明的另-RiR2本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是N。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中是a)苯基，其未被取代或被烷基，-OR,卤氣-CN,-CF3或-OCF3取代1次或2次；或b)吡啶基，其未被取代或被烷基取代1次或2次。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是苯基，其未被取代或被烷基,-OR或鹵素取代1次或2本发明的另」个实施方案是式I的化合物，其中Y是N;并且R3是苯基，其未被取代或被烷基,-OR或卤素取代1次或2次。所述化合物例如可以选自由下列组成的组6-(4-间甲苯基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6_(4-苯基-哌嗪-1_萄-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠±卜.6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-苯基-哌嗪小基)-吡啶—3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪小基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-甲氧基-苯萄-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；6-(4_苯基_哌嗪_1_基)_吡啶_3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；6_(4_苯基_哌嗪小基)_吡啶_3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐;和6-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中9R3是未被取代的吡啶基。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是N;并且R3是未被取代的吡啶基。所述化合物例如可以选自由下列组成的组6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3_磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；禾口6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是CH。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是未被取代的杂环基。本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是CH;并且R3是未被取代的杂环基。所述化合物例如可以选自由下列组成的组6-(l,5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和6-(l,5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一垸-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐。本发明的一个实施方案是制备式I的化合物的方法，其中使式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>与式IV的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>从而得到式I的化合物，在所述式V中，R3具有关于式I给出的含义，在所述式IV中，W和R3具有关于式I给出的含义，在所述式I中，RJ,W和R3具有关于式I给出的含义。作为本发明主题的式I的化合物，或其药用盐，可以通过已知可应用于制备化学相关的化合物的任何方法进行制备。当用于制备式I的化合物或其药用盐时，所述方法通过下列代表性的方案1和2(和实施例)举例说明，其中除非另外指出，R,R、I^和Pe具有上述关于式I给出的含义。必要的原料可以商购或它们可以通过有机化学的标准方法获得。所述原料的制备描述在例如后附的实施例或在下面引用的关于方案1的文献中。备选地，必要的原料可通过与普通有机化学工作者了解的那些类似的方法来获得。方案l:本发明的化合物可以根据方案I进行制备并且被命名为I:II川11方案l在方案1中，R',RI^和Y具有上述关于式I给出的含义。'反应顺序(方案l)的步骤1是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，例如重氮化作用然后进行亲核置换，将氨基吡啶转化为吡啶磺酰氯。所述反应典型地用溶剂如乙酸，硫酸，盐酸，水及其混合物，在-78。C到100。C的温度下进行。步骤2:反应顺序(方案l)的步骤2是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，例如氨解作用，将吡啶磺酰氯转化为吡啶磺酰胺。所述反应典型地用溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺及其混合物，在-78。C到30。C的温度下进行。步骤3:反应顺序(方案l)的步骤3是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，将III进行酰化从而得到式IV的酰基磺酰胺衍生物。所述反应典型地在溶剂如二氯甲垸，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，氯仿，二甲基甲酰胺及其混合物，在-10。C到100°C的温度下进行。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯。步骤4:反应序列(方案l)的步骤4是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，将式IV的2-氯吡啶磺酰胺通过与式V的2-哌啶或2-哌嗪衍生物反应转化为式I的2-哌啶-或2-哌嗪-吡啶磺酰胺。所述反应典型地用或不用溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁垸及其混合物，在0°C-100°C的温度下进行。所述反应在使用或不使用碱的情况下进行，所用的典型的碱是氢化钠、氢化钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和(l,8-二氮杂二环[5.4.0]H"^—碳-7-烯。式I的化合物可以包含一个或多个手性中心并且因此可以以外消旋、对映异构体或非对映异构体形式存在。