专利名称：一种头孢美唑钠化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法，具体涉及一种头孢美唑钠化合 物的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢美唑钠，其英文名称为Cefmetazole Sudium ，化学名称为 (6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-lH-四唑-5-基)硫代] 甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式 C15H16N7Na05S3，分子量493.52，结构式为
头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱P -内酰胺酶有较好 的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属 等阴性杆菌对本品有较好的敏感性，金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉 菌对本品高度敏感，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性，肠杆菌属、假单胞菌属、 耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于 敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤 软组织感染及手术后预防感染等。安静和李雪艳在《河北科技大学学报》第27巻第4期(2006年12月)中
开了以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料合成头孢美唑，反应分四步进行，
总收率为57%。
目前，国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得头孢美唑 钠，中国也有一些厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低，因此，研制开发 本品的新型合成方法和路线具有一定的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠化合物的合成方法，解决现有技术 收率和纯度都较低的问题，保障了临床应用的安全性。 本发明提供的技术方案如下
一种式(I)结构的头孢美唑钠化合物的合成方法，
O ONa
(I)
所述方法包括将70-氨基-7&-甲氧基-3- (l-甲基-m-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应，生成头孢 美唑，再加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠，
合成路线为:(I)
其中，式(II)化合物为73-氨基-7^甲氧基-3- (l-甲基-m-四唑-5-硫甲基) -3-头孢烯-4-羧酸苄酯，式(III)化合物为氰甲基硫乙酸钠。
本发明提供的上述结构的头孢美唑钠的合成方法，其包括如下步骤
将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌，再加入7(3-氨基-7&-甲氧基-3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺， 剧烈搅拌，加入盐酸，生成头孢美唑，再加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠。
上述所述的合成方法中，使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
上述所述的合成方法中，控制搅拌和剧烈搅拌时的温度为0"C至2(TC，优 选为5'C至10°C。
上述所述的合成方法，，氰甲基硫乙酸钠对甲苯磺酰氯7p-氨基-7a-甲氧
基_3_ (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯的摩尔比为1: 1: 1上述所述的合成方法，其中向头孢美唑中加入氢氧化钠调节pH值为
7.0-8.0，再用乙酸乙酯洗涤，冷冻干燥，制得头孢美唑钠。
作为本发明一个特别优选的实施方案，本发明提供的头孢美唑钠的合成方
法包括如下步骤
将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，冷却到5-l(TC，加入对甲苯磺酰氯，在 此温度下搅拌反应，然后加入7J3-氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基) -3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺，在5-l(TC剧烈搅拌，再加入盐酸，升温到35 °C，搅拌反应，冷却到室温，然后用氢氧化钠调节反应体系的PH=7.0-8.0，用 乙酸乙酯洗漆，将水相浓縮到小体积，冷冻干燥得头孢美唑钠。
本发明所述的头孢美唑钠化合物的合成方法，和现有技术相比，具有反应 步骤少，产率高，产品纯度高，原料成本低的优点，具有广泛的前景。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应 被理解为对本发明保护范围构成限制。 实施例1 头孢美唑钠的合成
将153克氰甲基硫乙酸钠加入到500 ml的DMF中，将反应物冷却到10°C ， 加入192克(1 mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入 448克(lmol) 7卩-氨基-7a-甲氧基-3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和300 ml三乙胺，在5T:剧烈搅拌0.5小时，然后加入500 ml的6 mol/L 的盐酸，升温到35"C，搅拌反应1.5小时，冷却到室温，然后用4mol/L的氢氧化钠调节反应体系的PH=7.0，分别用400 ml的乙酸乙酯洗涤两次，将水相 浓縮到小体积，冷冻千燥，得产品463克，收率94%。 实施例2 头孢美唑钠的合成
将153克氰甲基硫乙酸钠加入到600 ml的N,N-二甲基乙酰胺中，将反应 物冷却到8t:，加入192克(lmol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应l小 时，然后加入448克(1 mol) 7(3-氨基-73-甲氧基-3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基) -3-头孢烯-4-羧酸苄酯和300 ml三乙胺，在1(TC剧烈搅拌0.5小时，然后加入 1000ml的3mol/L的盐酸，升温到40。C，搅拌反应1小时，冷却到室温，然后 用5 mol/L的氢氧化钠调节反应体系的PH=8.0，分别用300 ml的乙酸乙酯洗涤 两次，将水相浓縮到小体积，冷冻干燥，得产品427克，收率92.2%。 实施例3 头孢美唑钠的合成
将306克氰甲基硫乙酸钠加入到1000 ml的甲苯中，将反应物冷却到5°C， 加入385克(2 mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入 896克(2mo1) 7卩-氨基-7&-甲氧基-3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯画4-羧酸苄酯和700 ml三乙胺，在7'C剧烈搅拌1小时，然后加入1000 ml的6 mol/L 的盐酸，升温到35-C，搅拌反应1.5小时，冷却到室温，然后用2mol/L的氢 氧化钠调节反应体系的PH-7.5，分别用1000ml的乙酸乙酯洗條两次，将水相 浓縮到小体积，冷冻干燥，得产品919克，收率93.3%。 元素分析分子式C15H16N7Na05S3
理论值C:36.5% H:3.27% N:19.86% 0:16.21% S:19.49%实测值C:36,55% H:3.23% N:19.78% 0:16.25% S:19.51%
'H-NMR数据S (1H) =5.42，单峰；5 (2H) =3.07，单峰；5 (2H)
=3.62，单峰；S (3H) =3.63，双峰；5 (3H) =3.25，单峰；S (2H) =3.57，
单峰；S (2H) =3.34，单峰；S (1H) =8.01，单峰。
权利要求
1.一种式(I)结构的头孢美唑钠化合物及其合成方法，所述方法包括将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应，生成头孢美唑，再加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠，合成路线为其中，式(II)化合物为7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯，式(III)化合物为氰甲基硫乙酸钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括如下步〗将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌，再加入7P-氨基_^_甲氧基_3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺，剧烈搅拌，加入盐酸，生成头孢美唑，再加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠；使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于控制搅拌和剧烈搅拌时的温 度为(TC至20。C，优选为5。C至10。C。
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于氰甲基硫乙酸钠对甲苯磺 酰氯7^氨基-7&-甲氧基-3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯的摩尔比为1: 1: 1。
5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于向头孢美唑中加入氢氧化钠 调节pH值为7.0-8.0，再用乙酸乙酯洗涤，冷冻干燥，得到头孢美唑钠。
6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于将氰甲基硫乙酸钠加入到 溶剂中，冷却到5-10。C，加入对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应，然后加 入7{3-氨基-7^甲氧基-3- (l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯 和三乙胺，在5-l(TC剧烈搅拌，再加入盐酸，升温到35匸，搅拌反应，冷却 到室温，然后用氢氧化钠调节反应体系的PH=7.0-8.0，用乙酸乙酯洗涤，将 水相浓縮到小体积，冷冻干燥得头孢美唑钠。
全文摘要
本发明涉及一种头孢美唑钠化合物及其合成方法，将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应，生成头孢美唑，再加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠，与现有技术相比，本发明具有反应步骤少，产率高，产品纯度高，原料成本低的优点，具有广泛的前景。
文档编号C07D501/00GK101550151SQ20091001497
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者张锡芬 申请人:张锡芬