专利名称：一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法
技术领域：
本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方 法，从官能团化的吡啶出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备多种取代的吡啶_3-羧酸。
背景技术：
取代的吡啶_3-羧酸是重要的有机化合物，尤其在药物化学中有广泛的应用。以 5-三氟甲基吡啶_3-羧酸1为例，这个化合物虽然已经商品化，但是价格昂贵。至今为止， 关于5-三氟甲基吡啶-3-羧酸的合成方法只有两个报导 —禾中合成方法[Cottet， F. ;Marull， M. ;Lefebvre， 0. ;Schlosser， M. Eur. J. Org. Chem. 2003，8， 1559.]是从2-氯-5-三氟甲基吡啶出发，经过定向锂化、碘化、碘原子转位、 碘_锂交换、羧基化、Pd/C催化脱去氯原子，合成了 5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法 比较繁琐，而且三次使用丁基锂，要求无水无氧条件，因此不易实现工业化。
另一禾中方法[Ashimori， A. ;0no， T. ;Uchida， T. ;0htaki， Y. ;Fukaya， C. Chem. Pharm.Bull. 1990,38,2446]是经过钯催化的3-氯-5-三氟甲基吡啶与三甲基铝的偶联 反应得到3-甲基-5-三氟甲基吡啶，然后氧化甲基为羧基，从而合成了 5-三氟甲基吡 啶_3-羧酸。这种方法虽然步骤少，但是原料3-氯-5-三氟甲基吡啶和钯催化体系价格 不菲，而且三甲基铝极易燃烧，另外第二步反应需要过渡金属氧化剂，生成当量的有毒的废 物，这些因素都限制了这种方法的工业化。
发明内容
为了克服制备方法繁琐以及生成有毒的废物的问题，本发明提供一种合成取代的 吡啶-3-羧酸的新方法。该方法操作简便，产品质量好，收率高，适合大量制备这些化合物。
本发明的技术方案是 —种合成取代的吡啶_3-羧酸及类似物的新方法，包括以下步骤 官能团化的吡啶经过羰基化和脱羧，制备取代的吡啶_3-羧酸，反应式如下 其中， 所述&，&分别独立为Cl、Br、I、烷氧羰基； 所述R" R2， R3分别独立为氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基、芳基； 所述Y分别独立为0H、烷氧基以及胺基； 所述催化剂[M]包括Pd、 Ni 、 Co及它们的化合物。 所述脱羧包括直接脱去-C00H、烷氧羰基C00R。
所述脱羧包括间接脱去-C00H，烷氧羰基C00R和酰胺基。 所述羰基化步骤中充入一氧化碳，维持15-60atm压力；反应物加热到80_20(TC， 维持1-15小时。 所述脱羧搅拌下加热到80-20(TC，维持2-16小时。 本发明具有的优点 1 、该方法经过羰基化和选择性脱羧，步骤较少，操作简便。 2 、使用原料比较容易获得。 3、整个反应中几乎不产生有毒的废弃物，利于环保； 4、产品质量好，收率高，适合大量制备取代的吡啶_3-羧酸。 综上所述，该方法适合工业规模的生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1 以2， 3- 二氯-5-三氟甲基吡啶2制备5_三氟甲基_3_吡啶_3_羧酸(结构1) 为例 2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(结构式2)价廉易得，以它为原料，经过钯催化的羰 基化反应，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3) ;5-三氟甲基-2，3-吡啶 二羧酸二乙酯(结构式3)水解得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸(结构式4);最后在加 热条件下，选择性脱去2位的羧基，得到了 5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(结构式1)。
F3Cy^YCI Et。H，co , F3C^^^C。2Et (1)aq Na H 「3。^^， ,
N人CI Pd(OAc)2 N^C02Et (2) aq. HCI 、人C。2H
2 3 4 1 在一升高压釜中加入乙醇(400毫升)、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(40. 0克)、 三苯基膦(1.60克)和醋酸钯(0.24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热 到15(TC，维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物经过减压蒸馏，得到5-三氟甲 基_2， 3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3) (42. 2克)。 5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3) (34. 0克)溶解于乙醇(100毫 升)中，加入10XNaOH水溶液(100毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出 析出的沉淀(25. 1克)，即5-三氟甲基-2， 3-吡啶二羧酸(结构式4)。将5-三氟甲基_2， 3-吡啶二羧酸(结构式4) (25. l克)加入苯甲醚(400毫升)中，搅拌下加热到153t:，维 持四小时。(注意此分解反应有失控的可能性，95t:以上时应当缓慢地升温；量大时最好 采用连续流反应器。下同)，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即5-三氟甲基吡啶-3-羧 酸(结构式1)。
实施例2 从5， 6- 二氯-2-甲基吡啶可以制备6-甲基吡啶_3_羧酸
^j^yC1 MeOH，CO， |PYC02Me(1)aq ，^^0" > pyC02H
CI PdC'2, Ph3P ,N^S:02Me (2) aq. HCI ^N人C0;2H ,N 在一升高压釜中加入甲醇(400毫升)、5，6-二氯-2_甲基吡啶(40.0克)、三苯基 膦(1. 60克)和氯化钯(0. 24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到150°C， 维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物经过减压蒸馏，得到6-甲基-2，3-吡啶二 羧酸甲酯(40.7克)。6-甲基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(34.0克)溶解于甲醇(50毫升)中， 加入10XNaOH水溶液(100毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出 的沉淀(24. 2克)，即6-甲基-2， 3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2， 3-吡啶二羧酸(25. 0克) 加入苯甲醚(400毫升)中，搅拌下加热到153t:，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的 沉淀，即6-甲基吡啶-3-羧酸。
