专利名称：一种合成E-α-乙炔基-α,β-不饱和羧酸甲酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种高立体选择性合成五-a-乙块基-a,p-不饱和羧酸甲酯的方法。
背景技术：
一般情况下，￡-a-乙炔基-a，p-不饱和羧酸酯是由a-卤代-a，p-不饱和羧酸酯与末端炔 在过渡金属催化下发生偶联反应制得的。但是立体选择性地合成fa-卤代-a，p-不饱和羧酸 酯是比较困难的(Zhang, X.; Qing, F.-L.; Yang, Y.; Yu, J.; Fu, X,K. T^ra/z^ro" Zert. 2000, 2953. Olpp, T.; Bru"ckner, R. 2004, 2135.);同时在发生偶联反应的过程中产物有可
能异构化。并且一般方法合成的oc-卤代-a,p-不饱和羧酸酯立体选择性不高(ViUieras, J.; Perriot, P.; Normant, J. F.争Ae57;y 1978, 31. Chan, T. H.; Moreland， M rwra/^t/ra" Z成1978, <5, 515. Karrenbrock， F.; Schaefer, H. J. J^m/zednw 1979, 37， 2913. Sano, S.; Ando, T.;
Yokoyama, K.; Nagao, Y. 1998, 777. Tago, K.; Kogen, H. :T咖/zet/簡丄饥2000, 56,
8825.)。最近有文献报道了在DBACO催化下，2-甲氧羰基-2,3-联烯醇的醋酸酯能高立体选择 性合成五-a-乙炔基-a,(3-不饱和羧酸酯的方法(Choe, Y.; Lee, P. H. Og.2009,仏1445.)， 其中2-甲氧羰基-2,3-联烯醇的醋酸酯是通过2-甲氧羰基-2,3-联烯醇的乙酰化制得。但其相对 制备过程复杂一些。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高立体选择性合成^-a-乙炔基-oc,p-不饱和羧酸甲酯的方法。 本发明的合成方法是从2-甲氧羰基-2,3-联烯醇出发， 一锅法直接制备五-a-乙炔基-a，(3-不饱和
羧酸酯，操作简单，原料和试剂易得。
本发明提供高立体选择性合成五-a-乙炔基-cx,p-不饱和羧酸甲酯的方法，是2-甲氧羰基 -2,3-联烯醇与草酰氯在二氯甲烷溶液中反应生成中间体；所得中间体再与三乙胺发生反应， 高立体选择性合成￡-a-乙炔基-a，p-不饱和羧酸甲酯，反应式如下
"2Me 三氯甲烷 三乙胺 、co2Me
+ (ae0)2 550C 二氯甲烷，室温 。，、u
R=垸基、芳基、炔基，其中垸基为C"H^，式中"=2-5;芳基为苯基及其他有取代基
的苯基；其步骤是
(1)在室温下，将草酰氯加到2-甲氧羰基-2,3-联烯醇的二氯甲烷溶液中，然后在55°<:加热回流搅拌反应2 9小时后，生成中间体；
(2) 在步骤(1)反应完全后，冷到室温，慢慢滴加三乙胺的二氯甲垸溶液，加毕在室温 下继续搅拌反应3.5 10.5小时，乙醚稀释，加水，分出乙醚层后，水层用乙醚萃取， 合并乙醚层，饱和食盐水洗，用无水硫酸钠千燥；
(3) 过滤，浓縮，快速柱层析，乙炔基-oc，(3-不饱和羧酸甲酯。 本发明的溶剂为二氯甲垸，2-甲氧羰基-2，3-联烯醇/二氯甲垸用量比=0.4毫摩尔/6毫升。 本发明的2-甲氧羰基-2，3-联烯醇与草酰氯的摩尔比为1 : 3 5，优选为1 : 3。 本发明的2-甲氧羰基-2,3-联烯醇与二乙胺的摩尔比为1 : 3 5，优选为1 : 3。
本发明涉及一种高立体选择性地合成￡-a-乙炔基-a，(3-不饱和羧酸甲酯的方法。木方法 操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的立体选择性，适用于合成各种取代的i -a-乙炔 基-a，p-不饱和羧酸甲酯。
本发明具有以下优点1)立体选择性好，产率高2)操作方便；3)产物易分离纯化。
本发明创新点在于发展了一种合成五-oc-乙炔基-a,P-不饱和羧酸甲酯化合物的方法。
本发明合成5-a-乙炔基-oc,(3-不饱和羧酸甲酯的产率为56-85%。
具体实施例方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。 实施例1
室温下在反应瓶中加入3-甲氧羰基-1，2-壬二烯-4-醇(79.7 mg, 0.4 mmol)，草酰氯(153.2 mg, 1.2mmol)和二氯甲垸(4mL)，然后在55 °C F回流2小时后，反应完全，冷至室温，滴加三 乙胺(0.17 mL， d = 0.726 g/mL, 121.2 mg, 1.2 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，加毕室温下继续 搅拌5小时。室温下加水U0mL)，乙醚萃取(3 x 25 mL)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得产物60.3mg，产率为83%。产物为无色液体。
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.29 (t， J= 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.42 (q, /= 7.6 Hz， 2H)， 1.52-1.40 (m， 2H), 1.36-1.22 (m, 4H), 0.86 (t, 6.4 Hz， 3H); 13CNMR(100MHz, CDCI3): S 165.0, 156.0, 115.9, 83.9, 77,04， 52.4, 31.3,30.7， 27.6, 22.3, 13.8; IR(neat, cm扁')3286,2956, 2930, 2860, 1729， 1615， 1436， 1259, 1232, 1201, 1148, 1073, 1050; MS (m/z): 180 (M+， 5.56)， 165 (M+-CH3， 6.24)， 149 (M'-OCH3, 19.04), 111 (100); HRMS calcd for C"H1602 (M十)180.1150' found: 180.1157.
