β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途的制作方法

专利名称：：β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，具体涉及y-咔啉类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。
背景技术：
：细胞周期是细胞生命活动的基本过程，正常情况下，细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。如果细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态，如细胞转化、癌变。目前，在人类细胞中，己发现13种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，它们分布在细胞周期的各个时相中，与细胞周期蛋白(cyclin)结合后发挥调节作用。在对细胞周期的研究中发现,细胞周期受多种调控因子调节，根据作用不同分为正相(刺激性)调节剂和负相(抑制性)调节剂。刺激性调节剂包括细胞周期素(cyclins)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，抑制性细胞周期调节剂为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)。其中CDKs是细胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生长。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。虽然在整个细胞周期进程中所有的CDKs都有着不可替代的作用，但由于CDK2是细胞周期越过Gl/S期checkpoint,是启动S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。目前的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。
发明内容本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，以具有CDK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为々-咔啉环)为先导化合物，根据CDK2的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以yS-咔啉环为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的化合物具有优异的CDK2抑制活性。本发明的化合物通式I如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri表示氢、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基或乙酰基；W表示氢、C6垸氧基、C3-do取代环垸基氧基、C3-C,o取代环烷基甲氧基，其中取代基选自氢、甲基、乙基、羟基、三氟甲基、卤素、甲氧基或乙氧基；"R3、R4、W或W各自独立地表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、d-C6烷基、d-C6烷氧基、腈基或羧基；r5表示-S02NR9rW,其中119或rw各自独立地表示氢、Q-C6垸基、-(CH2)nOCH3n=l4、-(CH2)nNHCH3n=l4、d-c6羟基烷基、CVdQ环烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代杂环基，其中取代基选自:氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、腈基或羧基；杂环基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、瞎啶、吡嗪或魅嗪；RS还表示-S02R"，其中R"表示l-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基哌啶-l-基、4-甲基-l-哌嗪基、l-吗啉基或4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基；"rs表示氢或CH:6垸基。W优选表示氢、氨甲酰基或羟甲基。W优选表示氢、d-Cs烷氧基、C3-Cuj取代环垸基甲氧基，其中取代基选自氢、甲基、乙基、羟基、甲i基或乙氧基。R3、R4、116或117优选各自独立地表示氢、Q-C6烷基或d-C6烷氧基。RS优选表示氢。根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式i，如含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。通式I的化合物优选以下结构化合物3-环己基甲氧基-,-咔啉(代号l-8，下同)-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-"-咔啉(I-9-a)-羟甲基-3-环己基甲氧基-"-咔啉(I-9-b)-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-々-咔啉(1-11-a)-，》甲基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-"-咔啉(1-11-1))-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-/9-咔啉(1-10-1)-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-甲氨基磺酰基{咔啉(1-11+1)-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-苯氨基磺酰基-;ff-咔啉(I-l1-a-2)-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-环己氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-a-3)-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-'-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氯甲酰基-3-环己基甲氧基-6-'-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6--氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6--氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6(2-羟基乙基)氨基磺酰基-A-咔啉(I-ll-a-4)(1-吗啉基)磺酰基W-咔啉(I-11-a-5)(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基-y-咔啉(I-ll-a-6)(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-a-7)(2-甲氨基乙基)氨基磺酰基-,咔啉(I-11-a-8)(6-甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基-^-咔啉(1-11-a-9)(吡啶-2-基)氨基磺酰基弄咔啉(I-ll-a-10)[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基弄咔啉(I-11-a-11)[3-(l-吗啉基)丙基)氨基磺酰基-y5-咔啉(I-ll-a-12)二甲氨基磺酰基W-咔啉(I-11-a-13)(l-哌啶基)磺酰基-;6-咔啉(I-l1-a-14)(4-硝基苯基)氨基磺酰基-y9-昨啉(I-ll-a-15).