专利名称：2,2',6,6'-四羟基-3,3',5,5'-四取代联苯配体及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种全新的配体及其合成方法，具体涉及一种用于不对称催化反应中 的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体及其合成方法。
背景技术：
手性药物工业的迅速兴起，主要得益于不对称合成方法学研究的极大发展。不对 称催化方式是获得单一对映异构体的手性药物的最佳途径，可实现由少量手性催化剂得到 大量手性化合物，减少甚至避免无效体的生成，既有利于环保，又能达到好的原子效率，还 可以避开对外消旋体的繁琐拆分。 设计和合成高选择性和高催化活性的手性催化剂是不对称催化合成的关键所在。 而在过渡金属催化的不对称反应中，与金属配位的手性配体对反应活性及对映选择性起着 决定性作用。 自从轴手性配体BINAP问世以来，具有联苯或联萘骨架的配体得到了人们的普遍 关注，由其衍生出的催化体系在这一领域也取得了相当好的结果。 大多数不对称催化反应体系只存在一个催化中心，通过底物与试剂与之配位而达 到活化，在配体的手性环境影响下，形成热力学稳定的过渡态，并最终实现不对称诱导。最 近，对于双金属配体，人们也给予了很大的关注。双金属配体可以作为有机金属的一个新的 骨架，通过两个金属的协调发挥作用，对于很多反应都提供了很好的化学选择性和对映选 择性。因此，双金属轴手性配体的开发已经渐渐成为学术界和产业界关注的重点研究领域。
本发明内容涉及的就是这样一类双金属配体，它有别于其他的双金属配体的是 此配体本身是一类没有手性的化合物，制备方法简便，并且最终可以通过引入外加手性得 到单一构型的双金属轴手性化合物。经对现有技术的文献检索发现，至今尚未发现与本发
明主题相同或者类似的文献报道。
发明内容
本发明提出了一种2， 2' ， 6， 6'-四羟基-3， 3' ， 5， 5'-四取代联苯配体及其合成方 法，该配体可应用于多种金属催化的不对称反应中，具有很高的反应活性和立体选择性，它 有别于其他的双金属配体的是此配体本身是一类没有手性的化合物，制备方法简便，并且 最终可以通过引入外加手性得到单一构型的双金属轴手性化合物。 本发明是通过以下技术方案实现的。本发明的2， 2' ， 6， 6'-四羟基-3， 3' ， 5， 5'-四
取代联苯配体以下述通式(1)表示。
<formula>formula see original document page 7</formula>
式(1)中的R表示具有取代基或者不具有取代基的烷基、具有取代基或者不具有 取代基的芳基、具有取代基或者不具有取代基的环烷基、具有取代基或者不具有取代基的 芳烷基。其中，R优选是苯基、对三氟甲基苯基、对叔丁基苯基、甲基或者是溴。
本发明的以上述通式(1)表示的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配 体，可以由以通式(2)表示的2，2'
剂进行反应而得到，
<formula>formula see original document page 7</formula> 式中，R'表示烷基，R的含义与上述相同。 另外，本发明中使用的脱烷基化剂，是将上述通式(2)中的-OR'中的R'脱去而变 成-0H的试剂。作为这样的脱烷基化剂，可举出例如浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、氢溴酸(HBr) 水溶液、氢碘酸(HI)水溶液、三溴化硼(BBig、三氯化硼(BC1》、氢氧化钠等。
所述通式(2)中的烷基优选是碳原子数为1 7、更有选是1 5的烷基。
上述以通式(2)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯优选通过 以下3种方法来制备。 方法(A):由以下述通式(3)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基_3， 3'， 5， 5'-四卤化 联苯与以通式R-B(0H)2表示的硼酸化合物经过Suzuki偶联反应而得到上述以通式(2)表 示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3，，5，5， _四取代联苯。
<formula>formula see original document page 7</formula> 通式(3)中，X表示卤素原子，R'和R的含义与上述相同。以通式R-B(0H)2表示 的硼酸化合物中的R的含义与上述相同。 方法(B):由以通式(4)表示的2-碘-4，6-二取代-l，3-二苯烷基醚进行Ullmann 偶联反应而制备上述以通式(2)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯。
(1 )
,6， 6'-四烷氧基-3， 3'，5， 5'-四取代联苯与脱烷基化
(2 )
(3 )R'0 T OR' I 方法(C):由2，2'，6，6'-四烷氧基联苯通过氯甲基化反应、还原反应得到上述以 通式(2)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5'-四甲基联苯。 在方法(A)中使用的以通式(3)表示的2，2'，6，6'_四烷氧基-3，3'，5，5'_四卤 化联苯中，X所表示的卤素原子优选是溴。 上述方法(A)优选具有以下工序(Al)、 (A2)。通过还具有工序(A3)而可以制备