实施例3 从2， 3- 二氯-5-硝基吡啶可以制备5-硝基吡啶_3_羧酸 在IOO毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、2，3-二氯-5-硝基吡啶(4.0克)、三 苯基膦(0. 16克)和氯化钯(0.02克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到 15(TC，维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到5-硝基-2， 3-吡啶二羧酸甲酯(4.3克)。5-硝基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4.3克)溶解于甲醇(20毫 升)中，加入10XNaOH水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤 出析出的沉淀(2. 4克)，即5-硝基-2， 3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2， 3-吡啶二羧酸(2. 4 克)加入苯甲醚(40毫升)中，搅拌下加热到153t:，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析 出的沉淀，即5-硝基吡啶-3-羧酸。
实施例4 从3-羟基-5， 6- 二氯吡啶可以制备5-羟基吡啶-3-羧酸 在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3-羟基-5，6-二氯吡啶(4. 0克)、 Co2(CO)8(0. 10克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到20(TC，维持1小时。 冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到5-羟基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4. 0 克)。5-羟基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4.0克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10XNaOH 水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(2. l克)， 即5-羟基-2，3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2，3-吡啶二羧酸(2. 1克)加入苯甲醚(30毫 升)中，搅拌下加热到153t:，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即5-羟基吡 啶-3-羧酸。
实施例5 从3-溴吡啶-2-羧酸甲酯可以制备吡啶_3-羧酸 在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3-溴吡啶-2-羧酸甲酯(4. 0克)、 NiCl2 (PPh) 3 (0. 2克)。充入一氧化碳，维持15atm压力。反应物加热到IO(TC ，维持4小时。 冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到2， 3-吡啶二羧酸甲酯。2， 3-吡啶二 羧酸甲酯(3.0克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10^NaOH水溶液(IO毫升)，加热回流 2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀，晾干后加入苯甲醚(20毫升)中，搅拌
下加热到153t:，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即吡啶-3-羧酸。 实施例6
5
从5， 6- 二氯-3-乙酰基吡啶可以制备5-乙酰基吡啶_3_羧酸甲酯 在一升高压釜中加入甲醇(30毫升)、5，6-二氯-3-乙酰基吡啶(4.0克)、三苯基
膦(1. 60克)和氯化钯(0. 24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到80°C ，
维持15小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物溶解于匿S0(20毫升)中，加入氯化钠
(4. 0克)，加热回流4小时。冷却到室温，减压除去溶剂，剩余物经过柱层析分离，得到5-乙
酰基吡啶-3-羧酸甲酯。 实施例7 从3-碘吡啶-2-羧酸甲酯可以制备吡啶_3-羧酸 在IOO毫升高压釜中加入丙胺(10毫升)、3-碘吡啶-2-羧酸甲酯(1.0克)、
Co2 (CO)8 (0. 10克)。充入一氧化碳，维持15atm压力。反应物加热到IO(TC ，维持4小时。
冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物中加入50% Na0H水溶液(10毫升)，加热回流2小时。
用浓盐酸调节pH约为3，滤出析出的沉淀，晾干后加入苯甲醚(20毫升)中，搅拌下加热到
153°C ，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即吡啶-3-羧酸。 以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该
了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原
理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进 都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
权利要求
一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法，包括以下步骤官能团化的吡啶经过羰基化和脱羧，制备取代的吡啶-3-羧酸，反应式如下其中，所述X1，X2分别独立为Cl、Br、I、烷氧羰基；所述R1，R2，R3分别独立为氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基、芳基；所述Y分别独立为OH、烷氧基以及胺基；所述催化剂[M]包括Pd、Ni、Co及它们的化合物。F2009100540140C00011.tif
2. 根据权利要求1所述的合成取代的吡啶_3-羧酸的方法，其特征在于，所述脱羧包括 直接脱去-COOH,烷氧羰基C00R。
3. 根据权利要求1所述的合成取代的吡啶_3-羧酸的方法，其特征在于，所述脱羧包括 间接脱去-COOH，烷氧羰基C00R和酰胺基。
4. 根据权利要求1所述的合成取代的吡啶_3-羧酸的方法，其特征在于，所述羰基化步 骤中充入一氧化碳，维持15-60atm压力；反应物加热到80-20(TC，维持1_15小时。
5. 根据权利要求1所述的合成取代的吡啶_3-羧酸的方法，其特征在于，所述脱羧搅拌 下加热到80-20(TC，维持2-16小时。
全文摘要
本发明提供了一种制备多种取代的吡啶-3-羧酸的化学合成方法，即从官能团化的吡啶出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备取代的吡啶-3-羧酸。该方法操作简便、产品质量好、收率高，适合工业规模的生产。
文档编号C07D213/803GK101781245SQ20091005401
公开日2010年7月21日 申请日期2009年6月26日 优先权日2009年6月26日
发明者任洪敏, 朱梅芳, 王军华, 王建华, 王素芹 申请人:上海海事大学