专利名称：酪氨酸蛋白激酶抑制剂的制作方法
酪氨酸蛋白激酶抑制剂本发明涉及抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型6-(2-羟甲基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物可以用于治疗关节炎。
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞靶标。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成应该是有用的治疗剂。通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’ s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有用的治疗方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan 等人 Immunity 1995 3:283 ；Ellmeier 等人 J.Exp.Med.2000192:1611)。人中的Btk突变导致疾病x染色体连锁性无Y球蛋白血症(XLA) (Rosen等人New Eng.J.Med.1995 333:431 和 Lindvall 等人 Immunol.Rev.2005 203:200 中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显着改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1mmunol.1993 94:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan 等人，Chem.Med Chem.2007 2:58-61)。Btk还由除了 B-细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生成(Horwood等人J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有用的(Feldhahn 等人 J.Exp.Med.2005 201:1837)。本申请提供式I的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述:本申请提供式I的化合物，
权利要求
1.式I的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中=是双键，且X是N。
3.权利要求1的化合物，其中=是双键，且X是CH。
4.权利要求1的化合物，其中ZZ是单键，且X是CH2。
5.权利要求2的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R'是吡啶基；R3是R4 ;且R2是-S ( = 0) 2，其中R4是低级烷基。
6.权利要求2的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R'是吡啶基；R2是-C(CH3)2 ；R3是R4 ;且R4是低级烷基氨基、低级二烷基氨基或任选被一个或多个低级烷基取代的杂环烷基。
7.权利要求2的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R'是苯基或吡啶基；R2是-C ( = 0) ；R3是R4;且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的吗啉或哌嗪。
8.权利要求2的化合物，其中Y4是叔丁基。
9.权利要求3或权利要求4的化合物，其中Y4是
10.权利要求2的化合物，其中Y4是
11.权利要求8的化合物，其中R是-R1-R3A1是吡啶基或吡唑并吡嗪；R3是R4 ;且1 4是任选取代的低级烧基、杂环烧基或烧基杂环烧基。
12.权利要求8的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R'是吡啶基；R2是_C (CH3) 2 ；R3是R4 ;且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
13.权利要求8的化合物，其中R是-R1-R2-R3A1是吡啶基;R2是-C( = 0) ;R3是R4 ;且R4是任选取代的杂环烷基或双环螺杂环烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R4是任选取代的吗啉或哌嗪。
15.权利要求1的化合物，选自: 6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)_吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶_2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-卩比啶_2_基氨基)-1-甲基_6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5-[5- (3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5-[5-(8-甲基_3，8_ 二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2- 二甲基氨基-1，1- 二甲基-乙氧基)_吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2- {3-[5- (5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2- {3- [5- (5- 二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基 _2_ (3- {5-[ (IR, 5S) -5- (3,8- 二氣杂 _ 双环[3.2.1]羊-8-基)-卩比唳-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-2_羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6- {6- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基} -N，N- 二甲基-烟酰胺； 6-叔丁基-8-氟-2- {2-羟甲基-3- [1-甲基-6-氧代-5- (5-三氟甲基-吡嗪-2-基氨基)-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- (2-羟基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 2- (3- {5- [5- (2-氮杂环丁烷-1-基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶_2_基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 2- [8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙月青; 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- ((S) -2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(⑶-1-甲基-吡咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- ((R) -1-甲基-吡咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6- {6- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基} -N，N- 二甲基-烟酰胺； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基_2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-2- {3- [5- (5-乙磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8_氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基_3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(丙-2-磺酰基)_吡啶-2-基氨基]-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-轻基-乙基硫烧基)_卩比唳~2~基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (3- {5- [5- (2-羟基-乙磺酰基)-吡啶_2_基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (4-异丙基-哌嗪_1_基)-吡啶_2_基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氣-2-{2-轻甲基-3-[5-(I' _ 异丙基 _1' 2' , 3' , 4' , 5' , 6' - j\氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基 _2- {3- [5- (I' _ 乙基-1' , 2 ' , 3 ' , 4' , 5 ' , 6 ' - TnS1 _ [3,4 ;]联批啶-6-基氨基)-1_甲基-6-氧代-1， 6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2- {3- [5- (I，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8_氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(⑶-1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- ((R) -1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-3，4，5，6-四氢 _2H_[1，2']联吡嗪-5'-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2-{3-[5-(5-环丁基氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2- (3- {5- [5- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基氨基]_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(2- 二甲基氨基-1，1- 二甲基-乙氧基)_吡嗪-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-2-(3-{5-[6-(2- 二甲基氨基-1，1- 二甲基-乙氧基)_哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [6- (1-甲基-哌啶_4_基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪_1_基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-[2-羟甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)_甲基]-吡啶-2-基氨基} -1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5-[5-((lS，4S) _5_ 甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-{[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]_甲基}-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-((lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-哒嗪-3-基氨基]- 6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 