以通式(1)表示的2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体。 工序(Al):优选以2，2'，6，6'-四甲氧基联苯为起始原料，优选在醋酸的催化作用
下，优选与液溴反应而得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四溴联苯。 工序(A2) :2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四溴联苯与以通式R-B(0H)2表示
的硼酸化合物经过Suzuki偶联反应而得到2， 2'，6， 6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联
苯。通式R-B(OHh中R的含义与所述通式(1)中相同，优选R是苯基、对三氟甲基苯基或
对叔丁基苯基。 工序(A3):优选2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯通过与三溴化硼
反应而脱去甲基，从而得到以上述通式(1)表示的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取
代联苯，通式(1)中的R优选是苯基、对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。 上述方法(B)优选具有以下工序(Bl) (B3)。通过还具有工序(B4)而可以制备
以通式(1)表示的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体。通式(1) 、 (2)以及
(4)中的R优选是甲基、对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基，更有选对三氟甲基苯基或对叔丁
基苯基。 工序(Bl):优选以4，6-二溴-l，3-二苯甲醚为起始原料，通过与以通式R-B(0H)2 表示的硼酸化合物的Suzuki偶联反应，得到4，6- 二取代-1，3_二苯甲醚。通式中的R优 选是对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。 工序(B2):对于4，6-二取代-l，3-二苯甲醚进行锂化，再进行碘化，从而得到 2-碘-4， 6- 二取代-1，3- 二苯甲醚。通式中的R优选是对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
工序(B3):使2-碘-4，6-二取代-l，3-二苯甲醚进行Ullmann偶联反应，得到2， 2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯。通式中的R优选是对三氟甲基苯基或对叔 丁基苯基。 工序(B4):优选使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯与三溴化硼进 行反应，从而使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯脱甲基，得到2，2'，6，6'-四 羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体。通式中的R优选是对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基
上述方法(C)优选具有以下工序(Cl) - (C2)。通过还具有工序(C3)而制备以通式 (1)表示的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体。通式(1) 、 (2)中的R是甲 基。 工序(Cl):优选以2，2'，6，6'-四甲氧基联苯为起始原料，经过氯甲基化反应，与 浓盐酸、浓磷酸、硫酸以及多聚甲醛反应得到2，2'，6，6'-四甲氧基_3，3'，5，5'-四氯甲基 联苯。通式中的R是甲基。
工序(C2):对于2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四氯甲基联苯进行硼氢化钠
还原，得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四甲基联苯。通式中的R是甲基。 工序(C3):优选使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四甲基联苯与三溴化硼进
行反应，从而使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯脱甲基，得到2，2'，6，6'-四
羟基-3，3'，5，5'-四甲基联苯。通式中的R是甲基。 本发明的方法(A)、 (B)或方法(C)的反应式，分别表示如下。
BBr3
方法A<formula>formula see original document page 9</formula>
方法B<formula>formula see original document page 9</formula>
方法c