(对甲苯基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-l1-a-16)(苯乙基)氨基磺酰基-尽咔啉(I-11-a-17)(吡唑-3-基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-ll-a-18)(4-羟基哌啶-l-基)磺酰基-;5-咔啉(I-ll-a-19)(噻唑-2-基)氨基磺酰基-y9-咔啉(I-ll-a-20)-氨甲酰基-々-咔啉(1-15)-氨甲酰基-6-氨基磺酰基-"-咔啉(1-17-1)'-氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基弄咔啉(I-17-2)-氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基弄咔啉(1-17-3)-氨甲酰基-6-(6-甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基弄咔啉(1-17-4)-氨甲酰基-6-(2-羟乙基)氨基磺酰基-尽咔啉(I-17-5)1-氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基W-咔啉(I-17-6)l-氨甲酰基-6-苯氨基磺酰基-々-咔啉(I-17-7)1-氨甲酰基-6-(对甲苯基)氨基磺酰基-yff-咔啉(I-17-8)l-氨甲酰基-6-(间硝基苯基)氨基磺酰基+咔啉(I-17-9)3-异丁氧基-"-咔啉(I-8-A)l-氨甲酰基-3-异丁氧基弄咔啉(I-9-A)l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-氨基磺酰基-;ff-咔啉(I-ll-A)l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-苯氨基磺酰基^-咔啉(I-ll-A-l)1-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-y-咔啉(I-11-A-2)l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(二乙基氨基磺酰基)弄咔啉(I-ll-A-3)l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(苯乙基)氨基磺酰基+咔啉(I-ll-A-4)1-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-A-咔啉(I-11-A-5)本发明的部分化合物制备方法如下:方法一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白依赖性激酶2均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与端粒酶抑制剂有关的临床病症。所述与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。下面是部分药理学试验及结果[材料]仪器TECANSafi^测读仪(瑞士帝肯公司)公司)平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)试剂CDK-27clyclinA(美国Invitrogen)Z，-LYTEkit12p印tide(美国Invitrogen)DMSO(美国Sigma)1.取133^il5x缓冲液加入到367pl水中得到500|_il1.33x激酶缓冲液。2.取0.2plCDK-2/clycinA和0.8^底物加入到199pl1.33x激酶缓冲液中得到200y1激酶/底物混合物。3.取6^1lOmMATP加入144|J1.33x激酶缓冲液中得到150fil4xATP液。4.取0.2pl磷酸化肽加入到49.8^1的1.33x激酶缓冲液中得到磷酸化肽液。5.取2^110—2M母液加入到498pl水中得到500^14x测试化合物液。6.按下表加样<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>7.用平板振荡器将样品混匀，室温放置lh。8.取0.1pl显影液加入到100nl水中，得显影液。每孔加5^1,平板振荡器将样品混匀，室温放置lh。9.每孔加入5pl终止液，平板振荡器将样品混匀。10.用TECANSafireU读仪，设定激发波长为400nm,分别检测发射波长445nm和520nm荧光值，并通过下面公式计算抑制率。抑制百分率=100><(l-测试组磷酸化率/对照组磷酸化率)[结果]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(表中化合物代号对应于前E5的化合物代号)药理测试结果表明，本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制活性，可用于预防或治疗与端粒酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。具体实施例方式熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用NicoletImpact410型红外光谱仪测定，KBr压片；！HNMR用JEOLFX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKERAM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet200型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。实施例11，2,3,4-四氢-》-咔啉-3-羧酸(I-l)在250mL单萍瓶中加入L-色胺酸10.2g(50mmol)、氢氧化钠固体2.05g(55mmol)和水100mL，搅袢至固体全部溶解，室温下加入甲醛水溶液(6mL)，该反应液先于室温搅拌3hr，然后加热回流3hr，TLC检测原料消失(甲醇氯仿=1:1)。将反应液倒入冰水(100mL)中，用冰乙酸调节pH到6，有大量白色固体析出，冷却，抽滤，滤饼用水洗涤，甲醇重结晶得淡白色固体I-19.0g，收率83.0%，mp:308-310。C[文献mp:309-310。C]。实施例21,2，3,4-四氢-y3-咔啉-3-羧酸乙酯(I-2)'在250mL三颈瓶中加入1-14g(4.6mmol)和无水乙醇100mL,室温下缓慢滴加二氯亚砜(5mL)，加毕加热回流2hr，TLC检测原料消失(甲醇氯仿=1:4)。减压蒸除乙醇，加入冰水约100mL，用氢氧化钠溶液调节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(30mLx3),合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mLxl)，减压蒸除溶剂得到淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得到白色罔体I-23.5g,收率77.8%，mp:319-321。C[文献mp:319-321。C]。实施例3"-咔啉-3-羧酸乙酯(l-3)'在250mL单颈瓶中加入粗品I-21g(4.1mmol)和DMF(150mL),在冰水浴下分批加入KMn04固体lg(6.6mmo1)，加毕室温搅拌24hr。抽滤，滤饼用DMF洗两次(30mLx2)，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体I-30.85g,收率86.7%，mp:230-231°C[文献mp:231-232。C]。实施例4^-11卡啉-3-羰基附1-4)在250mL三颈瓶中加入I-36g(0.025mol)、水合肼(30mL)和甲醇(IOOmL)，加热回流6hr，TLC检测原料消失(甲醇氯仿=1:1)。自然冷却析出大量固体，抽滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，得到黄色固体(1-4)4.86g,收率86.0%，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。mp:287-290。C[文献mp:288-2卯。C]。实施例53-氨基-"-咔啉(l-6)在250mL三颈瓶中加入I-46g(0.027mol)、浓盐酸(5mL)和水(120mL)，剧烈搅拌使之溶解，降温到0。C，缓慢滴加NaN021.9g(0.028mol)冰水溶液(20mL)，滴毕保温反应30min,TLC检测原料消失(甲醇氯仿二l:2)，得到澄清的溶液I-5。将反应液慢慢升温使之回流，放出大量气体，回流lhr，TLC检测原料消失(甲醇氯仿=1:2)。自然冷却，用浓NaOH调节pH到8-9，析出大量的固体，静置，抽滤，得到黄色的固体(I-6)4.04g，收率83.1%，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。mp:289-291'C[文献mp:289-291'C]。.实施例63-氯-,咔啉(I-7)在150mL三颈瓶中加入l-61g(5.4mmol)和浓盐酸(15mL)，剧烈搅拌使之溶解，降温到-5。C，分批加入NaNO20.56g(8.1mmo1)，加完保温反应2hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=1:1)。