专利名称：5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种医药中间体5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯 基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制备方法。
背景技术：
5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸是一种合成用于治疗肥胖症的新 药的重要中间体，用于其合成的新型大麻素受体-1 (CBR1)选择性阻断剂盐酸利莫那班 (Rimonabant Hydrochloride)已于2006年在多个国家上市。因此，开发该中间体有广阔的市 场前景。鉴于其具有明显的社会效益和经济价值，人们研究开发了若干不同的合成方法，但 均不具有工业化生产潜力。
文献报道的5-(4-氯苯基)-1-(2， 4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成有五种方法 方法1 (Medicinal Chemistry Research, 1995， 5(1)， 54-62): 4-氯苯丙酮经a溴代后与乙酰 乙酸乙酯在强碱条件下反应，经柱纯化后与2， 4-二氯苯胺重氮盐(由2，4-二氯苯胺在酸性条 件下与亚硝酸钠反应制得)环合后，再经酯水解得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。但该方法需要进行色谱纯化，且总产率不足20%，不适合中 试放大。
4方法2 (EP0656354):于超低温(-78'C)条件下，4-氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂作 用后与草酸二乙酯反应，再与2,4-二氯苯肼反应成腙、环合、酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2, 4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。该方法对操作的条件要求较高(无水，无 氧，低温)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基锂价格昂贵，且总产率不足30%，不适合工业化 生产。
方法3 (EP0656354): 4-氯苯丙酮与三甲基氯硅垸生成烯醇硅醚化合物，与草酸单酰氯单 乙酯反应后，成腙，环合，酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸， 化学反应式如下。该法虽然原料价格便宜，但由于第一步反应不完全，原料4-氯苯丙酮难以 除去，造成各步中间体均为油状物，不易纯化，给生产过程中的中控带来较大困难，总收率 不足40%。方法4 (WO2005115989):以2-氧代-3-甲基丁二酸二乙酯为起始原料，与2，4-二氯苯肼
縮合得吡唑酮化合物，再与三氟甲基磺酸酐反应进行烯醇化后，在Pd(PPh3)4存在下与4-氯苯
硼酸反应得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反 应式如下。该法采用先环合，再引入侧链的方法合成目标物，但接入4-氯苯基的过程需要使 用昂贵的Pd(PPh3)4，大大增加了合成成本，且产率一般(前三步总收率54.1%),不适合工业 化生产。
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方法5 (Tetrahedron Letters, 2008， 49， 2789-2791)将4-[1-(4-氯苯基)丙基-l-烯基]吗啡 啉(由4-氯苯丙酮与吗啡啉加成制备得到)和Shiff碱化合物(由2，4-二氯苯胺经重氮化后 与氯代乙酰乙酸乙酯反应得到)在碱性条件下环合得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸， 化学反应式如下。但该法合成繁琐且产率较低，尤其环合成 酯一步的产率仅22%，不适合放大生产。本发明的目的是克服上述现有技术的缺点，提供一条工艺路线合理，步骤较少，操作简 单，反应收率较高的5-(4-氯苯基)-卜(2， 4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的化学合成方法。 本发明是通过以下方案实施的 (1)将4-氯苯丙酮与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应生成烯醇硅醚化合物(II); (2)烯醇 硅醚化合物(II)与草酰氯在非极性溶剂中环合反应得呋喃二酮化合物(HI); (3)呋喃二酮 化合物(HI)与2,4-二氯苯肼縮合后，在酸催化条件下环合得5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯 基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I )。 本发明化学反应式如下
步骤(2)中所述的非极性溶剂为乙醚、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯 甲烷或氯仿中的一种或几种；优选乙醚或甲苯。
步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(HI)与2，4-二氯苯肼縮合反应温度为20-60°C，优 选反应温度为20-30'C 。
步骤(3)中所述的起催化作用的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸 中的一种；优选对甲苯磺酸。
本发明优选的实施方案可包括以下步骤
(1) 将4-氯苯丙酮与过量三甲基氯硅垸在无水乙腈中反应，同时加入碘化钠和三乙胺， 加热反应生成烯醇硅醚化合物(II)的粗品；
(2) 在烯醇硅醚化合物(II)的乙醚或甲苯溶液中，加入草酰氯，(II)与草酰氯摩尔比 为l: 2,室温反应，直接过滤得纯的呋喃二酮化合物(HI);
(3) 呋喃二酮化合物(HI)与2,4-二氯苯肼(m与2，4-二氯苯肼摩尔比为1: 1)反应后， 加入催化量的对甲苯磺酸加热反应，得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I )。