H3Co4^L。CH3哦hoac HC3QpQ^3 nabh4 , h3CoXp^och3 bbr;| H3COY^jpOCH3 HCI,H3p04 H3CO-f^]pOCH3 DMS0 H3CO"[*^jpOCH3 CH2CI2 根据方法(A)的工序(Al)具体而言优选以二氯甲烷为溶剂，在2，2'，6，6'-四 甲氧基联苯中，加入2 10当量、优选3 5当量的液溴，在醋酸的催化作用下进行反应， 从而得到2， 2， ，6， 6，-四甲氧基-3， 3， ，5， 5，-四溴联苯。 根据方法(A)的工序(A2)中，当R为苯基时，具体而言优选以N，N-二甲基甲酰 胺为溶剂，以碳酸钾为碱，使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四溴联苯，在三苯基膦和醋 酸钯的催化作用下，与4 20当量的、优选6 10当量的R为苯基的所述硼酸化合物(也 就是苯硼酸)进行Suzuki偶联反应，在50 150°C 、优选在80 12(TC温度条件下，反应1 小时以上、优选反应3 30小时，从而得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四苯基联 苯。 当R为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基时，在工序(A2)中的反应优选是以饱和 碳酸氢钠水溶液为碱，以甲苯为溶剂，使2， 2' ， 6， 6'-四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四溴联苯，在 四三苯基膦钯的催化作用下，与10 30当量、优选12 18当量的对三氟甲基苯硼酸或 10 30当量、优选12 18当量的对叔丁基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，回流搅拌1小时以上、优选16 30小时，从而得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四对三氟甲基苯基联苯或2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'，5， 5'-四对叔丁基苯基联苯。 根据方法(A)，在用于制备目标产物以通式(1)表示的2，2'，6，6'-四羟基_3，3'，5，5'-四取代联苯配体的工序(A3)中，具体而言优选以二氯甲烷为溶剂，使2，2'，6，6' _四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四取代联苯在三溴化硼的作用下进行反应，从而得到2， 2' ， 6，6' -四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯。其中，R为苯基，对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
根据方法(B)的工序(Bl)中，具体而言优选以4，6-二溴-l，3-二苯甲醚为起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在三苯基膦和醋酸钯的催化作用下，与1 10当量、优选3 8当量的对三氟甲基苯硼酸或对叔丁基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，在50 150°C 、优选80 12(TC温度，反应1小时以上、3 30小时，从而得到4，6-二取代-1，3-二苯甲醚，其中通式中的R优选为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。 根据方法(B)的工序(B2)中，具体而言优选以四氢呋喃为溶剂，以1. 0 2. 0当量、优选1. 0 1. 3当量的正丁基锂为碱，在0°C以下、优选在-20°C -IO(TC，先将间4，6_ 二取代-1， 3- 二苯甲醚锂化，然后加入1. 0 2. 0当量、优选1. 0 1. 3当量的碘的四氢呋喃溶液，在0 4(TC温度反应过夜，加入饱和亚硫酸钠水溶液除去过量的碘，旋蒸除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到2-碘-4， 6- 二取代-l，3-二苯甲醚，其中通式中的R优选为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
根据方法(B)的工序(B3)中，具体而言优选用固相反应法，将2-碘-4，6-二取代-l，3-二苯甲醚与1 10当量、优选2 8当量的铜粉混合，在100 30(TC、优选在150 23(TC温度，反应1小时以上、优选3 20小时，将所得固体用二氯甲烷洗涤，滤液旋干，用二氯甲烷石油醚=1 : 2混合溶剂重结晶得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5' _四取代联苯，其中，通式中的R优选为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
根据方法(B)，在用于制备目标产物以通式(1)表示的2，2'，6，6'-四羟基_3，3'，5，5'-四取代联苯配体的工序(B4)中，具体而言优选以二氯甲烷为溶剂，使2，2'，6，6' _四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四取代联苯在三溴化硼的作用下进行反应，从而得到2， 2' ， 6，6'-四羟基_3，3'，5，5'-四取代联苯，其中通式中的1 为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