所述外消旋物可以根据己知方法分离为对映异构体。例如，可以通过结晶分离的非对映异构体形式的盐通过与旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成。备选地，对映异构体的分离还可以通过使用在可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。包含本发明化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物或药物是本发明的目的，并且它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种药用载体一起形成盖仑制剂给药形式。本发明的一个实施方案是药物组合物，包含一种或多种根据式I的化合物，以及药用载体。本发明的另一个实施方案是药物组合物，包含一种或多种根据式I的化合物，用于抑制肿瘤生长。本发明的另一个实施方案是药物组合物，包含一种或多种根据式I的化合物，用于治疗癌症。本发明的另一个实施方案是药物组合物，包含作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的抑制肿瘤生长的药物组合物的应用。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的治疗癌症的药物组合物的应用。本发明的另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。本发明的另一个实施方案是一种或多种式I的化合物用于治疗癌症的应用。根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语"药用盐"指保留式I的化合物的生物学效力和性质的常规酸加成盐，并且是从适合的非毒性有机或无机碱形成，或如果式I的化合物包含R'中的碱性基团，从有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括来自钠、钾、铵、季铵氢氧化物(如，例如，氢氧化四甲铵)的那些，尤其是来自钠的盐。酸加成盐的实例包括来自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸的那些，和来自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、拧檬酸、苹果酸、乳酸、延胡索酸等的那些。将药物化合物(即药物)化学修饰为盐是药物化学师公知的技术，以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。见，例如Stahl,P.H.，和Wermuth，G.(编辑),HandbookofPharmaceuticalSalts(药物盐手册)，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA),Ztirich(2002),或Bastin,R丄，等，OrganicProc.Res.Dev.4(2000)427-435。药理学活性式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。己经发现所述化合物显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防增殖性疾病如癌症。本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下面的生物学测定得到证明在HCT116细胞中的CellTiter-GloTM测定CellTiter-GloTM发光细胞存活性测定(普洛麦格(Promega))是一种基于量化存在的ATP来确定培养物中存活细胞数量的均相方法，所述ATP显示代谢活性细胞的存在。将HCT116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CC1-247)培养在含有GlutaMAXI(Irwitrogen,目录号61870-010)，5%胎牛血清(FCS,西格玛(Sigma)目录号F4135(FBS));100单位/ml青霉素/100吗/ml链霉素(=来自Irwitrogen的Pen/Strep，目录号15140)的RPMI1640培养基中。对于该测定，将细胞接种在384孔板中的相同培养基中，每孔1000个细胞。次日，将测试化合物以30pM到0.0015^M(10个浓度，1:3稀释)的不同浓度加入。5天后，按照生产商(CellTiter-GloTM发光细胞存活性测定，来自普洛麦格)的说明书进行CellTiter-GloTM测定。简单地说，将细胞-板平衡到室温约30分钟，并且接着加入CdlTiter-GloTM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor2,(扫描多孔分光光度计(scanningmultiwellspectrophotometer),Wallac)中湖lj量发光信号。14详情第l天-培养基RPMI1640，其含有GlutaMAXI(Invitrogen，目录号61870),5%FCS(西格玛目录号F4135),Pen/Strep(Invitrogen,目录号15140).-HCT116(ATCC-No.CCl-247):在384孔平板的每孔中含有在60jil中的1000个细胞(Greiner781098，iiClear-板白色)-接种后，将板在37。C,5。/。C02温育24小时第2天诱导(用化合物处理，IO个浓度)为了获得30pM的终浓度作为最高浓度，将3,5pl的10mM化合物贮液直接加入163^培养基，接着进行下述稀释方法的步骤e)。为了获得第二高浓度到最低浓度，根据下述方法(a-e)进行具有1:3稀释步骤的连续稀释a)对于第二高浓度，将10^的10mM的化合物贮液加入20pl二甲亚砜(DMSO)b)在该DMSO稀释行中稀释8x1:3(10pl—直到20|ilDMSO)(得到9孑L，浓度从3333,3juM到0.51juM)c)稀释每个浓度1:47,6(3，5)il化合物稀释到163jil培养基)e)加入10^的每个浓度到细胞板中的60pl培养基中在每个孔中得到DMSO:0.3%的终浓度并且得到范围在30MM到0.0015pM的化合物的10个终浓度-每种化合物一式三份地测定。-在37。C,5%C02温育120小时(5天)分析-每孔加入30plCellTiter-GloTM试剂，-在室温摇动15分钟-在不摇动的情况下，在室温再温育45分钟测量:-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(0.5秒/读数，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.),吉尔福德，萨里，UK))测定IC50关于所有的化合物，检测对HCT116细胞存活的显著抑制，其由表l中的化合物所例示。