本发明优选步骤化学反应式如下
C Si(CH3)3
(COCI)2
本发明生产过程中产生的氯化氢等酸气直接通入碱液中，废液通入酸碱池进行中和，再 流入废水处理池进行废水处理，乙腈、甲苯等溶剂可通过蒸馏回收再利用。蒸馏完的残留物 可通过管道送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大 减少，而且溶液的回收利用也可大大降低生产成本。
本发明的有益效果本发明5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制 备方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；本发明合成路线短，无需经过酯水解反应可直 接得到羧酸化合物(I);本发明所设计的路线，能够得到稳定中间体，便于提纯，易于中控； 本发明所采用的合成方法操作简单，条件温和；通过重结晶得到的5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯 苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸含量达99.5%以上，总收率可达60.9%，适合工业化大生产，且产品 质量稳定，完全符合作为药物中间体的要求。
具体实施例方式
实施例l: l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)的制备
氮气保护下，将4-氯苯丙酮U68.6g， l.Omol)、三乙胺(202.4g， 2.0mol)、碘甲烷(l訓g， 丄21mol)和无水乙腈(1.2L)加至5L反应瓶中，搅匀后于室温下慢慢滴加三甲基氯硅烷(217.2g， 2.0mol), 45'C反应24h， 40'C以下减压浓缩，残留物加入甲苯(1.5L)，冰水洗涤两次，每次 800mL，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮得棕色油状物249.6g，得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基 丙烯(II)粗品(GC检测其中85%11， 10%4-氯苯丙酮)，无须纯化，可直接投入下一步。
实施例2: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(EI)的制备实施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙'席(n)粗品溶解于无水乙醚(1.8L)，于 10-15'C下滴加草酰氯(126.9g, l.Omol),室温搅拌5h,析出大量固体，过滤，冷乙醚洗涤得 淡黄绿色固体141.2g，熔点162.9-163.5'C，母液浓縮至800mL并冷却，过滤，洗涤得固体 36.5g，熔点162.8-163.5'C，合并上述固体共177.7g，收率79.8% (以4-氯苯丙酮计)。 'H-NMR(CDCl3): S =2.14 (s, 3H), 7.57 (d， 2H， J-6.9Hz' Ph-H), 7.87 (d， 2H, J=6.9Hz， Ph-H)。
实施例3: 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(HI) (111.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g, 0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g, 0.5mol),室温反 应8h,过滤，浓縮，残留物加入甲苯(1L)及对甲苯磺酸(8.6g,0.05mo1),回流1.5h，冷却， 加入5。/。NaOH溶液(1L)，室温剧烈搅拌0.5h,分液，水层用浓盐酸调节PH至2,析出淡 黄色固体，过滤，烘干，80°/。乙酸重结晶得类白色固体145.5g，收率76.3%,总收率60.9%(以 4-氯苯丙酮计)'熔点215.8-217.0°C。 HPLC: 99.8°/。； 'H-NMR(DMS0-d6): S=2.23(s， 3H, CH3)， 7.23 (d, 2H， J=8.4Hz， Ph-H)， 7.45(d, 2H， J=8.4Hz， Ph-H)， 7.57(dd， 1H， J产8.5Hz, J2=2.2Hz， Ph-H)， 7.70(d， 1H' J=8.5Hz， Ph-H)， 7.77(d, 1H， J=2.2Hz, Ph-H), 12.91(br, 1H, COOH)。
实施例4: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(ED的制备
实施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于甲苯(2.0L),于10-15 。C下滴加草酰氯(126.9g， l.Omol)，室温搅拌5h，反应液浓縮至500mL并冷却，过滤，冰甲 苯洗涤得固体173.5g，收率77.9% (以4-氯苯丙酮计)，熔点162.5-163.5°C。
实施例5: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(m)的制备
实施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于四氢呋喃(2.0L),于 10-15。C下滴加草酰氯U26.9g， l.Omol)，室温搅拌5h,反应液浓縮至400mL并冷却'过滤， 得固体145.0g，收率65.1% (以4-氯苯丙酮计)，熔点161.6-163.2'C。
实施例6: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(HI)的制备
实施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(n)粗品溶解于二氯甲烷(2L),于10-15 。C下滴加草酰氯(126.9g, l.Omol)，室温搅拌5h，浓縮反应液至200mL,搅拌下加入乙醚(1L)， 于4'C放置12h，析出固体，过滤得淡黄色固体151.2g，熔点161.5-163.2。C'收率67.9% (以
94-氯苯丙酮计)
实施例7: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(m)的制备