根据方法(C)的工序(Cl)中，具体而言以浓盐酸、浓磷酸、硫酸体积比为1:1:1的混合液位溶剂(0. 1M)，与1-30当量，优选20-30当量的多聚甲醛混合，在50-10(TC、优选在80-10(TC温度，反应1小时以上、优选3-10小时，将所得的产物用二氯甲烷、水萃取，乙酸乙酯/石油醚=1 : 10柱层析，得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四氯甲基联苯。其中通式中R为甲基。 根据方法(C)的工序(C2)中，具体而言以DMS0为溶齐U，将2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四氯甲基联苯与1-30当量，优选10-20当量的硼氢化钠混合，反应完毕，加入水，乙醚萃取，得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四甲基联苯。其中通式中R为甲基。 根据方法(C)的工序(C3)中，具体而言以二氯甲烷为溶剂，使2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'，5， 5' _四甲基联苯在三溴化硼的作用下进行反应，从而得到2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四甲基联苯。其中通式中R为甲基。 本发明提供的2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯含有四个配位中心。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，如杂Diels-Alder反应，carbonylene反应等，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。
具体实施例方式
以下结合本发明的技术内容提供实施例
实施例一 (1)2， 2， ，6， 6，-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四溴联苯的制备 在250ml两口瓶中依次加入四甲氧基联苯(2. 74g， lOmmol) 、 100ml 二氯甲烷、醋酸(0. 18ml，3翻l)、液溴(2. 3ml，44翻l)，搅拌2小时，反应结束。加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌20分钟，分层，将水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到淡橙红色固体，产率97% 。 1H NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 84(s，2H， ArH) ， 3. 64(s， 12H， 0CH3)。
(2) 2， 2'，6， 6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四苯基联苯的制备 在250ml两口瓶中依次加入2， 2'， 6， 6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四溴联苯(14. 64g，25mmo1)、苯硼酸(24. 39g， 200mmo1)、三苯基膦(5. 25g， 20mmo1)、醋酸钯(lmg，5mmol)、无水碳酸钾(34. 53g， 250mmo1)，之后加入150ml的N， N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下，在IO(TC搅拌16小时，反应结束。产率86%。 1H NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 63—7. 65 (m， 8H， ArH) ， 7. 39—7. 43 (m， 10H， ArH)，7. 31-7. 35 (m， 4H， ArH) ， 3. 39 (s， 12H， 0CH3)。 (3) 2， 2， ，6， 6，-四羟基-3， 3'， 5， 5'-四苯基联苯的制备 在250ml两口瓶中加入2， 2'， 6， 6'-四甲氧基_3， 3'， 5， 5'-四苯基联苯(16. 77g，29mmo1)，在氮气保护下，加入150ml精制二氯甲烷，把三溴化硼12ml用30ml精制二氯甲烷稀释，在-781:逐滴滴加到上述溶液中，逐渐升至室温，搅拌过夜，反应结束。冰浴下逐滴加入水100ml，酸水层用乙醚萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，产率95% 。
1H画R(400MHz， CDC13) : S 7. 57-7. 59 (m， 8H， ArH) ， 7. 44-7. 48 (m， 8H， ArH)，7. 43 (s， 2H， ArH) ， 7. 34-7. 36 (m， 4H， ArH) ， 5. 52 (s， 4H， 0H)。
实施例二 (1)2， 2， ，6， 6，-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四溴联苯的制备(同实施例一 )
(2)2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四对三氟甲基苯基联苯的制备
在250ml两口瓶中依次加入四溴代四甲氧基联苯(2. 34g，4mmo1)、对三氟甲基苯硼酸(11.40g，60mmol)、四三苯基膦钯(2. 31g， 2mmo1)、饱和碳酸氢钠水溶液60ml、甲苯60ml，以液氮冷冻除氧，回流搅拌16小时，反应结束，水洗，用石油醚柱层析，产率74.9%。
1H NMR(400MHz，CDC13) : S 7. 72 (dd， 16H， J = 8. 0Hz， J = 14Hz， ArH) ， 7. 43 (s， 2H，ArH) ，3. 39(s， 12H， 0CH3)。 (3) 2， 2， ，6， 6，-四羟基-3， 3'， 5， 5'-四对三氟甲基苯基联苯的制备