结果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式使用。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂和混悬剂进行施用。然而，所述施用还可以通过直肠，例如以栓剂的形式施用或通过肠胃外，例如以注射液的形式进行施用。上述药物组合物可以通过用药用、无机或有机载体加工根据本发明的化合物来获得。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包被的片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中，通常不需要使用载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体例如是天然或固化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。此外，药物组合物可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂，用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。药物组合物例如包含下列各项a)片剂制剂(湿法制粒):<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法1.混合项目1,2,3和4并用纯化的水成粒。2.在50。C干燥颗粒。3.将所述颗粒传送通过适合的研磨机器。4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机上压片。b)胶囊制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法1.在适合的混合器中混合项目1，2和3达30分钟。2.加入项目4和5并混合3分钟。3.填充到适合的胶囊中。提供下面的实施例以帮助理解本发明，本发明真实范围在后附的权利要求中限定。应当理解可以在不背离本发明精神的情况下对方法进行改变。实验方法用于制备吡啶磺酸酰胺物质的一般方法6-氯-吡啶-3-磺酰氯将亚硝酸钠(3.45g，0.05mol)逐份加入6-氯-卩比啶-3-基胺(6.4g，0.05mol)在乙酸(56ml)和HC1(浓縮的)(9.92ml)中的搅拌溶液中，同时维持温度低于15°C。接着在5°C，将该溶液逐滴加入二氧化硫(17.2g,0.27mol)、氯化铜(II)(1.85g，0.011mol)和水(2.2ml)在乙酸(37ml)中的搅拌溶液中。容许将所述反应混合物升温到室温并倾在冰水上，再搅拌15分钟。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空炉中干燥过夜以得到6-氯-吡啶-3-磺酰氯(6.41g，60.5%产率)；(400MHz;d6-DMSO)8.54(1H，d)，7.96(1H，dd),7.50(lH，d)。6-氯-吡锭-3-磺酸酰胺在-5。C，将6-氯-吡啶-3-磺酰氯(5.0g,0.024mol)溶解于氨在二噁垸(125mL)中的0.5M溶液。使所述混合物升温到室温并将所述混合物搅拌1小时。将所述混合物通过C盐(cditef过滤，用二噁烷洗涤2次并在真空中浓缩以得到6-氯-妣啶-3-磺酸酰胺，其为灰白色固体，4.55g(98y。收率).LC@UV215nm;Rt1.05:100%，m/z(ES+):193/195(400MHz;d6-DMSO)8.79(1H,d),8.21(1H，dd),7.75(1H，d)7.70(2H,brS)186-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺钠盐在0。C，将氢化钠(在矿物油中的60。/。v分散体，2.5g,0.062mol)逐份加入6-氯-吡啶-3-磺酸酰胺(4g,0.0207mol)在二噁烷(75ml)中的混悬液并将其全部搅拌l小时。在0。C，将2,4-二氯-苯甲酰氯(5.2g,0.0248mol)在二噁烷(75ml)中的溶液逐滴加入并将反应混合物在室温搅拌3小时。将所述混合物在真空下过滤并将得到的固体用二噁烷(200ml)洗涤2次。接着，将该固体溶解于热乙腈(150ml)中。干燥(MgS04)所述乙腈并浓缩以得到磺酰胺，其为白色固体6.7g，(88%收率)。LC@UV215nm;Rt1.92:98%,m/z(ES+):365/367(M+H);5H(400MHz;d6-DMSO)8.65(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.50(1H,d),7.41-7.38(2H，m),7.25(1H，dd),最终产物钠盐形成根据后处理方法，即，HPLC纯化条件，将下述的最终产物(在实施例1-1到1-20中)直接作为磺酰胺钠盐(中性HPLC-条件-例如水性洗脱剂是水(pH是7)/乙腈9:1并且有机洗脱剂是乙腈)获得或它们首先作为磺酰胺铵盐(碱性HPLC条件-例如用碳酸铵作为缓冲剂pH=IO)或作为它们的盐游离形式存在的磺酰胺(酸性HPLC条件-例如，水性洗脱剂是含有0.2%乙酸的水并且有机洗脱剂是含有0.2%乙酸的乙腈)获得。使用下列方法，将这些获得的磺酰胺或磺酰胺铵盐转化为它们的钠盐向磺酰胺或磺酰胺铵盐(l当量，例如1mmol)在四氢呋喃(例如10ml)中的溶液加入1当量(例如，1mmol)甲醇钠(在甲醇中的25。/。溶液)，并将所述混合物在室温搅拌1小时。在真空中去除四氢呋喃，并将残余物悬浮在二乙醚(例如50至lj100ml)中，并加热到回流达l小时，冷却到室温，过滤并干燥。实施例1-16-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；铵盐。在室温，将三乙胺(26nl，0.18mmol)禾Bl-吡啶-2-基-哌嗪(82mg,0.5mmol)加入6-氯-卩比啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺钠盐(70mg,0.18mmo1)在二噁烷中的搅拌溶液。接着，将反应混合物加热到80。C达48小时。将反应混合物在真空中浓缩并将所述粗制固体溶解在乙腈水(l:l,1.5ml)中，通过制备HPLC(具有碳酸铵作为缓冲剂的碱性HPLC条件，pH=IO)纯化以得到最终化合物，MS(ESI+):492/494(M+H)。'