专利名称：一种头孢泊肟酯化合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢泊肟酯化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术：
头孢泊肟酯，其化学名称为(6R， 7R) -7 -[2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z) -2-(甲
氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧
酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式C21H27N509S2，分子量557.61，结构式为 H，N、 一S、
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为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊 肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对e-内 酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、单纯 性泌尿道感染、单纯性皮肤和皮肤软组织感染、急性单纯性淋球菌性尿道炎和 子宫颈炎，由奈瑟氏淋球菌引起的肛周炎等。
关于头孢泊肟酯的合成方法，在美国专利5498787、韩国专利N0.99-54751、 专利WO01/34611和文献(J.ofAnbitiotics， Vol 40370 (1987))中均有报道，但 上述文献方法制备的头孢泊肟酯存在一个共同的问题就是纯度较低，达不到制 剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂，而一般的溶解结晶精制方法，并 不能从根本上提高其纯度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种头孢泊后酯化合物的 精制纯化方法，从根本上大大提高了头孢泊肟酯的纯度，保证了制剂的质量。
本发明提供的头孢泊肟酯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头 孢泊肟酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢泊肟酯化合物将头孢泊 肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得 头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机
溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。
上述所述的精制方法，碱或有机弱碱性盐为能使头孢泊肟酯发生水解并生成 盐的碱性物质，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、丙酸钾、丙酸钠、异辛 酸钠、乙酸钾、异辛酸钾、二乙基己酸钠等。
上述所述的精制方法，有机溶剂选自有机溶剂A,有机溶剂B可以相同，也可 以不同，分别独立选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙 酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋 喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺及它们的混合物。
上述所述的精制方法，碱或有机弱碱性盐与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3: 1， 反应温度为0-30°C。
上述所述的精制方法，1-碘乙基异丙基碳酸酯与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3:
上述所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，优选地，具体操作步骤为 (1)将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液， 于0-3(TC温度下搅拌反应30-60分钟，水解析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头 孢泊肟盐；(2)将头孢泊肟盐溶于水中，加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异 丙基碳酸酯和有机溶剂B，室温搅拌反应30-60分钟，再加入乙酸乙酯和水，搅 拌萃取，分层，有机相分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用固体干燥剂，如 无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等干燥，过滤，减压浓縮，干燥，得头 孢泊肟酯精制品。
本发明提供的头孢泊肟酯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢泊 月亏酯纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工 艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解 为对本发明保护范围的限制。 实施例1
(1) 将头孢泊肟酯粗品100g溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2mol/L 氢氧化钠溶液180ml，于室温下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，乙醇 洗涤，5(TC减压干燥，得头孢泊肟钠盐96.7g，收率96.7%;
'H-NMR ( S ， D20): 3.15 (s, 3H， C-OCH3)， 3.37 (ABq， 2H， C-2)， 3.85 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.07 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.09 (d， 1H， C-6)， 5.66 (d， 1H， C誦7)， 6.88 (s， 1H，氨基噻唑环-H)。
(2) 将上述头孢泊肟钠盐溶于800ml水中，加5g活性炭吸附30分钟，过 滤脱碳，然后加入l-碘乙基异丙基碳酸酯77.4g和四氢呋喃200ml，室温搅拌反 应60分钟，再加入800ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层，有机相分别 用500ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，蒸除有机溶剂，5(TC减压干燥，得头孢泊肟酯精制品91.0g，收率91.0%， HPLC 检测纯度为99.9%。
结构确证元素分析理论值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%, O: 25.8%， S: 11.5%;试验值C: 45.3%， H: 4.8%, N: 12.7%， O: 25.6%， S: 11.6%。
^-NMR ( S ， CDC13): 1.31 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.56 (d， 3H， CHCH3)， 3.30 (s， 3H， OCH3)， 3.52 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.00 (s， 3H， NOCH3)， 4.32 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.06 (d， 1H， 6-CH)， 6.02 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑环-H)， 6.88和6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.06和8.10 (dx2，总和1H, 7墨NHCO)。
实施例2
(1) 将头孢泊肟酯粗品100g溶于甲醇300ml和三氯甲烷500ml中，加入 5mol/L乙酸钠溶液50ml，于室温下搅拌反应30分钟，水解析出结晶，过滤， 乙醇洗涤，5(TC减压干燥，得头孢泊肟钠盐97.2g，收率97.2%;
iH-NMR ( S ， D20): 3.16 (s， 3H， C-OCH3)， 3.36 (ABq， 2H， C-2)， 3.87 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.06 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.10 (d， 1H， C-6)， 5.68 (d， 1H， C-7)， 6.89 (s, 1H，氨基噻唑环-H)。
(2) 将上述头孢泊肟钠盐溶于1000ml水中，加8g活性炭吸附30分钟，过 滤脱碳，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯116.1g和N,N-二甲基乙酰胺300ml， 室温搅拌反应30分钟，再加入1200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层， 有机相分别用600ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓縮，蒸除有机溶剂，5(TC减压干燥，得头孢泊肟酯精制品92.3g，收率 92.3%， HPLC检测纯度为99.8%。结构确证元素分析理论值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%， O: 25.8%，
S: 11.5%;试验值C: 45.4%， H: 4.8%， N: 12.5%, O: 25.5%, S: 11.7%。 iH陽NMR ( S ， CDC13): 1,32 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.55 (d， 3H， CHCH3)， 3.31 (s， 3H， OCH3)， 3.53 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.01 (s， 3H， NOCH3)， 4.33 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.05 (d， 1H， 6-CH)， 6.01 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑环-H)， 6.89禾B 6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.05和8.11 (dx2，总和1H， 7-NHCO)。
权利要求
1、一种式(I)所示结构的头孢泊肟酯化合物及其制法，其特征在于包括如下步骤将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。
2、 如权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于碱或有机弱 碱性盐可以为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、丙酸钾、丙酸钠、异辛酸钠、乙 酸钾、异辛酸钾或二乙基己酸钠。
3、 如权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于有机溶剂 A,有机溶剂B可以相同，也可以不同，分别独立选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙 醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙 醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺及它们的混合物。
4、 如权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于碱或有机弱 碱性盐与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3: 1，反应温度为0-3CTC。
5、 如权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于l-碘乙基异 丙基碳酸酯与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3: 1。
全文摘要
本发明涉及一种头孢泊肟酯化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢泊肟酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢泊肟酯化合物将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。
文档编号C07D501/12GK101550148SQ20091001497
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者郑仙锋 申请人:郑仙锋