在250ml两口瓶中加入2， 2'， 6， 6'-四甲氧基_3， 3'， 5， 5'-四对三氟甲基苯基联苯(852mg， lmmol)，在氮气保护下，加入50ml精制二氯甲烷，把三溴化硼(0. 41ml，4. 4mmo1)用20ml精制二氯甲烷稀释，在-78t:逐滴滴加到上述溶液中，逐渐升至室温，搅拌过夜，反应结束。冰浴下逐滴加入水100ml，酸水层用乙醚萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，产率97%。 1H NMR (400MHz ， CDC13) : S 7. 72 (s， 16H， ArH) ， 7. 49 (s， 2H， ArH) ， 5. 45 (s， 4H， OH)。
实施例三 (1)2， 2， ，6， 6，-四甲氧基-3，3'，5，5'-四溴联苯的制备(同实施例一 ) (2) 2， 2'，6， 6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四对叔丁基苯基联苯的制备 在250ml两口瓶中依次加入四溴代四甲氧基联苯(2. 34g，4mmo1)、对叔丁基苯硼
酸(10. 69g，60mmo1)、四三苯基膦钯(2. 31g，2mmo1)、饱和碳酸氢钠水溶液60ml、甲苯60ml，
以液氮冷冻除氧，回流搅拌16小时，反应结束。用石油醚柱层析，产率69.9%。 1H画R(400MHz， CDC13) : S 7. 56 (d， 8H， J = 8. 4Hz ， ArH) ， 7. 42 (s， 2H， ArH)，
7. 41 (d， 8H， J = 8. 4Hz， ArH) ， 3. 37 (s， 12H， 0CH3)。 (3) 2， 2， ，6， 6，-四羟基-3， 3'， 5， 5'-四对叔丁基苯基联苯的制备 在250ml两口瓶中加入2， 2'， 6， 6'-四甲氧基_3， 3'， 5， 5'-四对三氟甲基苯基联
苯(805mg， lmmol)，在氮气保护下，加入50ml精制二氯甲烷，把三溴化硼(0. 41ml，4. 4mmo1)
用20ml精制二氯甲烷稀释，在-78t:逐滴滴加到上述溶液中，逐渐升至室温，搅拌过夜，反
应结束。冰浴下逐滴加入水100ml，酸水层用乙醚萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过
滤，旋蒸，产率98%。 1H NMR(400MHz，CDC13) : S 7. 50 (dd， 16H， J = 8. 4Hz， J = 16. 4HzArH) ， 7. 44 (s， 2H，ArH) ， 5. 52 (s， 4H， OH) ， 1. 37 (s， 36H， CH3)
实施例四 (1) 4， 6- 二对三氟甲基苯基-1 ， 3- 二苯甲醚的制备 在250ml两口瓶中依次加入4，6-二溴-l，3-二苯甲醚(592mg， 2mmo1)、对三氟甲基苯硼酸(1. 93g， lOmmol)、三苯基膦(420mg， 1. 6mmo1)、醋酸钯(90mg，0. 4mmo1)、无水碳酸钾(2. 76g，20mmo1)，再加入150ml的N，N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下，IO(TC下搅拌16小时，反应结束。过滤，用石油醚柱层析，产率86%。 1H NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 66 (s， 8H， ArH) ， 7. 32 (s， 1H， ArH) ， 6. 69 (s， 1H， ArH)，3. 92(s，6H， 0CH3)。 (2) 2-碘-4， 6- 二对三氟甲基苯基-1 ， 3_ 二苯甲醚的制备 在25ml两口圆底烧瓶中，在氮气保护下，将4， 6_ 二对三氟甲基苯基_1 ， 3_ 二苯甲醚(426mg， lmmol)溶于6ml新蒸四氢呋喃中，在-78。C逐滴滴加正丁基锂(0. 80ml，2. 5M)，逐渐升至室温，再反应2小时，把碘(279mg， 1. lmmol)溶于20ml新蒸四氢呋喃中，在_78°C逐滴滴加至上述溶液中，滴完后，逐渐升至室温，室温反应过夜。加入饱和亚硫酸钠水溶液除去过量的碘，旋蒸除去四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸，固体用丙酮重结晶，产率85% . 1H NMR(400MHz，CDC13) : S 7. 70 (s， 8H， ArH) ， 7. 32 (s， 1H， ArH) ， 3. 46 (s， 6H， 0CH3)。
(3)2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四三氟甲基苯基联苯的制备
在50ml两口瓶中，将2-碘-4，6-二对三氟甲基苯基-l，3-二苯甲醚(276mg，0. 5mmo1)和铜粉(640mg， 5mmo1)混和均匀，在氮气保护下，以油浴加热至180。C，搅拌5小时。反应结束后，将瓶中固体倒碎，用20ml二氯甲烷溶解，过滤出固体，收集滤液，旋蒸。用二氯甲烷石油醚=1 : 3混合溶剂重结晶，析出白色针状固体，抽滤，收集固体，即为产
12物，产率83%。 1H NMR(400MHz，CDC13) : S 7. 72 (dd， 16H， J = 8. OHz， J = 22Hz， ArH) ， 7. 43 (s， 2H，ArH)，3. 39(s，12H， 0CH3)。 (4)2，2'，6，6'_四羟基-3，3'，5，5'_四三氟甲基苯基联苯的制备(同实施例二 )
