含有不饱和杂环胺的四环素衍生物的制作方法

专利名称：：含有不饱和杂环胺的四环素衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及含有不饱和杂环胺的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
发明内容本发明人对四环素类抗生素进行大量的研究发现，与以往的抗生素相比，本发明化合物抗菌活性更强，对耐药菌如MRSA也有较强的抗菌活性，用于治疗和/或预防感染性疾病十分有效，从而完成了本发明。本发明的技术方案如下H3C、，CH3H3C、，CH3本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2a(I)其中，R2a、R"分别独立的为氢、C^烷基、CL6垸氧基、<:6.1()芳基、Cwo芳基Cw烷基、3-14元杂环基或3-14元杂环基Cw垸基；R5、R6a、R&和RS分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、Cw垸基、卤代CL6烷基、Cw烷氧基、卤代C"烷氧基、C"烷基胺基、羟基cl6垸基、氨基C"垸基、羧基cl6垸基、C"垸基羰基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基Cw垸基、氨基磺酰基d-6烷基、CL6烷基酰胺基、C^垸基胺基甲酰基或氨基甲酰基C^烷基；117为氢、卤素、羟基或-NR、7、R4a、R4b、R和R^分别独立的为氢、C"垸基、卤代Cl6院基、轻基Cw垸基、羧基Cu6烷基、氨基CL6垸基、Cw烷基胺基Cw烷基、C"烷氧基羰基、Cw烷基磺酰基、磺酰胺基Cu6垸基、氨基磺酰基Cw烷基、氨基甲酰基、C6.h)芳基Cw垸基或3-14元杂环基C"院基；X、Y、Z、Q分别独立的为C-R9或N，且X、Y、Z、Q至少有一个为C-R9,W为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、Cw垸基、卤代dv烷基、C^链烯基、卤代C^链烯基、C^链炔基、卤代C2-6链炔基、d—6烷氧基、卤代Cw烷氧基、C"垸氧基d-6烷基、卤代Q-6烷氧基Cb6烷基、Q-6烷硫基、C"垸基胺基、二(C"垸基)胺基、羟基Cu6烷基、羧基C^垸基、氨基Cw烷基、Cw烷基胺基Cw烷基、二(Cw烷基)胺基Cw烷基、Cw垸基羰基、Cw链烯基羰基、C"烷氧基羰基、Cw烷硫基羰基、Cw烷基亚磺酰基、Q.6烷基磺酰基、磺酸基、磺酸基C"浣基、磺酸胺基d-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基CL6烷基、CL6垸基胺基磺酰基、二(d-6垸基)胺基磺酰基、d-6垸基胺基甲酰基、二(Cw垸基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cw垸基、链烯基胺基甲酰基、Cwo芳基、C6-h)芳基Cm烷基、<:6.1()芳基酰基、<:6.1()芳基酰氧基、C6-h)芳基磺酰基、C6-k)芳基Cw烷基酰基、C6-h)芳基CL6垸基胺基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基d—6垸基或桥环基，所述的C"烷基、C6-h)芳基、3-14元杂环基、C7-k)桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、Cw烷基、卤代cl6烷基、Cw垸氧基、卤代Cw烷氧基、羟基、rIn羧基、氨基、羟基Cw垸基、羧基Cw垸基、氨基Cw烷基、磺酸基、Ci-6烷基酰基、c^烷氧基羰基、磺酰胺基CL6垸基、氨基磺酰基、氨基磺酰基Q-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基Cl^烷基。优选的化合物为其中，R2a、R^分别独立的为氢、Cw烷基或Cw烷氧基；R5、R6a、R"和RS分别独立的为氢；R4a、R"分别为甲基；R为-N(CH3)2;X、Y分别独立的为C-RS或N，Z、Q分别独立的为C-R9,W为氢、卤素、羟基、氨基、Cw烷基、氟代Cw垸基、氯代04烷基、C24链烯基、卤代CM链烯基、C24链炔基、卤代Cw链炔基、CM烷氧基、CM烷氧基d4垸基、氟代Cw烷氧基Cw烷基、氯代Ci4烷氧基Cw烷基、Ci4烷基胺基、二(Ci4烷基)胺基、羟基CiV烷基、羧基Cl4烷基、氨基Cl4烷基、CM烷基胺基Cl4烷基，Cl4烷基羰基、CM烷氧基羰基、Cu4垸基亚磺酰基、Cw烷基磺酰基、磺酸基、磺酸基Cw垸基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺酰基C,4烷基、CM垸基胺基甲酰基、二(CM烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基CM烷基、链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基CM烷基、苯基CM烷基酰基、苯基Cw垸基胺基酰基、3-6元杂单环基、3-6元杂单环基Cw垸基或金刚烷基，所述的Cw垸基、苯基、3-6元杂单环基、金刚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、Cm焼基、氣代Cm焼基、Cw烷氧基、氟代Cw烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基Cw垸基、羧基Cw烷基、氨基Cw垸基、磺酸基、Cw垸氧基羰基、氨基磺酰基、氨基磺酰基Cw烷基或氨基甲酰基。再优选的化合物为其中，R2a、R^分别独立的为氢；R5、R6a、1161)和118分别独立的为氢；R4a、R"分别为:甲基R为-N(C恥；X、Y分别独立的为C-W或N，Z、Q分别独立的为C-R9，RS为氢、氟、氯、羟基、氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、三氟乙烯基、甲氧基、二甲基胺基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁垸基、吡咯垸基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚垸基，所述的呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、口比唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁垸基、吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟或氯。再进一步优选的化合物为其中，R23、RZb分别独立的为氢；R5、R6a、R^和RS分别独立的为氢；R4a、R"分别为甲基；R为-N(CH3)2;X、Y分别独立的为C-R9或N,Z为C-R9，Q为CH,119为氢、氟、氯、羟基、氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、二甲基胺基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚垸基，所述的呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环丁垸基、吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟或氯。更进一步优选的化合物为其中，R2a、R^分别独立的为氢R5、R6a、R"和RS分别独立的为氢；R"、R"分别为甲基；R为-N(CH3)2;X、Y分别独立的为N或CH，Z为C-R9、Q为CH，W为氢、氟、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环丁垸基、吡咯垸基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。继续优选的化合物为其中，R2a、R^分别独立的为氢；R5、R6a、R"和RS分别独立的为氢；R4a、R"分别为甲基；R7为-N(CH3)2;X、Y分别独立的为N或CH，Z为C-R9、Q为CH，W为氢、氟、甲基、三氟甲基、叔丁基、呋喃基或噻唑基。