专利名称：一种头孢甲肟化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法，具体涉及一种头孢甲肟化合物的 合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢甲肟，其化学名称为(6R， 7R) -7-[2- (2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨 基)乙酰氨基]-3-[[ (l-甲基-lH-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式C16H17N905S3，分子量511.55，结构式为
(I)
头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次 上市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。 体外试验表明，头孢甲肟对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，对革兰氏阴性菌 具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对e —内酰按酶稳定，且 对青霉素结合蛋白(PBPs) 1A、 1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联 形成具有较强的阻碍作用。
关于头孢甲肟的合成方法，根据文献报道，主要以7-ACA为原料，(1)先3位縮合，再7位縮合；(2)先7位縮合，再3位縮合。3位縮合的条件有二氟 化硼法、硫酸法等，每种方法各有特点，7位縮合的条件有活性酯法、酰氯法、 DCC法等。其中，酰氯法对溶剂的无水性要求比较高，设备要求高，操作难控 制；而活性酯法和DCC法成本较高。
目前，头孢甲肟国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得， 而关于头孢甲肟的生产工艺，未见有文献和专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢甲肟化合物的合成方法，解决了国内现有技 术的空白，方便了制剂厂家对原料药的需求。
本发明提供一种头孢甲肟化合物的合成方法，合成路线为
(1) 将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷在DMF (二甲
基甲酰胺)中反应，得到2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸 ±卜.
rrti.，
(2) 将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N，N-二异丙 基乙胺加入到DMF (二甲基甲酰胺)中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，再加 入7-ACA (3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-l-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)和三乙 胺反应，加入盐酸调pH值，得到盐酸头孢噻肟酸；
(3) 将盐酸头孢噻肟酸和l-甲基-5-巯基-lH-四氮唑在混和溶剂中反应，分别 用碳酸钠和盐酸调节pH值，得到最终产物头孢甲肟，其中，
步骤(1)中反应温度为室温；步骤(2)中加入盐酸之前反应温度为5-10°C，加入盐酸后升温至45'C反应; 步骤(3)中反应温度为50-60°C，混和溶剂为体积比为2: l的水/丙酮，
反应流程如下
其中
(I) 为中间体2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸；
(II) 为中间体7-ACA (3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-l-氮杂二环辛-2-烯-2
羧酸)；
(III) 为中间体l-甲基-5-巯基-lH-四氮唑。上述所述的合成方法，步骤(3)中先用碳酸钠调节PH二6.5-7，反应，过滤， 再用盐酸调节PH二6，乙酸乙酯萃取，水相用盐酸调节PH^2.5。
作为本发明一具体优选方案，本发明提供的头孢甲肟化合物的合成方法，包 括如下步骤
(1) 将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷加入到DMF(二 甲基甲酰胺)中，室温反应，然后缓慢加入二异丙醚，搅拌，析出固体，过滤， 用少量二异丙醚洗涤，干燥，得2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙 酸盐酸盐；
(2) 将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N,N-二异丙 基乙胺加入到DMF (二甲基甲酰胺)中，冷却到l(TC，加入对甲苯磺酰氯， 搅拌反应，然后加入7-ACA (3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)和三乙胺，5-l(TC搅拌反应，再加入盐酸，升温到45。C，搅拌反应， 然后加入丙酮/水(10-15: 1)搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥， 得盐酸头孢噻肟酸；
(3) 将盐酸头孢噻肟酸溶于混合溶剂中，加入1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑，搅 拌升温到50-6(TC，然后用碳酸钠调节PH:6.5-7，保温反应，加入活性碳脱色， 冷却到室温，过滤，滤液用盐酸调节PH=6，乙酸乙酯萃取，水相用盐酸调节 PH=2.5，搅拌析出固体，过滤，用水洗涤，干燥，得头孢甲肟。
上述所述的合成方法，还可包括中间体(II)和中间体(III)的合成方法， 该方法可以为本领域常规所用的或新发明的方法步骤。上述所述的合成方法，还可包括其相应的盐的合成方法，该方法可以为本领 域常规所用的或新发明的方法步骤
有关文献报道的头孢甲肟的合成主要是2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-
乙酸的酰化，该反应对设备也要求比较高，因为酰化对溶剂的无水性要求比较
高，操作比较难控制，对收率影响比较大，还有就是制备AE-活性酯需要使用 大量DCC，增加了成本。本发明对对接条件做了研究，采用对甲苯磺酰氯为活 化试剂，且氨基在保护的情况下，可以在常温下操作反应，不需要在-6(TC下反 应，而且收率，产品纯度都有很大提高，给工业化奠定了基础。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被 理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1 2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐的合成
