专利名称：氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，为一种氨曲南主环的合成方法，尤其 是一种通过[2+2]反应制备氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸的合成方法。
背景技术：
氨曲南是美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)研 发的第一个合成的单环抗菌素。它的合成方法在专利US4, 533， 670、 US4， 775， 670和US5, 194， 604中都有报道。如合成路线1所示，从L-苏氨酸出发，经过7步反应得到了 3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环 丁烷基磺酸。 合成路线1 :
<formula>formula see original document page 6</formula>上述中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-卜氮杂环丁垸基磺酸(VI)
再经过进一步的转化得到氨曲南，反应式如下
本发明旨在提供一种新的合成路线，以期縮短反应路线，提高反 应收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种氨曲南主环3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，该方法縮短了反应路 线，得到价廉物美的产品。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种氨曲南中间
体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，包括下述
步骤
第一步将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔 量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I )在有机碱催化下，进行[2+2]反应
N ,0 0 OH生成2-[(2S，3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-l-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1,3-二酮(III),其中，所述的有机碱为NR3， R为是C, Cs垸基、烷基吗啡啉、垸基哌啶、吡啶中的一种，反应式
为
Qz 、Cl
(I) (II) (m)
第二步将2-[(2S，3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基) -4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)用氧化剂将叔丁 基亚磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脱除叔丁基磺酰胺基， 制得2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-卜氮杂环丁基]_3-异吲哚-1， 3-二 酮(IV),其中，所述的氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、过氧 羧酸中的一种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一种， 反应式为
氧化剂
(III)
(IV)
第三步在2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲
8哚-l,3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反应制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异n引哚基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸(V)，其 中，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比为1: 1 5，反应式为
第四步在(2S，3S)-3- (1,3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代 -1-氮杂环丁基磺酸(V )中加入N-甲基肼脱除1， 3-二氧-异吲哚基， 制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(VI)，其中，化合 物(V)与N-甲基肼的摩尔比为1: 1 3，反应式为
c鹏
H2N,
QH3
》
O
N
、s-o
(V)
(VI)
具体的，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比可以为1: 1，
1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5或5;
化合物(V)与N-甲基肼的摩尔比可以为1: 1， 1.5， 2， 2.5或3。
在上述方案的基础上，第一步中，将(R,E)-叔丁基亚磺酰胺基 乙基亚胺(II)溶于有机溶剂中，加入有机碱，冷却至冰点，邻苯二 甲酰亚胺乙酰氯(I)溶于有机溶剂中配成溶液，滴加邻苯二甲酰亚 胺乙酰氯(I )的有机溶液，升温至室温反应1 2小时，制得 2-[(2S， 3S)-2-甲基-1- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代氮杂环丁 基]-3-异吲哚-l，3-二酮(III)。
在上述方案的基础上，第一步中，所述的有机碱优选为三乙胺。
在上述方案的基础上，第二步中，将2-[(2S， 3S)-2-甲基-l-((R) -叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-l-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1， 3-二酮
(ni)溶于有机溶剂中，在冰点加入氧化剂，搅拌2 4小时，分液， 有机相洗涤，加入有机溶剂和酸，加热至40 10(TC回流1 3小时， 分液，水相萃取，有机相合并后浓縮，制得2-[(2S,3S)-2-甲基-4-氧代-卜氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)。
在上述方案的基础上，第二步中，所述的氧化剂优选为次氯酸钠， 酸为盐酸。
在上述方案的基础上，第三步中，将2-[(2S,3S)-2-甲基-4-氧 代_1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)溶于有机溶剂中，加入 三氧化硫吡啶，加热至65 75匸反应2. 5 4小时，冷却后倒入冰水， 萃取，重结晶，制得(2S，3S)-3- (1,3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸(V)。
在上述方案的基础上，第四步中，将(2S，3S)-3- (1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)溶于有机溶剂中， 加入N-甲基肼，加热至40 10CTC回流4 6小时，冷却过滤，固体 洗涤，滤液及洗涤液合并，加入酸，析出固体，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(VI)。
在上述方案的基础上，第四步中，所述的酸为甲酸、乙酸、盐酸、 硫酸、磷酸中的一种。
在上述方案的基础上，所述的有机溶剂为二氯甲垸、二氯乙烷、
甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
本发明的有益效果是
本发明的合成步骤少，路线短，关键步骤是用手性底物控制的反应， 一步产生了所需要的两个手性中心。然后经过保护的脱 除和磺酰化反应得到关键中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁 烷基磺酸。该路线适合于工业化生产。
具体实施例方式
一种氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸 的合成方法，包括下述步骤
第一步将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II) (0.2mol)溶 于500ml 二氯甲烷中，加入三乙胺(0, 24mol)，冷却至(TC， 滴加邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I )(O. 2mol)的二氯甲烷溶液， 然后升至室温进行[2+2]反应1小时，常规处理后得 2-[(2S, 3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代 氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)反应式为
ii<formula>formula see original document page 12</formula>