实施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于无水乙醚(1.8L)，于 10-15'C下滴加草酰氯(253.8g,2.0mo1)，室温搅拌5h，按实施例2所述方法，得固体174.8g, 收率78.5% (以4-氯苯丙酮计)。
实施例8: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(IE) (111.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g， 0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g， 0.5mol)，于60°C 反应5h后按实施例3所述方法，重结晶后得类白色固体110.2g,收率57.8%，总收率46.1% (以4-氯苯丙酮计)，含量99.6%。
实施例9: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(EI) (111.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g, 0.5moD，于室温滴加三乙胺(51g， 0.5mol)，室温反 应8h，过滤，浓缩，残留物加入甲苯(1L)及对高氯酸(5.0g， 0.05mol)后，按实施例3所 述方法，重结晶后得类白色固体96.7g,收率50.7%，总收率40.5% (以4-氯苯丙酮计)，含 量99.7°/。。
实施例10: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(EI) (111.3g,0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g， 0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g， 0.5mol)， 40'C反 应8h，过滤，浓縮，残留物加入甲苯(1L)及硫酸(lmL)后，按实施例3所述方法，重结 晶得类白色固体H3.8g，收率59.6%，总收率47.6% (以4-氯苯丙酮计)，含量99.8%。
实施例ll: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(EI) (U1.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g, 0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g， 0.5mol)，室温反 应8h，过滤，浓縮，残留物加入甲苯(1L)及乙酸(3mL， 0.05mol)后，按实施例3所述方法，重结晶得类白色固体122.6g，收率64.3%,总收率51 3%(以4-氯苯丙酮计)，含量99.7%。
权利要求
1. 一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)4-氯苯丙酮经三甲基氯硅烷作用生成烯醇硅醚化合物(II)；(2)烯醇硅醚化合物(II)与草酰氯在非极性溶剂中环合得呋喃二酮化合物(III)；(3)呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼缩合后，在酸催化条件下环合得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)；反应路线如下所示
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的非极性溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或氯仿。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的非极性溶剂为乙醚或甲苯。
4. 根据权利要求i所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的烯醇硅醚化合物(n)与草酰氯的摩尔比为l: 1~1: 2。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(HI)与2，4-二氯苯肼縮合反应温度为20-6(TC。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(EI)与 2，4-二氯苯肼缩合反应温度为20-30°C。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的起催化作用的酸为对甲苯 磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(3J中皿的起催化作用的酸为对甲苯 磺酸。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(HI)与 2，4-二氯苯肼摩尔比为l: 1。
全文摘要
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别涉及一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制备方法。本发明以对氯苯丙酮和三甲基氯硅烷作用后，与草酰氯反应得到5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)，5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)与2，4-二氯苯肼缩合得粗品，通过重结晶得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸含量达99.5以上，总收率可达60.9％。本发明合成路线短，条件温和，产率较高，反应中间体质量易于控制，适合工业化，并且产品纯度高，质量稳定。
文档编号C07D231/14GK101456843SQ20091002860
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月4日 优先权日2009年1月4日
发明者唐海涛, 正 方, 照 杨, 玮 王, 燕 陈, 萍 韦 申请人:南京工业大学