2-(3-{5-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)_吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(I，1- 二氧代-1 X 6-硫吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(6-甲基_2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6- {6- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-烟酰胺； 6- {6- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基} -N- (2-羟基-乙基)-N-甲基-烟酰胺； 1-(6- {6-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)_2_羟甲基-苯基]-2-甲基_3_氧代-2, 3- 二氢-咕嗪-4-基氨基}-批唳_3_擬基)-氮杂环丁烧-3-臆； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5-[5- (3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5-[5- (4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2- (3- {5- [5-(⑶-1，2- 二羟基-乙基)-吡嗪-2-基氨基]_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；2- {3- [5- (5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- {2-羟甲基-3-[1-甲基-5- (5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- {2-羟甲基-3- [1-甲基-5- (5-氧杂环丁烷_3_基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氣 _2_ {3_ [5_ (I' ,2' , 3' ,4' , 5' , 6' _ 六氧-[3,4']联批卩定-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(1 '-甲磺酰基-1'，2'，3' A'，5'，6'-六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮； 2-{3-[5-(1' _ 乙酸基-1' , 2' , 3' ,4' , 5' , 6' _ 六氧-[3,4']联批口定-6-基氛基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢 _2H_[1，3']联吡啶-6'-基氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；`6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H_[1，3']联吡啶-6'-基氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((IR，5S)-3-甲基 _3，8_ 二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[l-甲基-5-(1'-甲基-1' ,2'，3' A'，5'，6'-六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁 基-2- (3- {5- [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-1H-吡唑 _3_ 基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-2- (3- {5- [5- (4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[l-甲基-5-(1'-甲基-1'，2'，3'，4'，5' ,6/ -六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； 2-(2-{3-[5-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -8-氟-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； 2-[2-(3-{5-[5-(2_氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈； 2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[l-甲基-5-(5-甲基 _4，5，6，7_ 四氢-吡唑并[l，5_a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； 6-(6-{3-[6-(氰基-二甲基-甲基)-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]_2_羟甲基-苯基} -2-甲基-3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基)-N，N- 二甲基-烟酰胺； 2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-卩比咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基_丙臆; 2- [8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(⑶-1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基_丙臆; 2-[2-(3-{5-[5-(2_氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -2-羟甲基-苯基)-8-氟-1-氧代-1，2，`3,4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈； 2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷_3_基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； 6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[l-甲基-5-(1'-氧杂环丁烷-3-基-1'，`2' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' - Tn S _ [3,4 ;]联批淀 _6-基氣基)-6-氧代 _1,6-_-S1 - RJi嗪-3-基]-苯基} -2H-酞嗪-1-酮； 2-(8-氟-2-{2-羟甲基-3-[l-甲基-5-(1'-氧杂环丁烷-3-基-1 ' ,2'，3'，`4' ,5/ ,6/ -六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； 6-叔丁基-2- {3- [5- (5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8_氟-2H-酞嗪-1-酮； 2-(2-{3-[5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-2-羟甲基-苯基} -8-氟-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； 6-叔丁基-2-[3-(5-{5-[ (IS, 4S) -1-(2, 5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-批啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-2-羟甲基-苯基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {5- [5- (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；` 4-(6- {6-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)_2_羟甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基}-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯； 8-氟-6- (2-氟-1，1- 二甲基-乙基)-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-((lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-吡嗪-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 2- [8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- ((R) -1-甲基-吡咯烷_3_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙臆；和 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-6-氧代-5-[r - (2，2，2-三氟-乙基)-1' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' _六氢!-[3,4']联卩比卩定-6-基氛基]-1,6-二氧-咕嗪-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮。
16.治疗炎性疾病和/或自身免疫病的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1的Btk抑制剂化合物。
17.治疗类风湿性关节炎的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1的Btk抑制剂化合物。
18.治疗哮喘的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1的Btk抑制剂化合物。
19.药物组合物，其包含权利要求1的Btk抑制剂化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
20.根据权利要求1-15任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1-15任一项的化合物在治疗炎性和/或自身免疫病症中的用途。
22.根据权利要求1-15任一项的化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的用途。
23.根据权利要求1-1 5任一项的化合物，其用于治疗炎性和/或自身免疫病症。
24.如上所述的发明。
全文摘要
本申请公开了根据通式(I)的6-(2-羟甲基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中，变量X、R和Y4如本文中所述所定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性和治疗与过度Btk活性相关的疾病。所述化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病诸如类风湿性关节炎。还公开了含有式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号C07D491/107GK103153984SQ201180048444
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月12日
发明者S·J·伯特尔, R·J·比莱多, C·E·布罗泽顿-普雷斯, F·菲鲁兹尼亚, S·D·加布里尔, X·韩, R·希尔根卡姆普, S·贾梅-菲圭罗阿, B·克赛尔, F·J·洛佩茨-塔比阿, Y·娄, L·奥泽绍斯基, T·D·欧文斯, J·谭, P·M·沃弗库里奇 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司