实施例五 (1) 4， 6- 二对叔丁基苯基-1 ， 3- 二苯甲醚的制备 在250ml两口瓶中依次加入4，6-二溴-l，3-二苯甲醚(592g， 2mmo1)、对叔丁基苯硼酸(1. 82g， lOmmol)、三苯基膦(420mg， 1. 6mmo1)、醋酸钯(90mg，0. 4mmo1)、无水碳酸钾(2. 76g，20mmol)，再加入150ml的N， N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下，在IO(TC搅拌16小时，反应结束。过滤，用石油醚柱层析，产率86%。 1H NMR(400MHz，CDC13) : S 7. 51 (d， 4H， J = 8Hz， ArH) ， 7. 44 (d， 4H， J = 8Hz， ArH)，7. 38 (s， 1H， ArH) ， 6. 67 (s， 1H， ArH) ， 3. 90 (s， 6H， 0CH3) ， 1. 38 (s， 18H， CH3)。
(2) 2-碘-4， 6- 二对叔丁基苯基-1， 3_ 二苯甲醚的制备 在25ml两口圆底烧瓶中，在氮气保护下，将4， 6_ 二对叔丁基苯基_1 ， 3_ 二苯甲醚(403mg， lmmol)溶于6ml新蒸四氢呋喃中，在-78。C逐滴滴加正丁基锂(0. 80ml ， 2. 5M)，逐渐升至室温，再反应2小时，把碘(279mg， 1. lmmol)溶于20ml新蒸四氢呋喃中，在-78t:逐滴滴加至上述溶液中，滴完后，逐渐升至室温，室温反应过夜。加入饱和亚硫酸钠水溶液除去过量的碘，旋蒸除去四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸，固体用丙酮重结晶，产率79% . 1H NMR(400MHz，CDC13) : S 7. 51 (d， 4H， J = 8Hz， ArH) ， 7. 42 (d， 4H， J = 8Hz， ArH)，
7. 35 (s， 1H， ArH) ， 3. 45 (s， 6H， 0CH3) ， 1. 36 (s， 18H， CH3)。 (3) 2， 2， ，6， 6，-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四对叔丁基联苯的制备 在50ml两口瓶中，将2_碘_4， 6_ 二对叔丁基苯基_1 ， 3_ 二苯甲醚(264mg，
0. 5mmo1)和铜粉(640mg， 5mmo1)混和均匀，在氮气保护下，用油浴加热至18(TC，搅拌5小
时。反应结束后，将瓶中固体倒碎，用20ml二氯甲烷溶解，过滤出固体，收集滤液，旋蒸。用
二氯甲烷石油醚=1 : 3重结晶，析出白色针状固体，抽滤，收集固体，即为产物，产率
75%。 1H画R(400MHz， CDC13) :S7.56(d，8H， J = 8. 4Hz， ArH) ， 7. 42 (s， 2H， ArH)，7. 41 (d， 8H， J = 8. 4Hz， ArH) ， 3. 37 (s， 12H， 0CH3)。 (4) 2， 2， ，6， 6，-四羟基-3， 3'， 5， 5'-四对叔丁基联苯的制备(同实施例三)。
实施例六 (1)2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四氯甲基联苯 50ml两口瓶，加入四甲氧基联苯(0. 50g，1.8mmol)，室温，加入精制多聚甲醛lg，浓盐酸15ml浓磷酸7ml，冰醋酸6ml 。 IO(TC ，搅拌10小时，加入水，二氯甲烷萃取，乙酸乙酯/石油醚=1 : 10柱层析，产率94%。 1H NMR(400MHz，CDC13). :7. 57 (s， 2H， ArH) ， 4. 67 (s，8H， CH)，3.61(s，12H， 0CH3) (2)2. 2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四甲基联苯 50ml两口瓶，加入2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四氯甲基联苯(2. 32g，5mmo1)，硼氢化钠(1. 95g，50mmo1) ，N2保护，加入DMS0 20ml室温搅拌10小时，TLC监测，反应完毕，加入水，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，产率99%。 1H NMR(400MHz，CDC13). :7.03(s，
2H， ArH) ， 3. 49 (s， 12H， 0CH3) ， 2. 27 (s， 8H， CH) (3) 2， 2， 6， 6'-四羟基-3， 3'， 5， 5'-四甲基联苯 250ml两口瓶，加入2，2'，6，6'-四甲氧基-3， 3'， 5， 5'-四甲基联苯(330mg， lmmol)，氮气保护下，加入50ml精制二氯甲烷，把三溴化硼(0. 41ml，4. 4mmo1)用20ml精 制二氯甲烷稀释，_781:逐滴滴加到上述溶液中，逐渐升至室温，搅拌过夜，反应结束。冰浴 下逐滴加入水100ml ，酸水层用乙醚萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，产率 100%。 白色固体，产率100% . 1H NMR(400MHz， CDC13). :. 7. 04 (s， 2H， ArH) ， 4. 71 (s， 4H， OH) ，2. 21(s，12H， CH3).