第二步将2-[(2S，3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代氮杂环丁基]-3-异吲哚-1,3-二酮(III) (0. 18mol)溶 于500ml 二氯甲垸中，0。C加入次氯酸钠水溶液200ml，搅 拌3小时，分液，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后加 入乙醇200ml和盐酸50ni1，加热至7(TC回流2小时，分液，
水相用二氯甲垸萃取，有机相合并后浓縮制得
2-[ (2S， 3S) -2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基]-3-异吲哚
-l，3-二酮(IV)反应式为
<formula>formula see original document page 12</formula>
第三步将2-[(2S, 3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚 -1，3-二酮(IV) (0. 2mo1)溶于DMF (200ml)中，加入三氧 化硫吡啶(0.4mo1)，加热至70。C反应3小时，冷却后，倒入 冰水，乙酸乙酯萃取得粗产品，用乙醇重结晶制得 (2S， 3S)-3- (1， 3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸(V)，反应式为:
<image>image see original document page 13</image>第四步将(2S，3S)-3- (1，3-二氧-异吲哚基-2_甲基-4_氧代-1-氮 杂环丁基磺酸(V) (0. 15mol)溶于乙醇(500ml)中，加入 N-甲基肼(0. 18mol)，加热至65X:回流5小时，冷却后过滤， 固体用乙醇洗涤，滤液和洗條液合并，加入甲酸(0.2mo1)， 有固体析出，过滤后制得产品3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮 杂环丁基磺酸(VD，反应式为<image>image see original document page 13</image>总得率达27%，比现有多步骤反应的得率提高了一倍多。
权利要求
1、一种氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于包括下述步骤第一步将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)在有机碱催化下，反应生成2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)，其中，所述的有机碱为NR3，R为是C1～C8烷基、烷基吗啡啉、烷基哌啶、吡啶中的一种，反应式为第二步将2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)用氧化剂将叔丁基亚磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脱除叔丁基磺酰胺基，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)，其中，所述的氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、过氧羧酸中的一种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一种，反应式为第三步在2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反应制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氨杂环丁基磺酸(V)，其中，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比为1∶1～5，反应式为第四步在(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)中加入N-甲基肼脱除1，3-二氧-异吲哚基，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(VI)，其中，化合物(V)与N-甲基肼的摩尔比为1∶1～3，反应式为
2、 根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于第一步中，将(R,E) -叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)溶于有机溶剂中，加入有机碱，冷 却至冰点，邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I )溶于有机溶剂中配成溶液， 滴加邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I )的有机溶液，滴加邻苯二甲酰亚胺 乙酰氯(I )的有机溶剂溶液，升温至室温反应1 2小时，制得 2-[(2S， 3S)-2-甲基-1- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代氮杂环丁 基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)。
3、 根据权利要求2所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺。
4、 根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于第二步中，将 2-[(2S，3S)-2-甲基-1- ((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂 环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)溶于有机溶剂中，在冰点加入氧 化剂，搅拌2 4小时，分液，有机相洗涤，加入有机溶剂和酸，加 热回流1 3小时，分液，水相萃取，有机相合并后浓縮，制得 2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异刚哚-1， 3-二酮(IV)。
5、 根据权利要求4所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-卜 氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的氧化剂为次氯酸钠， 酸为盐酸。
6、 根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于第三步中，将 2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基]-3-异吲哚-l， 3_二酮(IV)溶于有机溶剂中，加入三氧化硫吡啶，加热至65 75"反应 2. 5 4小时，冷却后倒入冰水，萃取，重结晶，制得(2S， 3S)-3-(1， 3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V )。
7、 根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于第四步中，将(2S，3S)-3-(1, 3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V )溶于 有机溶剂中，加入N-甲基肼，加热至回流4 6小时，冷却过滤，固 体洗涤，滤液及洗涤 >液合并，加入酸，析出固体，制得3-氨基-2-甲 基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸(W)。
8、 根据权利要求7所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的酸为甲酸、乙酸、 盐酸、硫酸、磷酸中的一种。
9、 根据权利要求2至8之一所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂 为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、 甲苯中的一种。
全文摘要
本发明涉及有机化学领域，为一种氨曲南主环的合成方法，尤其是一种通过[2+2]反应制备氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法。以(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)在有机碱催化下为起始步骤，用手性底物控制的[2+2]反应，然后经过保护的脱除和磺酰化反应得到关键中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸。关键步骤是一步产生了所需要的两个手性中心，步骤少，总得率高，总得率可达27％，较原多步骤反应的得率提高了一倍多。该路线适合于工业化生产。
文档编号C07D205/00GK101591282SQ200910053989
公开日2009年12月2日 申请日期2009年6月26日 优先权日2009年6月26日
发明者张芳江 申请人:上海立科药物化学有限公司