将反应液慢慢升温到5(TC,放出大量气体，用浓NaOH调节pH到8-9，氯仿萃取3次(20mLx3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(20mL")，减压蒸除溶剂得到黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂氯仿甲醇=20:1)得样品0.59g,收率53.6%，呵:278-281。C，MS[M+H]+203.0。'H-NMR[300MHz，DMSO-d6]:S7.5(1H，d，ArH);S7.6(1H,m,ArH);S8.1(1H，d，ArH);S8.5(1H,d,ArH);S8.9(1H,s，ArH);S11.77(1H,s,Mdole)。实施例73-环己基甲氧基-"-咔啉(l-8).在100mL三颈瓶中加入l-7200mg(0.99mmo1)、环己基甲醇(35mL)、适量DABCO(三乙烯二胺)25mg(0.2mmol)和NaH(过量)，加热回流24hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=1:2)。减压蒸除溶剂，剩余物加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取3次(30mLx3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(30mL")，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(乙酸乙酯石油醚二l:10)得样品125mg，收率45.1%，mp:167-169。C，MS[M+H〗+281.4。iH-NMR[300MHz，DMSO-d6]:50.8-1.9(11H,m,-CH2-x5，-CH-);S4.1(2H,d,-CH2-);S7.1(1H,m,ArH);S7.4-7.5(3H,m,ArH):S8.1(1H,d，ArH):S8.4(1H，s,ArH);Sl1.2(1H,s,indole)。实施例81-氨甲酰基-3-环己基甲氧基--.咔啉(I-9-a)在150mL三颈瓶中加入I-8200mg(0.71mmol)、甲酰胺(50mL)和浓硫酸(0.2mL)，冰水浴降温到IO'C，同时滴加H2O2(5mL)和饱和的硫酸亚铁溶液(10mL)，保温反应0.5hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=1:2)。将反应液倒入150mL的碎冰中，用饱和的碳酸钠水溶液,节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(40mLx3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mLxl),减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂乙酸乙酯石油醚=1:5)得样品138mg，收率60.0%，mp:216-218°C,MS[M+H]+324.1。iH曙NMR[500MH，DMSO-d6]:51.0-1.9(11H,m,-CH2-x5,-CH-);M.1(2H,d,-CH2-);S7.1(1H,t，ArH);S7.5(lH,t,ArH);S7.6(2H,d,-CONH2);S7.7(1H,t,ArH);S8.0(1H，s,ArH);S8.2(lH,d,ArH);S11.2(m,s,indole)。实施例91-羟甲基-3-环己基甲氧基-》-咔啉(I-9-b)在150mL三颈瓶中加入I-8200mg(0.71mmol)、甲醇(60mL)和浓硫酸(0.2mL)，冰水浴降温到IO°C，同时滴加11202(5mL)和饱和的硫酸亚铁溶液(lOmL)，保温反应0.5hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=1:2)。将反应液倒入150mL的碎冰中，用饱和的碳酸钠水溶液调节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(40mLx3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mLxl)，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂乙酸乙酯石油醚=1:3)得样品105mg，收率56.1%，mp:128-130°C,MS[M+H]+311.2。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:S1.06-1.85(UH,m，-CH2-x5，-CH-);S4.0(2H,d,-CH2-);S4.8(2H,d,-CH2OH);S5.4(lH，t,-OH);57.1(1H，t,ArH);S7.3(1H,s,ArH);S7.4(1H,t，ArH);S7.5(1H,d,ArH);S8.1(1H,d，ArH);S10.9(1H，s，indole)。实施例101-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氯磺酰基---咔啉(I-l0-a)在装有干燥，的IOmL单颈瓶中加入氯磺酸(2mL)，冰盐浴降温到-5'C左右，快速加入III-6-a150mg(0.48mmol)，保温反应IOmin，TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=2:1)。将反应液倒入100mL的冰水中，立即析出大量固体，抽滤得到淡黄色的固体I-10-a，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。实施例11l-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-》-咔啉(I-ll-a)在150mL三颈瓶中加入粗品I-10-a100mg和浓氨水(50mL)，在4(TC搅拌2hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=2:1)，反应液用冰乙酸调节pH值到7.5，乙酸乙酯萃取3次(25mLx3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(25mLxl)，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂乙酸乙酯右油醚=1:1)得样品78mg,收率62.9%，mp:297-299°C,MS[M+Hf403.6。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:S1.06-1.98(1.1H,m,-CH2-x5,-CH-);54.2(2H，d,-CH2-);S7,2(2H,s,-S02NH2);57.7-7.8(2H，d，-CONH2);57.89(1H，s，ArH);S7.97(1H，d,ArH);S8.0(1H,s,ArH);S8.7(1H，s,ArH);511.64(1H，s,indole)。实施例12l-羟甲基-3-环己基甲氧基-6-氯磺酰基-咔啉(I-10-b)，制备方法类似于(I-10-a)。实施例131-羟甲基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-b)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品56mg，收率29.8%。mp:158-160°C,MS[M+H]+390.2。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:Sl.06-1.85(11H，m，-CHrx5，-CH-);S4.0(2H，d,-CHr);S4.8(2H,d,-CH2OH);S5.5(1H，t,-OH);S7.1(2H,s，-S02NH2);S7.6(1H，d，ArH);S7.9(1H,d,ArH);S8.6(1H,s,ArH);S11.38(lH，s,indole)。实施例143-环己基甲氧基-6-氯磺酰基-》-咔啉(I-9-l)制备方法类似于(I-10-a)。实施例153-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-^-咔啉(I-10-l)制备方法类似于(I-ll-a),得样品141mg,收率55,0%。mp:298-300。C,MS[M+H]+360.3。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.06-1.98(11H,m,-CH2-x5,-CH-);M.2(2H,d,-CH2-);S7.2(2H,s,-S02NH2);57.6(2H,d,ArH);57.9(IH,m,ArH);S8,5(IH,s,ArH);S8.6(IH,s,ArH);511.66(1Hs,indole)。