1) 3 equiv C卜S-S-CI
2) 3 equiv Et3N CH2CI2, rt, 5 h
实施按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为4-甲氧羰基-4,5-己二烯-3-醇(160.0 mg, l.Ommol)，草酰氯(380.7 mg, 3.0 mmol)和二氯甲烷(6 mL)，然后三乙胺(0.42 mL, d = 0.726 g/mL, 303.0 mg, 3.0 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液得产物87.1 mg，产率为62%。产物为无 色液体。
C02Me " 3 equiv CI—6-6-CI ="=^( CH2CI2, reflux, 2.5 h Me02C、
H0 5 2)3equivEt3N H^C^Hs
CH2CI2, rt, 4.5 h
'H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.29 (t， /= 7.6 Hz， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (s， 1H), 2.52-2.40 (m, 2H)， 1.08 (t, J =7.6 Hz， 3H);
13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 165.0, 157.1, 115.5,84.0， 76.9, 52.4, 24.2， 12.3; IR(neat， cm-1): 3276, 2971, 2954, 1728, 1615, 1437, 1304, 1269, 1249, 1148, 1073; MS (m/z): 138 (M+, 15.54)， 107 (M+-OCH3, 24.03), 77 (100); HRMS calcd for CsH10O2 (M+): 138.0681, found: 138.0677.
实施例3
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为3-甲氧羰基-1,2-庚二烯-4-醇(70.0 mg, 0.4 mmol)，草酰氯(152.1 mg, 1.2 mmol)和二氯甲烷(4 mL)，然后三乙胺(0.17 mL, d = 0.726 g/mL, 121.2 mg, 1.2 mmol)的二氯甲垸(2 mL)溶液得产物40.8 mg，产率为65%。产物为无 色液体。
,C02Me " 3 equiv CI—CI CH2CI2, reflux, 2 h
-C3H7-/T
C3H7-n
HO 2) 3 equiv Et3N
CH2CI2, rt, 4 h
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.32 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s， 3H), 3.30 (s， IH)， 2.43 (q， J= 7.6 Hz, 2H), 1.58-1.46 (m， 2H), 0.96 (t， J= 7.2 Hz， 3H);
13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 165.0, 155.8, 116.1， 83.9， 77.1, 52.5, 32,8, 21.3, 13,8; IR (neat, cm-1): 3285, 2961, 2932, 2873， 1729， 1616, 1436, 1275, 1253, 1148, 1068; MS (m/z): 152 (M+, 55.42), 137 (M+-CH3, 23.88), 121 (M+-OCH3， 39.44), 91 (100); H謹S calcd for C9H1202 (M+): 152.0837， found: 152.0831.
实施例4
按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为2-甲基4-甲氧羰基-4,5-己二烯-3-醇(65.2mg,0.4mmo1)，草酰氯(150.2 mg, 1.2 mmol)和二氯甲烷(4mL)，然后三乙胺(0.17 mL, d = 0.726 g/mL， 121.2 mg， 1.2 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液得产物38.8 mg，产率为67%。 产物为无色液体。C02Me
V~C3H7-'.