将201克的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和280克的三苯基氯甲烷 加入到600ml的DMF中，在室温反应4小时，然后缓慢加入1升二异丙醚， 搅拌，析出固体，过滤，用少量二异丙醚洗涤，干燥得产品460克，收率96%。 实施例2 盐酸头孢噻肟酸的合成
将326克的2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和120 ml 的N，N-二异丙基乙胺加入到500 ml的DMF中，将反应物冷却到10°C，加入 130克(0.68 mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入185 克(0.68 mol) 7-ACA和300 ml三乙胺，在5-10。C剧烈搅拌0.5小时，然后加入50 0ml的6mol/L的盐酸，升温到45。C，搅拌反应1.5小时，冷却到室温， 然后加入4升丙酮和300ml的水在室温搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤， 在4(TC真空干燥，得产品314克，收率94%。 实施例3头孢甲肟的合成
将盐酸头孢噻肟酸200克溶于蒸馏水5000 ml和丙酮2500 ml的混合溶剂中， 加入l-甲基-5-巯基-lH-四氮唑47.2克，搅拌升温到55t:，然后用3%的碳酸钠 水溶液调节反应体系的PH-6.5-7，在此温度下反应4小时，加入活性碳脱色， 然后冷却到室温，过滤，滤液用2 mol/L的盐酸调节PH=6，分别用500 ml的 乙酸乙酯萃取两次，水相用2mol/L的盐酸调节PH^2.5，搅拌析出固体，过滤， 用水洗涤滤饼，干燥得产品202克，收率93.7%。
产品性状类白色结晶粉末。
纯度99.4%。
元素分析C16H17N905S3，分子量511.55， 理论值C:37.57% H:3.35% N:24.64% 0:15.64% S:18.8% 实测值C:37.44% H:3.31% N:24.72。/。
0:15.69% S: 18.83% iH-薩RMHz(BrukerAV400mHz) (DMSO-d6) 5 : 9.62 (d， 1H， CONH), 6.73 (s， 1H，噻唑环C5-H)， 5.75 (dd， 1H， C7-H)， 5.11 (d， 1H， C6-H) 4.23 (q， 2H， C3-CH2)， 3.93 (s， 3H， -OCH3)， 3.85 (s， 3H， -NCH3)， 3.72 (q， 2H， C2-CH2)。
权利要求
1.一种头孢甲肟化合物及其合成方法，合成路线为(1)将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷在DMF(二甲基甲酰胺)中反应，得到2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐；(2)将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N，N-二异丙基乙胺加入到DMF(二甲基甲酰胺)中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，再加入7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)和三乙胺反应，加入盐酸调pH值，得到盐酸头孢噻肟酸；(3)将盐酸头孢噻肟酸和1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑在混和溶剂中反应，分别用碳酸钠和盐酸调节pH值，得到最终产物头孢甲肟，步骤(1)中反应温度为室温；步骤(2)中加入盐酸之前反应温度为5-10℃，加入盐酸后升温至45℃反应；步骤(3)中反应温度为50-60℃，混和溶剂为体积比为2∶1的水/丙酮；反应流程如下，其中，(I)为中间体2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸；(II)为中间体7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)；(III)为中间体1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑，
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中先用碳酸钠调节PH二6.5-7，反应，过滤，再用盐酸调节PH-6，乙酸乙酯萃取，水相用盐 酸调节PI^2.5。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，包括如下步骤(1)将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷加入到DMF (二甲基甲酰胺)中，室温反应，然后缓慢加入二异丙醚，搅拌，析出固体， 过滤，用少量二异丙醚洗涤，干燥，得2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐；(2) 将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N,N-二异 丙基乙胺加入到DMF (二甲基甲酰胺)中，冷却到10°C，加入对甲苯磺酰 氯，搅拌反应，然后加入7-ACA (3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-l-氮杂二 环辛—2-烯-2羧酸)和三乙胺，5-l(TC搅拌反应，再加入盐酸，升温到45t:， 搅拌反应，然后加入丙酮/水(10-15: 1)搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗 涤，真空干燥，得盐酸头孢噻肟酸；(3) 将盐酸头孢噻肟酸溶于混合溶剂中，加入l-甲基-5-巯基-lH-四氮唑， 搅拌升温到50-60°C，然后用碳酸钠调节PH=6.5-7，保温反应，加入活性碳 脱色，冷却到室温，过滤，滤液用盐酸调节PH=6，乙酸乙酯萃取，水相用 盐酸调节PEN2.5，搅拌析出固体，过滤，用水洗涤，干燥，得头孢甲月亏。
全文摘要
本发明涉及一种头孢甲肟化合物及其合成方法，具体涉及一种头孢甲肟化合物的合成方法，属于药物合成技术领域。包括如下步骤(1)将氨噻肟酸和三苯基氯甲烷在DMF中反应，得2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐；(2)将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N，N-二异丙基乙胺加入到DMF中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，再加入7-ACA和三乙胺反应，盐酸调pH值，得盐酸头孢噻肟酸；(3)将盐酸头孢噻肟酸和1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑在混和溶剂中反应，分别用碳酸钠和盐酸调节pH值，得头孢甲肟。
文档编号C07D501/04GK101550150SQ20091001497
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者张锡芬 申请人:张锡芬