权利要求
一种以下述通式(1)表示的新型2，2’，6，6’-四羟基-3，3’，5，5’-四取代联苯配体，其特征在于，式中，R表示烷基、芳基、环烷基、芳烷基或者是卤素。F2009101710736C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体，其特征在于，所述通式(1)中的R表示苯基、对三氟甲基苯基、对叔丁基苯基、甲基或者是溴。
3. 如权利要求1或2所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体，其特 征在于，所述2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体是由以通式(2)表示的2，2'， 6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯与脱烷基化剂进行反应而得到的，<formula>formula see original document page 2</formula>式中，R'表示烷基，R的含义与上述相同。
4. 如权利要求3所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体，其特征在于，所述脱烷基化剂是三溴化硼。
5. 如权利要求3所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体，其特征在于，所述以通式(2)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯，是由以下述 通式(3)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5' _四卤化联苯与以通式R-B(0H)2表示 的硼酸化合物经过Suzuki偶联反应而得到的。<formula>formula see original document page 2</formula>式中，X表示卤素原子，R'和R的含义与上述相同，所述以通式R_B(0H)2表示的硼酸化合物中的R的含义与上述相同。
6. —种以下述通式(1)表示的新型2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R表示烷基、芳基、环烷基、芳烷基或者是卤素，其特征在于，该合成方法包括工序(Al):以2，2'，6，6'-四甲氧基联苯为起始原料，在醋酸的催化作用下，与液溴反应而得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四溴联苯;工序(A2) :2， 2' ， 6， 6'-四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四溴联苯与以通式R_B (OH) 2表示的硼酸化合物经过Suzuki偶联反应而得到2， 2' ， 6， 6'-四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四取代联苯，所述通式R_B(0H)2中R的含义与上述相同；工序(A3) :2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯通过与三溴化硼反应而脱去甲基，从而得到以上述通式(1)表示的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯。
7. 如权利要求6所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，所述R表示苯基、对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
8. 如权利要求6或7所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，在工序(Al)中的反应是以二氯甲烷为溶剂，在2，2'，6，6'-四甲氧基联苯中加入液溴，在醋酸的催化作用下进行反应，得到2，2'，6，6'-四甲氧基_3，3'，5，5'-四溴联苯。
9. 如权利要求6或7所述的2， 2' ， 6， 6'-四羟基-3， 3' ， 5， 5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，当R为苯基时，在工序(A2)中的反应是以N， N- 二甲基甲酰胺为溶剂，以碳酸钾为碱，使2， 2' ， 6， 6'-四甲氧基-3， 3' ， 5， 5'-四溴联苯，在三苯基膦和醋酸钯的催化作用下，与R为苯基的所述硼酸化合物进行Suzuki偶联反应，从而得到2， 2' ， 6， 6'-四甲氧基-3， 3' ， 5，5'-四苯基联苯。
10. 如权利要求6或7所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，当R为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基时，在工序(A2)中的反应是以甲苯为溶剂，以饱和碳酸氢钠水溶液为碱，使2，2'，6，6'-四甲氧基_3，3'，5，5'-四溴联苯，在四三苯基膦钯的催化作用下，与R为对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基的所述硼酸化合物进行Suzuki偶联反应，从而得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5' _四取代联苯。
11. 如权利要求6或7所述的2，2'，6，6' _四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，在工序(A3)中的反应是以二氯甲烷为溶剂，使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯在三溴化硼的作用下进行反应，从而得到2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯，其中，所述式(1)中的R为苯基、对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