"3equiv C卜S-S-CI CH2CI2, reflux, 2 h
HO
2) 3 equiv Et3N CH2CI2, rt, 3.5 h
^固R(400顧z, CDCl3)5 7.10(d， J= 10.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.05-2,88 (m, 1H), 1.05 (d， J=6.8Hz, 6H);
13CNMR(100 MHz, CDC13): S 165.1, 161.8， U3.9, 83.7， 76.8, 52.4, 30.2， 21.2; IR (neat, cm"): 3285,2965， 2925, 1729， 1609， 1465, 1435， 1302, 1256， 1068; MS (m/z): 152 (M+， 9.89), 137 (M+-CH3, 10.90), 121 (M+-OCH3， 31.06)， 91 (100); HRMS calcd for C9H1202 (M+): 152.0832， found: 152.0834.
实施例5
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为1-苯基-2-甲氧羰基-2,3-丁二烯-1-醇(肌5mg,0.4mmo1)，草酰氯(152.6mg， 1.2 mmol)和二氯甲烷(4mL)，然后三乙胺(0.17 mL， d = 0.726 g/mL， 121.2 mg， 1.2 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液得产物60.7 mg,产率为83%。 产物为固体，熔点.80-81 °C (乙酸乙酯/正己烷)。
,C02Me 1) 3 equiv c卜6-6-CI
' CH2CI2, reflux, 7 h
-Ph " HO 2) 3 equiv Et3N
CH2CI2, rt, 10.5 h
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 8.06-8.01 (m， 2H)， 7.99 (s, IH)， 7.44-7.38 (m, 3H), 3.88 (s， 3H), 3.59 (s， 1H); l3CNMR(100 MHz, CDC13): S 165.9, 147.8, 133.7， 131.0. 130.5, 128.5， 111.7, 86.6,78.9， 52.8; IR (neat, cm-1): 3247, 2096， 1716, 1598, 1571, 1495, 1450, 1435， 1367, 1317, 1267, 1208, 1185, 1104， 1092， 湖l;
MS (m/z): 186 (M+, 55.25)， 171 (IVT'-CH^ 13.01), 155 (M+-OCH3， 79.69)， 127 (M+-C02CH3, 100); Elemental analysis calcd for C12H10O2: C, 77.40; H， 5.41; f,d: C, 77.33; H, 5.35.
实施例6
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为l-对甲基苯基-2-甲氧羰基-2，3-丁 二烯-1-醇(89.4 mg, 0.4 mn，ol),草酰氯(150.8 mg, 1.2 mmol)和二氯甲烷(4mL)，然后三乙胺 (0.17 mL, d = 0.726 g/mL, 121.2 mg, 1.2 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液得产物56.9 mg，产率 为69%。产物为无色液体。
1) 3 equiv C卜6-ii-CI
u>■ u Me02C、 CH2CI2, reflux, 4 h 」
HO 2) 3 equiv ， H'
CH2CI2, rt, 7 h
'H NMR (400顧z， CDC13) S 7.96 (s, IH)， 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H)， 7.21 (d， J= 8.0 Hz, 2H)， 3.87 (s, 3H)， 3.59 (s, 1H), 2.38 (s, 3H);
13CNMR(100 MHz, CDC13): S 166.1， 147.8， 141.6, 131.1, 130.5, 129.2， 110.5,86.4， 79.2, 52.7,21.5; lR(neat, cm"): 3284,3027, 2951,2097, 1716, 1596, 1563, 1510， 1435， 1263， 1207， 1126， 1086;
C02Me
Vc6H4CH3-p
6MS (m/z): 201 (M"+l， 13.29), 200 (M+, 88.46), 185 (M+-CH3, 31.79), 169 (M"-OCH3， 80.43), 141 (M+-C02CH3， 100);
H固S calcd for C13H1202 (M+): 200.0832， found: 200.0827.
实施例7
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为l-对溴苯基-2-甲氧羰基-2,3-丁二 烯-1-醇(112.6 mg, 0,4 mmol)，草酰氯(252.5 mg, 2.0 mmol)和二氯甲烷(4 mL)，然后三乙胺(0.28 mL, d = 0.726 g/mL, 202.0 mg, 2.0 mmol)的二氯甲垸(2 mL)溶液得产物87.7 mg，产率为83%。 产物为固体，熔点.70-71 °C (乙醚/正己垸)。
o o
,C02Me " 5 equiv c卜S-6-CI
CH2CI2, reflux, 7 h
-C6H4Br-p HO 2) 5 equiv ，
CH2CI2, rt, 10.5 h
C6H4Br-p
'H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.90-7.84 (m， 3H), 7.54-7.48 (m， 2H)， 3.86 (s， 3H), 3.62 (s, IH); 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 165.6， 146.2, 132.6, 131.73, 131.71， 125.3， 112.3, 87.4, 78.7, 52.9; IR(neat, cm-1): 3289, 2951,2091, 1716, 1601， 1584, 1487, 1435, 1403, 1309, 1263, 1205, 1184, 1074, 1010; MS (m/z): 266 (M+(81Br)， 35.35)， 264 (M+(79Br), 36.35), 235 (M+(81Br)-OCH3, 38.41)， 233 (M+(79Br)-OCH3， 39.28), 126 C訓)；
Elemental analysis calcd for C12H9Br02: C, 54.37; H, 3.42; found: C, 54.38; H， 3.45.