实施例16l-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-》-咔啉(I-ll-a)也可以I-10-1为原料，制备方法类似于(I-9-a),得样品58mg，收率67.3%。实施例171-羟甲基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-b)也可以I-10-1为原料，制备方法类似于(I-9-b)，得样品101mg，收率62.3%。实施例18—1-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-甲氨基磺酰基-咔啉(I-ll-a-l)'制备方法类似于(I-ll-a)，得样品50mg，收率45.3%。mp:299-301°C,MS[M+H]+417.1。iH-NMR[500MHz，DMSO-d6〗S1.0-2.0(11H，m,-CH2-x5,-CH-);52.4(3H，d，-CH3);S4.1(2H,d，-CH2-);S7.2(1H，s,-S02NH-);S7.8(2H，d，-CONH2);S7.9(1H，s,ArH);S7.97(1H，d,ArH);S8.0(1H，s,ArH);S8:6(1H,s,ArH);SI1.7(1H，s，indole)。实施例191-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-苯氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-a-2)制备方法类似于(I-n-a),得样品120mg，收率55.7%。mp:317-319。C,MS[M+H]+479.7。!H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:Sl.0-2.0(11H,m,-CH2-x5,-CH-);S4.2(2H,d,-CH2-);S6.9-7.1(5H，m,ArH);57.3(1H,s，-S02NH-);57.8(2H,d,-CONH2);57.9(1H,s,ArH);S8.0(1H,d，ArH);58.1(1H's，ArH);S8.7(1H,s，ArH);S11.78(1H,s,indole)。实施例201-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-环己氨基磺酰基-》-咔啉(I-11-a-3)制备方法类似于(I-l卜a)，得样品99mg，收率52.0%。mp:310-312°C,MS[M+H]+485.8。!H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.0-2.0(21H,m，-CH2-xlO,-CH-);S3.1(1H，m，陽CHN-);S4.2(2H，d，-CH20-);S7.2(1H,s，-S02NH-);57.8(2H，d,-CONH2);57.9(1H，s,ArH);58.0(1H,d,ArH);S8.1(1H，s,ArH);S8.7(1H，s,ArH);S11.78(1H,s,indole)。实施例21l-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-ll-a-4)制备方法类似于(I-ll-a),得样品80mg，收率49.0%。mp:290-292°C,MS[M+H]+447,6。!H陽NMR[500MHz，DMSO-d6]:Sl.0-2.0(11H，m,-CH2-x5,-CH-);S3.4-3.5(4H，m，-CH2-x2);S4.2(2H,d,-CH2-);S4.9(1H，t,-OH);S7.2(1H，s，-S02NH-);S7.7(2H,d,-CONH2);S7.8(1H,s,ArH);57.9(1H,d，ArH);S8.0(1H,s，ArH);S8.7(1H,s,ArH);511.64(1H,s，indole)。实施例22l-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(l-吗啉基)磺酰基-》-咔啉(I-ll-a-5)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品60mg，收率47.0%。mp:316-318°C，MS[M+H]+474.1。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.0-2.0(11H,m，-CHrx5,-CH-):S2.4(4H,m,-CH20-><2);S3.2(4H，m,-CH2N-x2);M.2(2H,d,-CH2-);S7.7(2H,d,-CONH2);S7.8(1H,s,ArH);S7.9(1H,d,ArH);S8.0(1H,s,ArH);S8.7(1H，s,ArH);:S11.64(1H，s，indok)。实施例231-氨甲酰基_3-环己基甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-"-咔啉(I-11-a-6)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品67mg，收率44.3%。mp:315-317'C,MS[M+H]+487.0。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:S1.0-2.0(11H，m,-CH2-x5，-CH-);S2.3(3H,s，-CH3);52.5(4H,m,-CH2N-x2);53.1(4H，m,-CH2NS-x2);54.2(2H,d,-CH2-);57Z7(2H,d,-CONH2);57.8(1H，s,ArH);57.9(1H,d，ArH);S8,l(1H，s,ArH);38.7(1H,s,ArH);SI1.67(1H,s,indole)。实施例24卜氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-a-7)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品87mg，收率52.1%。mp:308-310°C,MS[M+H]+462.0。'H-NMR[500MH,DMSO-d6〗51.0-2.0(11H,m,-CH2-x5，-CH-);53.4(3H,s,-OCH3);S3.6-3.7(4H，m，-CH2x2):S4.2(2H,d，-CH2-);S7.2(1H,s,-S02NH-);S7.7(2H,d,-CONH2);S7.8(lH，s，ArH);S7.9(1H，d，ArH);58.1(1H，s,ArH);58.7(1H，s，ArH);511.7(1H,s，indole)。实施例251-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(2-甲氨基乙基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-ll-a-8)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品90mg，收率55.3%。mp:307-309°C,MS[M+H]+462.0。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:S1.0-2.0(11H，m,-CH2-><5,陽CH-);S2.5(1H，s,-NH陽)；S2.9-3.1(4H，m,-CH2x2);53.3(3H，s，-NCH3);54.2(2H,d，-CH2-);S7.1(1H，s，-S02NH-);S7.6(2H,d,-CONH2);S7.7(1H,s,ArH);S7.9(1H，d，ArH);S8.0(1H，s,ArH);38.7(1H,s,ArH);S11.45(1H,s，indole)。实施例261-氨甲酰基_3-环己基甲氧基-6-(6-甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基-W-咔啉(I-11-a-9)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品60mg，收率50.0%。mp:335-337°C,MS[M+H]+494.8。!H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.0-2.0(11H,m,-CH2-x5,-CH-);S3.0(3H，s，-CH3);S4.2(2H,d，-CH2-);56.6-7.0(3H，m，ArH);S7.2(1H，s,-S02NH-);S7.6(2H，d,-CONH2);57.7(1H，s，ArH);S7.9(lH,d，ArH);S8.1(1H,s，ArH);S8.7(1H,s,ArH);51L56(1H,s,indole)。