H-NMR(500MHz，D6-DMSO):3.66(t，4H),3.84(t,4H),6.69(m,1H),6.88(d，1H)，7.00(d,1H),7.49(m，2H),7.58(m，1H)，7.67(s,1H)，7.97(m，1H)，8.15(d,1H),8.62(d，1H)实施例1-2到1-20以类似于实施例1-1所述的方法，使用适合的原材料制备下列实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例号系统命名^誦匪R(500MHz，D6-DMSO)1-146-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺;钠盐3.07Cm，4H),3.82(s,3H)，3.84(m,4H)，6.87-7.06(m,5H),7.29(m,1H),7.52(m，1H),7.57(m,1H),7,97(m，1H)，8.62(m,1H)1-156-(4-苯基-哌嗪-l-基)-口比啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐4H，在溶剂下，3.86(m，4H),6.82(m,1H),7.01(m，3H),7.25(m，2H),7.50(m，2H),7.69(s,1H)，7.97(dd,1H),8.62(m,1H)1-166-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐3.19Cm，4H),3.85(m,4H),7.05(m,5H),7.50(m,2H)，7.69(s,1H)，7.97(dd，1H),8.62(m,1H)1-176-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐3.20(m,4H),3.85(m,4H),6.99-7.11(m，5H),7.28(m,1H)，7.51(d，1H),7.56(m，1H)，7.97(m，1H),8.62(dd,1H)1-186-(4-苯基-哌嗪-l-基)-卩比啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐4H，在溶剂下，3.87(m，4H)，6.82(m，1H),6.99(d，2H),7.04(d，1H),7.25(m,2H),7.60(m,1H),7.68(m,1H),7.72Cm,1H),7.96(dd,1H),8.61(m,1H)23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>权利要求1.根据式I的化合物，式I其中R1是氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基；R2是氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；Y是N或CH；R3是a)苯基，所述苯基未被取代或被烷基、-OR、-NRR’、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-CHF2或-OCHF2取代1-3次；b)吡啶基，所述吡啶基未被取代或被烷基取代1-3次；或c)杂环基，所述杂环基未被取代或被烷基取代1-3次；R是氢或烷基；及其所有的药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氯、甲氧基或三氟甲基；并且R2是氟或氯。3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中Y是N。4.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中Y是CH。5.根据权利要求1的化合物，其选自由下列组成的组6-(4-间甲苯基_哌嗪小基)-吡啶-3_磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠i卜.6_(4_苯基_哌嗪—i-基)-卩比淀-3—磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；6_[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠±卜，mi,6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠±卜.冲.，6-(4-苯基-哌嗪小基)—吡啶—3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；6_[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；6_[4_(4_氟_苯基)_哌嗪_1-基]-吡啶_3_磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-苯基_哌嗪_1_基)_吡啶_3_磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6_[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；'6-(l,5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一垸-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和6-(l,5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐。6.—种药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-5任一项所述的化合物以及药用载体。7.根据权利要求6的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。8.如权利要求1-5任一项所述的化合物用于制备相应的药物组合物的应用，所述药物组合物用于抑制肿瘤生长。9.一种或多种如权利要求1-5任一项所述的化合物用于治疗癌症的应用。10.—种制备式I的化合物的方法，其中使式V的化合物与式IV的化合物反应，式IV，从而得到式I的化合物，式I,在所述式V中，R3具有权利要求1中关于式I给出的含义，在所述式IV中，W和R3具有权利要求1中关于式I给出的含义，在所述式I中，R',I^和R3具有权利要求1中关于式I给出的含义。全文摘要本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体形式和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备，以及上述化合物用于控制或预防疾病如癌症的应用。文档编号C07D295/04GK101522651SQ200780038436公开日2009年9月2日申请日期2007年10月24日优先权日2006年10月26日发明者乌尔丽克·里夫,乔纳森·格里德利,弗雷德里克·布鲁克菲尔德,托马斯·冯希尔施霍夫德特,沃尔夫冈·冯德塞尔,洛塔尔·克林,迈克·普赖姆申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司