12. —种以下述通式(1)表示的新型2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配(1 )体的合成方法，式中，R表示烷基、芳基、环烷基、芳烷基或者是卤素， 其特征在于，由以通式(2)表示的2， 2' ， 6， 6'-四烷氧基-3， 3' ， 5， 5'-四取代联苯与脱烷基化剂进 行反应，而得到所述2，2'，6，6'-四羟基-3， 3'，5， 5'-四取代联苯配体，式中，R'表示烷基，R表示与上述相同的含义。
13.如权利要求12所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方 法，其特征在于，所述以通式(2)表示的2，2'，6，6'-四烷氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯，是由以通式 (4)表示的2-碘-4， 6- 二取代-1， 3- 二苯烷基醚进行Ullma皿偶联反应而生成的，式中，R'和R的含义与上述相同。
14. 如权利要求12或13所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的 合成方法，其特征在于，所述R表示苯基、对三氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
15. 如权利要求14所述的2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方 法，其特征在于，工序(Bl):以4，6-二溴-l，3-二苯甲醚为起始原料，通过与以通式R-B(0H)2表示的硼 酸化合物的Suzuki偶联反应，得到4， 6- 二取代-1， 3- 二苯甲醚，通式R-B (OH) 2中的R的 含义与上述相同；工序(B2):对于4，6-二取代-l，3-二苯甲醚进行锂化，再进行碘化，从而得到2-碘-4， 6-二取代-l，3-二苯甲醚；工序(B3):使2-碘-4，6-二取代-l，3-二苯甲醚进行Ullmann偶联反应，得到2，2'， 6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯；工序(B4):使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四取代联苯与三溴化硼进行反应，从 而使2，2'，6，6'-四甲氧基_3，3'，5，5'-四取代联苯脱甲基，得到2， 2'， 6， 6'-四羟基-3，包括3'，5， 5'-四取代联苯配体。
16. 如权利要求14所述的2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方 法，其特征在于，所述工序(Bl)中的反应是以N， N- 二甲基甲酰胺为溶齐U，使4， 6- 二溴-1，3- 二苯甲 醚，在三苯基膦和醋酸钯的催化作用下，与所述硼酸化合物进行Suzuki偶联反应，从而得 到4， 6- 二取代-1， 3- 二苯甲醚。
17. 如权利要求14所述的2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方 法，其特征在于，所述工序(B2)中的反应是以四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂为碱，先对间4，6-二取 代_1，3- 二苯甲醚进行锂化，然后加入碘的四氢呋喃溶液进行反应，得到2-碘-4， 6- 二取 代-l，3-二苯甲醚。
18. 如权利要求14所述的2， 2'，6， 6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方 法，其特征在于，所述工序(B3)中的反应是用固相反应法，将2-碘-4， 6- 二取代-1 ， 3- 二苯甲醚与铜 粉混合，进行反应，得到2 ， 2' ， 6 ， 6'-四甲氧基-3 ， 3' ， 5 ， 5'-四取代联苯，其中，R表示对三 氟甲基苯基或对叔丁基苯基。
19. 如权利要求1所述的2，2'，6，6'-四羟基-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方 法，其特征在于，所述R表示甲基。
20. 如权利要求19所述的-3， 3'，5， 5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于， 在工序(Cl)中的反应是以浓盐酸、浓磷酸、硫酸的混合液为溶剂，2，2'，6，6'-四甲氧基联苯与多聚甲醛混合，经过氯甲基化反应，得到2，2'，6，6'-四甲氧基_3，3'，5，5'-四氯甲基联苯。。
21. 如权利要求19或20所述的-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，在工序(C2)中的反应是以二甲亚砜为溶剂，对于2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5， 5' _四氯甲基联苯进行硼氢化钠还原，得到2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四甲基联 苯。
22. 如权利要求19或20所述的-3，3'，5，5'-四取代联苯配体的合成方法，其特征在于，在工序(C3)中的反应是:以二氯甲烷为溶剂，使2，2'，6，6'-四甲氧基-3，3'，5，5'-四 甲基联苯在三溴化硼的作用下进行反应，从而得到2， 2'，6， 6'-四羟基-3， 3'，5， 5'-四甲基联苯。
全文摘要
本发明涉及一种以下述通式(1)表示的新型2，2’，6，6’-四羟基-3，3’，5，5’-四取代联苯配体及其合成方法。本发明的配体本身是非手性化合物，其制备方法简便，并且最终可以通过引入外加手性得到单一构型的双金属轴手性化合物。并且可以应用于多种不对称催化反应中，具有很高的反应活性和立体选择性。式中，R表示烷基、芳基、环烷基、芳烷基或者是卤素。
文档编号C07C37/055GK101709023SQ20091017107
公开日2010年5月19日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者张万斌, 房芳, 谢芳 申请人:上海交通大学;日本化学工业株式会社