，实施例27l-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(吡啶-2-基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-ll-a-10)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品70mg，收率60.5%。mp:330-332°C,MS[M+H]+481.0。^-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.0-2.0(11H,m,-CH2-x5,-CH陽)；S4.2(2H,d,-CH2-);S6.6-7.0(4H，m,ArH);S7.2(1H,s,-S02NH-);S7.6(2H,d,-CONH2);S7.8(1H，s,ArH);57.9(1H,d，ArH);S8.1(lH,s，ArH);S8.7(1H，s,ArH);SI1.64(1H，s,indole)。实施例281-i甲酰基-3-环己基甲氧基_6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基-"-咔啉(I-l1-a-l1)制备方法类似于(I-l卜a)，得样品75mg,收率65.5%。mp:320-322°C,MS[M+H]+517.0。iH-NMR[500MHz，DMSO-d6]:SI.0-2.0(11H,m，-CH2-x5,-CH陽)；S2.4(4H,m，-NCH2-x2);S2.5(2H，m，-CHr);S2.9(4H,m，-NCHrx2);S3.3(2H,m,-CH2-);S4.2(2H，d,-CH2-);S4.3(H,d,-OH);S7.6(1H，s,-S02NH-);S7.7(2H,d,-CONH2);S7.8(IH,s,ArH);S7.9(IH,d，ArH);58.0(1H,s,ArH);58.7(m，s，ArH);51L77(1H，s,indole)。实施例291-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-[3-(1-吗啉基)丙基)氨基磺酰基-咔啉(I-ll-a-12)制备方法类似于(I-l卜a)，得样品80mg，收率63.5%。mp:355-357。C，MS[M+H]+517.0。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:Sl.0-2.0(13H,m，-CH2-x6,-CH陽)；S2.1(6H,m，-NCH2-x3);S2.8(2H，m，-NCH2-);S3.2(4H,m,-OCH2-x2);S4.2(2H，d,-CH2-);S7.4(1H,s,-S02NH-);S7.7(2H,d,-CONH2);57.8(1H，s，ArH);57.9(IH，d,ArH);S8.0(1H，s，ArH);S8.7(1H,s，ArH);SIL69(1H,s,indole)。'实施例301-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-二甲氨基磺酰基-"-咔啉(I-l1-a-13)制备方法类似于(I-l卜a)，得样品50mg，收率43.5%。mp:312-314°C，MS[M+H]+431.4。^-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.0-2.0(11H,m,-CH2-x5,-CH-);S3.3(6H，s，-CH3x2):S4.2(2H,d，-CH2-);S7.7(2H，d,-CONH2);S7.8(1H，s,ArH);S7.9(1H,d,ArH);58.1(1H,s,ArH);S8.7(1H,s,ArH);Sl1.67(m，s,indole)。'实施例311-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(1-哌啶基)磺酰基-"-咔啉(I-11-a-14)制备方法类似于(I-l卜a)，得样品42mg，收率41.0%。mp:329-331°C,MS[M+H]+471.5。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6〗51.0-2.0(17H，m,-CH2-x8，-CH-);S3.0(4H,s，-CH2Nx2);S4.2(2H,d，-CH2-);S7.7(2H，d,-CONH2);S7.8(1H,s,ArH);57.9(1H,d,ArH);S8.1(1H,s,ArH);S8.7(1H,s,ArH);S11.74(1H,s,indole)。*实施例321-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(4-硝基苯基)氨基磺酰基-》-咔啉(I-1l-a-l5)制备方法类似于(I-l卜a)，得样品80mg，收率80.7%。mp:323-325°C,MS[M+H]+524.7。!H-NMR[500MHk，DMSO-d6]:51.0-2.0(11H,m,-CH2-x5,-CH墨)；S4.2(2H,d,-CH2-);S6.8-7.0(4H，m,ArH);57.4(1H,s,-S02NH-);S7.8(2H,d,,CONH2):S7.9(1H,s，ArH);58.0(1H,d，ArH);58.1(1H,s，ArH);S8.7(1H,s,ArH);Sl1.72(1H,s,indole)。实施例331-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(对甲苯基)氨基磺酰基-咔啉(I-1l-a-16)制备方法类似于(I-ll-a),得样品卯mg，收率70.0%。mp:325-327。C,MS[M+H]+494.1。tH-NMR[500MHz，DMSO-d6]:Sl.0-2.0(11H,m,-CH2-x5,-CH-);S3.0(3H,s，-CH3);S4.2(2H,d,-CH2-);S6.8曙7.1(4H,m,ArH);S7.4(1H,s,-S02NH-);S7.8(2H,d,-CONH2);57.9(1H，s,ArH);58.0(1H,d,ArH);58.1(1H，s，ArH);S8.7(IH，s，ArH);511.74(1H，s,indole)。.实施例34l-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-11-a-17)制备方法类似于(I-l卜a),得样品65mg,收率54.7%。mp:337-339°C,MS[M+H]+507.9。,H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:51.0-2.0(11H，m,-CH2-><5，-CH-);S2.6(2H,m,-CH2-);53.3(2H,们，-CH2-);S4.2(2H,d，-CHr);S6.9-7.1(5H,m，ArH);S7.3(1H,s,-S02NH-);S7.8(2H，d，-CONH2);S7.9(m,s,ArH);58.0(1H，d，ArH);58.1(1H,s,ArH);58.7(1H,s，ArH);S11.56(1H,s,indole)。实施例351-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(吡唑-3，)氨基磺酰基-》-咔啉(I-11-a-18)制备方法类l以于(I-l卜a)，得样品50mg，收率50.0%。mp:312-314。C,MS[M+H]+469.6。'H-NMR[500MHz,DMSO-d6]:51.0-2.0(11H，m,-CHrx5,-CH-);S4.2(2H,d,-CH2-);56.3(1H,d，ArH);S7.5(lH，d,ArH);57.3(1H,s,-S02NH-);S7.8(2H,d，-CONH2);57.9(1H,s，ArH);S8.0(1H:d:ArH);S8.1(1H,s,ArH);58.7(1H,s，ArH);Sl1.56(1H,s,indole);S12.6(1H，s,-NH-)。实施例361-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基-咔啉(I-1l-a-19)制备方法类似于(I-U-a),得样品78mg,收率62.0%。mp:354-356。C,MS[M+H]+487,8。!H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:S1.0-2.0(15H,m,-CH2-x7,-CH-);52.8(4H,m,-CH2Nx2);S3.0(1H，m，-CH-);S4.2(2H，d,-CH2-);S4.8(1H，t，-OH);57.8(2H，d，-CONH2);57.9(1H，s，ArH);58.0(1H,d,ArH);S8.1(1H,s,ArH);58.7(1H,s,ArH);Sl1.76(1H,s,indole)。