实施例8
按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为3-甲氧羰基-l,2-癸二烯-5-炔-4-瞎
i子
(86.0 mg, 0.4 mmol)，草酰氯(255.8 mg， 2.0 mmol)和二氯甲烷(4mL)，然后三乙胺(0.28 mL, d =0.726 g/mL, 202.0 mg, 2.0 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液得产物44.3 mg，产率为56%。产 物为无色液体。
C02Me
9 P
1) 5 equiv C卜6-6-CI CH2CI2, reflux, 9 h
He/ 4 9 2)5equivEt3N H
CH,CI,, rt, 12h C4H9-n
2) 5 equiv Et3N CH2CI2, rt, 12 h
'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.07-7.03 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s， IH), 2.48 (td,力=6.6 Hz， /2 = 2.4 Hz, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H)， 1.50-1.37 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDC13): S 164.6， 131.0, 122.4， 109.3, 85.6, 78.1,77.9, 52.8, 30.2,21.8, 19,9, 13.5;
IR(neat， cm-1): 3286, 2957, 2934, 2209, 1727, 1575, 1436, 1264, 1175, 1092;
MS (m/z): 190 (M+， 98.13), 133 (M+-C4H9， 100);
HRMS calcd for C12H1402 (M十)190.0994, found: 190.0994.
权利要求
1、一种合成E-α-乙炔基-α，β-不饱和羧酸甲酯的方法，其特征是2-甲氧羰基-2，3-联烯醇与草酰氯在二氯甲烷溶液中反应生成中间体，中间体再与三乙胺发生反应，获得E-α-乙炔基-α，β-不饱和羧酸甲酯，反应式如下R＝烷基、芳基或炔基，其中烷基为CnH2n+1，式中n＝2-5；芳基为苯基及有取代基的苯基；其步骤是(1)在室温下，将草酰氯加入到2-甲氧羰基-2，3-联烯醇的二氯甲烷溶液中，然后在55℃加热回流搅拌反应2～9小时后，生成中间体；(2)在步骤(1)反应完全后，冷到室温，慢慢在上述反应混合物中，滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，加毕在室温下继续搅拌反应3.5～10.5小时，乙醚稀释，加水，水层用乙醚萃取，合并乙醚层，饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥；(3)过滤，浓缩，快速柱层析，获得E-α-乙炔基-α，β-不饱和羧酸甲酯。
2、 根据权利要求1所述的合成五-oc-乙炔基-oc，(3-不饱和羧酸甲酯的方法，其特征是2-甲氧羰基-2，3-联烯醇与草酰氯的摩尔比为1:3 5。
3、 根据权利要求2所述的合成五-a-乙炔基-a,p-不饱和羧酸甲酯的方法，其特征是2-甲氧羰基-2,3-联烯醇与草酰氯的摩尔比为1:3。
4、 根据权利要求1所述的合成￡-a-乙炔基-oc,p-不饱和羧酸甲酯的方法，其特征是2-甲氧羰基-2,3-联烯醇与三乙胺的摩尔比为1 : 3~5。
5、 根据权利要求4所述的合成￡-oc-乙炔基-oc，(3-不饱和羧酸甲酯的方法，其特征是2-甲氧羰基-2,3-联烯醇与三乙胺的摩尔比为1 : 3。
6、 根据权利要求1所述的合成￡-a-乙炔基-a,(3-不饱和羧酸甲酯的方法，其特征是2-甲氧羰基-2,3-联烯醇与二氯甲烷的用量比=0.4毫摩尔/6毫升。
全文摘要
本发明涉及一种高立体选择性地合成E-α-乙炔基-α，β-不饱和羧酸甲酯的方法，在55℃下2-甲氧羰基-2，3-联烯醇与草酰氯在二氯甲烷溶液中反应得中间体；然后冷至室温，所得中间体再与三乙胺发生反应，获得E-α-乙炔基-α，β-不饱和羧酸甲酯，本发明操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的立体选择性，产物易分离纯化，适用于合成E-α-乙炔基-α，β-不饱和羧酸甲酯类化合物。
文档编号C07C67/317GK101519353SQ200910097689
公开日2009年9月2日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者傅春玲, 邓友前, 鑫 金, 麻生明 申请人:浙江大学