实施例371-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-(噻唑-2-基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-ll-a-20)制备方法类似于(I-ll-a),得样品45mg,收率32.0%。mp:322-324。C,MS[M+H]+485.6。'H-NMR[500MHz，DMSO-d6]:31.0-2.0(11H，m,-CH2-x5,-CH-);54.2(2H,d,-CHr);56.0-7.0(3H，m,ArH);S7.3(1H,s,-S02NH-):S7.8(2H，d,-CONH2);57.9(1H，s，ArH);58.0(1H,d,ArH);58.1(1H,s，ArH);58.7(1H,s，ArH);511.66(1H，s，indole)。，实施例381,2,3,4-四氢-万-ui啉-l-羧酸(I-12)的制备在1000mL三颈瓶中加入色胺20g(1.25mmol)和275mL水，搅拌下加入适量浓盐酸至固体溶解，室温下同时滴加乙醛酸的水溶液[98。/。乙醛酸(28.13mL，494mmol)溶于水100mL中]和6.5y。的KOH溶液，使反应液pH值保持在4左右。滴加完毕后室温搅拌5hr，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗，得浅棕色固体1-1225.45g，收率94.7%，mp:209-210'C[文献mp:210-2irC]。.实施例391,2,3,4-四氢-戶-昨啉-1-羧酸甲酯盐酸盐(1-13)的制备'在1000mL三颈瓶中加入1,2,3，4-四氢---咔啉-1-羧酸1-1225g(116mmol)和绝对甲醇580mL，室温搅拌下缓慢滴加二氯亚砜23mL(315mmol)。滴加完毕后升温至回流，回流反应6h。冷却反应液至室温，减压蒸去溶剂，所得固体用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得黄色固体1-1329.5g，收率95.4%,mp.212-213。C[文献mp:212-214。C]。，实施例40"-咔啉-l-羧酸甲酯(I-14)的制备将1,2,3,4-四氢-》-咔啉-1-羧酸甲酯盐酸盐1-1327g(101.39mmol)，沉降硫7.63g(237.26mml)，2，2,6,6-四甲基哌啶TEMP16.2g(114.95mmol)与二甲苯600ml置于1000mL单颈瓶20中，加热至回流，回流反应8hr,将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸去溶剂，所得粗品溶于丙酮500mL中，搅拌2hr后，滤除不溶物，滤液减压蒸去溶剂，所得固体用乙酸乙酯-石油醚(V:V4:1)重结晶，得黄色固体1-1420g，收率87.2%,mp.165-167'C[文献mp:165-166。C]。实施例41l-胺甲酰基-W-咔啉(1-15)的制备'"-昨啉-l-羧酸甲酉旨1-1420g(88.5證ol)与氨水320mL(8.17mol)加入500mL单颈瓶中，室温下搅拌反应24hr。反应液抽滤，滤饼水洗两次，烘干，得浅黄色固体1-1518.45g，收率98.8%，mp.226-228。C[文献mp:228-228.5。C]。'实施例421-胺甲酰基-3-氯磺酰基-》-咔啉(I-16)的制备将氯磺酸2mL(30.1mmol)置于25mL单颈瓶中，冰水浴下分批加入l-胺甲酰基-咔啉1-15250mg(1.18mmo1)，加完后室温下搅拌反应2hr，将反应液缓慢倒入冰中，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗两次，所得固体I-16粗品未经纯化，直接投入下一步。实施例431-笃甲酰基-6-氨基磺酰基-咔啉(I-17-1)的制备在25mL单颈瓶中将反应得到的I-16250mg分散于2mL水中，加入氨水直至固体溶解，反应液澄清，加热至50"C反应2hr，冷却反应液，用稀盐酸调节pH至6，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗后用水重结晶，得白色针状固体I-17-1140mg，收率48.47%，mp:217-219'C，MS[M+H]+291.3。输MR[DMSO-d6]57.28(2H,s,-S02NH2);7.83(1H，s,ArH);8.02(2H,m,-CONH2);8.32(1H,s，ArH);8.50(2H，q,ArH);8.79(1H,s，ArH);12.05(1H,s,indole)。实施例441-氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基---咔啉(1-17-2)的制备l-胺甲酰基-3-氯磺酰基_》-昨啉1-16250mg(U8mmol),制备方法同I-17-1，所得粗品经柱层析分离[乙酸乙酯:石油醚(V:V)-l:l]得浅黄色固体I-17-2150mg，收率43.78%，mp:198-200°C,MS[M+H]+305.4。iHNMR[DMS0-d6]S2.42(3H,s,-CH3);7.33(lH,q,-S02NH-);7.81(1H,s，ArH),7.96(2H,s，-CONH2);8.31(1H,s,ArH);8.48(1H，d，ArH);8.55(1H,d,ArH);8.77(1H，s，ArH);12.09(1H,s,indole)。实施例451-氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-^-咔啉(I-17-3)的制备-1-胺甲酰基-3-氯磺酰基-79-咔啉1-16250mg(L18mmo1),制备方法同1-17-1,所得粗品经柱层析分离[乙酸乙酯:石油醚(V:V"1;1]得白色固体I-17-3200mg，收率48.74%，mp:176-177。C，MS[M+H]十373.4。iHNMR[DMSO-d6]S1.54(10H，m,cyclohexane-H);2.96(s，1H，cyclohexanel-H);7.57(d,1H,-S02NH-);7.84(1H,s,ArH);7'98(2H,q,-CONH2);8.34(1H，s,ArH);8.48(1H，d，ArH);8.53(1H,d，ArH);8.79(1H,s，ArH);12.10(1H,s，indole)。实施例461-氨甲酰基_6-(6-甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基-"-咔啉(I-17-4)的制备l-胺甲酰基-3-氯磺酰基-v3-咔啉I-16250mg(1.18mmol),6-甲基-2-氨吡啶108mg(lmm9l)，Na2C03211mg(1.99mmol)，制备方法同I-17-1，所得粗品用乙醇和水重结晶，得白色固体I-17-4186mg，收率44.36%，mp:200-202。C，MS[M+H]+382.4。'HNMR[DMSO-d6〗S2.28(3H,s,-CH3);6.63(1H,s,ArH);7.05(1H,s,ArH);7.56(1H,t，ArH)，7.89(2H,t,-CONH2);8.04(H,d,ArH);8.31(1H,s,ArH);8.46(1H，d，ArH);8.54(1H,d,ArH)，8.90(1H,s,ArH);12.03(1H,s,indole)。实施例471-氨甲酰基-6-(2-羟乙基)氨基磺酰基-咔啉(I-17-5)的制备卜胺甲酰基-3-氯磺酰基-》-咔啉I-16250mg(U8mmol),乙醇胺61mg(lmmol),Na2C03211mg(1.99mmo1)，制备方法同I-17-1，所得粗品用乙醇重结晶得白色固体I-17-5173mg，收率44.77%，mp:172隱175。C，MS[M+H]+335.3。!HNMR[DMSO-d6]S2.79(2H，q,-CH20H);4.01(2H,q,-NHCH2);4.66(1H，s,-OH),7.50(1H,t,-S02NH-);7.85(1H,s,ArH);7.96(2H,s,-CONH2);8.34(1H,s,ArH);8.49(2H,q,ArH)，8'79(1H，s,ArH);12.11(1H，s,indole)。实施例48l-氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-"-咔啉(I-17-6)的制备l-胺甲酰基-3-氯磺酰基-咔啉1-16250mg(U8mmol)，二甲胺盐酸盐82mg(1.01mmolHBNa2C03211mg(1.99mmo1),制备方法同I-17-1，得浅棕色固体1-17-6150mg，收率42.07%，mp:187-188。C，MS[M+H]+319.9。1HNMR[DMSO-d6]52.63(6H,s,-(CH3)2);7.93(2H,m，-CONH2);8.49(1H,d，ArH);8.61(1H，d,A邻；8.81(lH,s,ArH);12.17(1H,s,indole)。实施例491-氨甲酰基_6-苯氨基磺酰基-》-咔啉(I-17-7)的制备1-胺甲酰基-3-氯磺酰基-》-咔啉1-16250mg(1.18mmol)，制备方法同制备方法同1-17-1，所得粗品经柱层析分离[乙酸乙酯:石油醚(V:V"l:l]得浅棕色固体I-17-7190mg，收率46.99%，mp:195-197。C，MS[M+H]+367.0。'HNMR[DMSO-d6]S6.97(lH，m，ArH);7.12(4H，m,ArH);7.80(1H,d，ArH);7.90(2H,m,-CONH2);8.3(1H，d,ArH);8.47(2H，q,ArH);8.77(1H，s，ArH);10.20(1H,s,-S02NH-);12.08(1H,s,indole)。实施例50l-氨甲酰基-6-(对甲苯基)氨基磺酰基-^-咔啉(I-17-8)的制备1-胺甲酰基-3-氯磺酰基-》-咔啉1-16250mg(l.18咖ol)'对甲苯氨107mg(1.0mmol)，Na2C032Umg(1.99mmo1)，制备方法同I-17-1，所得粗品用甲醇和水重结晶，得白色针状固体I-17-8195mg，收率46.61%，mp:154-156。C，MS[M+H]+381.5。'HNMR[DMSO-d6]S2.12(3H,s,-CH3);7.02(4H,m,ArH);8,34(1H，s，ArH);8，49(2H,q,ArH);8.76(1H,s,ArH);10.09(1H,s,-S02NH-);12.11(IH,s,indole)。'实施例511-氨甲酰基-6-(间硝基苯基)氨基磺酰基-"-昨啉(I-17-9)的制备1-胺甲酰基-3-氯磺酰基-》-咔啉1-16250mg(1.18mmol),间硝基苯氨138mg(lmmol),Na2C03211mg(1.99mmo1)，制备方法同1-17-1，所得粗品用四氢呋喃和水重结晶得200mg，收率44.52%,mp:189-191。C，MS[M+H]七412.5'HNMR[DMSO墨d6]57.15(4H,m，ArH);7.81(1H,d,ArH);7.90(2H，m，-CONH2);8.29(1H,d,ArH);8.49(2H,q,ArH);8.78(1H,s,ArH);10.21(1H,s,-S02NH-);12.08(1H,s,indole)。实施例523-异丁氧基-^-咔啉(I-8-A)-在500mL三颈瓶中加入I-61g(5.5mmol)、无水异丁醇(250mL)和适量的冰乙酸，降温到-20'C时加入亚硝酸异戊酯(10mL)，反应液在低温(-20'C)剧烈搅拌10min，缓慢滴加硫氰酸钾和硫氰酸亚酮的无水异丁醇溶液(100mL)，滴毕保温反应4hr，然后室温剧烈搅拌直到TLC检测原料消失(乙酸乙酯石油醚=2:1)。抽滤，减压蒸除溶剂得到油状物，加入0.5mol/LNa2C03溶液(150mL)使反应液pH值在8-9，乙酸乙酯萃取3次(40mLx3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mLxl)，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂乙酸乙酯:石油醚=1:10)得样品0.3g，收率23.1%。mp:151-153°C，MS[M+H]+241.4。^-NMR[300MHz，DMSO-d6]:S1.0(6H，d，-CH3-x2);S2.0(1H,m-CH-);54.2(2H,d,-OCHr);57.2(1H,m,ArH);57.6(2H,m,ArH);58.0(1H,s,ArH);S8.3(1H,d,ArH);S8.6(1H,s,ArH);S11.76(1H,s,ind(le)。实施例53l-氨甲酰基-3-异丁氧基-"-咔啉(I-9-A)'制备方法类似于(I-9-a),得样品45mg，收率46.3%。mp:200-202°C，MS[M+H]+284.3。'II-NMR[300MHz，DMSO-d6]:S0.9(6H，d，-CH3-x2);S2.1(1H，m-CH-);S4.2(2H,d,-OCH2-);S7.1(lH,t，ArH);57.5(1H，t，ArH);S7.6(1H,m，ArH);S7.7(2H，m，-CONH2);S8.0(1H,s,ArH);S8.2(1H,d，ArH);511.23(1H,s，indole)。实施例54l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-氯磺酰基-》-咔啉(I-10-A)制备方法类似于(I-10-a)。实施例55l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-氨基磺酰基-"-咔啉(I-ll-A)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品85mg，收率62.3%。mp:281-283°C，MS[M+H]+363.4。'H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:S1.0(6H,d，-CH3-x2);S2.2(1H，m-CH-);S4.2(2H,d，-OCH2-);S7.2(2H,s，-S02NH2);S7.8(2H，m，-CONH2);S7.92(1H,m,ArH);S7.96(1H,m，ArH);S8.0(1H，s,ArH);S8.7(1H，s,ArH);511.67(1H,s,indole)。实施例56l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-苯氨基磺酰基-》-咔啉(I-ll-A-l)制备方法类似于(I-ll-a),得样品120mg，收率64.3%。mp:301-303°C，MS[M+H]+439.8。'H-NMR[300MHz,DMSO-d6]:S1.0(6H,d,-CH3-x2);52.0(1H,m-CH-);S4.2(2H,d，-OCH2-);S6.9(lH，m，ArH);S7.1-7.2(4H，m,ArH);57.8(2H，m,-CONH2);S7.9(2H,m,ArH);58.1(1H,s,ArH);S8.7(lH,s,ArH);S10.2(1H,s,-S02NH-);S11.73(1H，s,indole)。实施例57l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-^-咔啉(I-ll-A-2)制备方法类似于(I-ll-a),得样品65mg,收率64.3%。mp:286-288°C，MS[M+H]+407.5。!H-NMR[300MHz，DMSO-d6]:S1.0(6H,d,-CH3-x2);S2.0(1H,m-CH陽)；53.4-3.5(4H，m,-CH2-x2);S4.2(2H,d,-OCH2-);S4.8(1H,t,-OH);37.7(1H,s，-S02NH-);S7.8(2H，m,-CONH2);57.9(2H，m,ArH);58.1(1H,s，ArH);58.7(1H,s,ArH);511.73(1H,s,indole)。实施例581-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(二乙氨基磺酰基)-"-咔啉(I-11-A-3)制备方法类似于(I-ll-a),得样品50mg,收率66.0%。mp:293-295°C，MS[M+H]+420.0。'H-NMR[300MHz，DMSO-d6]:S1.0(12H，m，-CH3-x4);S2.0(1H，m-CH-);S3.2(4H,m,-C-x2);S4.2(2H，d,-OCH2-);S7.6(1H,s,ArH);S7.8(2H，m,-CONH2);S8.0(2H,m,ArH);88.7(1H，s，ArH);511.74(1H，s,indole)。实施例591-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-P-味啉(I-1l-A-4)制备方法类似于(I-ll-a)，得样品70mg,收率65.0%。mp:311-313。C'MS[M+H]、67.8。'H-NMR[300MHz，DMSO-d6]:SL0(6H,m,-CH3-x2);52.1(1H,m-CH匿)；52.8(2H，m-CH2-);S3.0(2H,m-CHr);S4.2(2H,d，-OCH2-);S7.1-7.2(4H,m,ArH);S7.3(1H,m，ArH);S7.7(2H，m,-CONH2);S7.8(1H,s,-S02NH-);S8.0(2H,m,ArH);58.7(1H,s,ArH);Sl1.7(1H,s,indole)。实施例601-氨甲酰基-3_异丁氧基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-》-咔啉(I-ll-A-5)制备方法类似于(I-ll-a),得样品50mg，收率44.03%。mp:287-289°C，MS[M+H]+421.6。'H-NMR[300MHz，DMSO-d6]:S1.0(9H，m,-CH3-x3);S2.0(1H,m-CH-);S2.5(1H,m-CH-);53.4(2H,m,-CH2-);S4.2(2H,d，-OCHr);54.8(1H,t,-OH);57.7(1H,s,-S02NH-);S7.8(2H,m,-CONH2);S7.9(2H，m，ArH);58.1(1H,s，ArH);S8.7(1H,s,ArH);511.75(1H,s,indole)。权利要求1、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示氢、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基或乙酰基；R2表示氢、C1-C6烷氧基、C3-C10取代环烷基氧基、C3-C10取代环烷基甲氧基，其中取代基选自氢、甲基、乙基、羟基、三氟甲基、卤素、甲氧基或乙氧基；R3、R4、R6或R7各自独立地表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基或羧基；R5表示-SO2NR9R10，其中R9或R10各自独立地表示氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOCH3n＝1～4、-(CH2)nNHCH3n＝1～4、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代杂环基，其中取代基选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、腈基或羧基；杂环基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；R5还表示-SO2R11，其中R11表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吗啉基或4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基；R8表示氢或C1-C6烷基。2、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W表示氢、氨甲酰基或羟甲基。3、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W表示氢、d-C6烷氧基、C3-Qo取代环烷基甲氧基，其中取代基选自氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基或乙氧基。4、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、116或^各自独立地表示氢、Ci-C6院基或C广C6焼氧基。5、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中RS表示氢。6、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐3-环己基甲氧基齐咔啉1-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-y-咔啉1-羟甲基-3-环己基甲氧基弄咔啉1-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-々-咔啉1-羟甲基-3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-A-咔啉3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-y9-咔啉-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-甲氨基磺酰基-々-咔啉-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-苯氨基磺酰基-y8-咔啉-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-环己氨基磺酰基-々-咔啉-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6--氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6--氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6--氮甲酰基-3-环己基甲氧基-6--氧甲酰基-3-环己基甲氧基-6—-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6.-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-'-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-1-氨甲酰基-3-环己基甲氧基-6-2-羟基乙基)氨基磺酰基-从咔啉1-吗啉基)磺酰基-y-昨啉4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-/-咔啉2-甲氧基乙基)氨基磺酰基^-咔啉2-甲氨基乙基)氨基磺酰基-,咔啉6-甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基-y9-咔啉吡啶-2-基)氨基磺酰基-;5-咔啉4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基)磺酰基-y9-咔啉3-(l-吗啉基)丙基)氨基磺酰基-"-咔啉二甲氨基磺酰基-尽咔啉l-哌啶基)磺酰基-A-咔啉4-硝基苯基)氨基磺酰基^-咔啉对甲苯基)氨基磺酰基-"-咔啉苯乙基)氨基磺酰基-)8-咔啉吡唑-3-基)氨基磺酰基-y9-咔啉4-羟基哌啶-l-基)磺酰基-々-咔啉噻唑-2-基)氨基磺酰基-;5-咔啉-氨甲酰基-"-咔啉-氨甲酰基-6-氨基磺酰基-y5-咔啉-氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基^咔啉-氨'甲酰基-6-环己氨基磺酰基-^咔啉-氨甲酰基-6-(6-甲基吡啶-2-基)氨基磺酰基-f咔啉-氨甲酰基-6-(2-羟乙基)氨基磺酰基-^咔啉-氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-;6-咔啉-氨甲酰基-6-苯氨基磺酰基-)-咔啉-氨甲酰基-6-(对甲苯基)氨基磺酰基-/-咔啉1-氨甲酰基-6-(间硝基苯基)氨基磺酰基-^咔啉3-异丁氧基-y5-咔啉l-氨甲酰基-3-异丁氧基-A-咔啉l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-氨基磺酰基-;5-咔啉1-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-苯氨基磺酰基-/-咔啉l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-^咔啉1-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(二乙基氨基磺酰萄-尽咔啉l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(苯乙基)氨基磺酰基W-咔啉l-氨甲酰基-3-异丁氧基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-A-咔啉。7、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。8、一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。9、权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病的药物中的用途。10、权利要求9的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝塌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。全文摘要本发明涉及药物化学领域，具体涉及β-咔啉类生物碱(I)、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。文档编号C07D471/00GK101475571SQ20091002830公开日2009年7月8日申请日期2009年1月21日优先权日2009年1月21日发明者孙倪悦,张陆勇,雍朱,林国武,越王,郝兰虎,涛陆,陈亚东申请人:中国药科大学