最优选的化合物为-9-[(5-甲基-吡嗪-2-基)氨基]-4,7陽双(二甲胺基)-l,4,4a，5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物l，结构式如下OHOOHOO-9-[(5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a^，5a^,11,12a-八氢-3，10，12，12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物2，结构式如下-4，7-双(二甲胺基)-l,4，4a,5,5a^,ll，12a-八氢-3，10,12，12&-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物3，结构式如下-9-[(5-叔丁基-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a^，5aAll，12a-八氢-3，10,12,12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物4，结构式如下-9-[(5-氟-卩比嗪-2-基)氨基]-4，7隱双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物5，结构式如下-9-[(5-氟-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4,4a，5，5aAll，12a-八氢-3,10,12,12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物6，结构式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>[S-(4a，12aa)]-9-[(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4，4a,5,5aAll,12a-八氢-3,10,12,12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物7，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-9-[(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基H,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a，6,ll,12a-八氢-3,10,12,12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物8，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-9-[(5-(呋喃-2-基)-吡嗪-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4,4a^5,5aAll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物9，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-9-[(5-(呋喃-2-基)-嘧啶-2-基)氨基]-4,7-双(二甲胺基)-l,4，4a^,5aAlU2a陽八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物10，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-9-[(5-(噻唑-2-基)-吡嗪-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4,4a^,5aAll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物ll，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>[S-(4a,12aa)]-9-[(5-(噻唑-2-基)-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4,4a,5,5a，6，ll,12a隱八氢-3,10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物12，结构式如下术语"Cw垸基"是指l-6个碳原子的饱和的脂肪基团，包括直链烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)、支链烷基(如异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环烃)基团(如环丙基、环戊基、环己基等)、烷基取代的环烷基以及环垸基取代的烷基。在实施方案中，直链或支链垸基主链可以具有6个(包括6个)以下碳原子(如Cw直链烷基、支链垸基)，可进一步优选4个以下碳原子；环垸基可以具有3-6个碳原子。术语"C^烷氧基"是指d.6烷基以共价键连接到氧原子，包括直链垸氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)、支链烷氧基(如异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、异戊氧基等)、环垸氧基(如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等)。在实施方案中，直链或支链垸氧基主链可以具有6个(包括6个)以下碳原子(如d—6直链烷氧基、Cw支链垸氧基)，可进一步优选4个以下碳原子；环烷氧基可以具有3-6个碳原子。术语"d-6垸硫基"是指C"垸基以共价键连接到硫原子，包括直链烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等)、支链垸硫基(如异丙硫基、叔丁硫基、异丁硫基、异戊硫基等)、环烷硫基(如环丙硫基、环戊硫基、环己硫基等)。在实施方案中，直链或支链烷硫基主链可以具有6个(包括6个)以下碳原子(如CL6直链烷硫基、<:3.6支链烷硫基)，可进一步优选4个以下碳原子。环垸硫基可以具有3-6个碳原子。术语"C2—6链烯基"是指2-6个碳原子的至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。在实施方案中，直链或支链链烯基的主链可以具有6个(包括6个)以下碳原子(如Cw直链链烯基、C^支链链烯基)，可进一步优选4个以下碳原子。环烯基可具有3-6个碳原子。术语"C^链炔基"是2-6个碳原子至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。在实施方案中，直链或支链链炔基主链可以具有6个(包括6个)以下碳原子(如C^直链链炔基、Cw支链链炔基)，也可以优选4个以下碳原子。术语"Cwo芳基"是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基等。术语"3-14元杂环基"是指含有杂原子的3-14元环状基团，包括"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基"和"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基"；术语"杂原子"包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基"包括(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氮杂环丙烷、27/-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3//-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯垸、咪唑、4，5-二氢咪哇、咪唑烷、卩比唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4,5-四嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙垸、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊垸、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2//-吡喃、2iZ-吡喃-2-酮、3，4-二氢2乐吡喃、4/f-吡喃、四氢吡喃、4乐吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己垸、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有l-2个氧原子或硫原子和l-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氧氮杂环丙垸、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1,2，3-噁二唑、1，2,5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2,3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2/M，2-噁嗪、4//-1，2-噁嗪、6iZ-l，2-噁嗪、2//-1，3-噁嗪、4iZ-l，3-噁嗪、5,6-二氢-4//-1，3-噁嗪、6if-l，3-噁嗪、2界1，4-噁嗪、4iZ-l，4-噁嗪、2W-l，3-噻嗪、4界l，3-噻嗪、5，6-二氢-4乐1，3-噻嗪、6界l,3-噻嗪、2仏1,4-噻嗪、4//-1，4-噻嗪、吗啉等。"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基"，包括(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、l-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3,4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1,6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并[6]呋喃、异苯并[6]呋喃、二苯并[6]呋喃、苯并问噻吩、苯并[c]噻吩、2//-色原烯、2W-色原烯-2-酮、4//-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并噁唑、13苯并噻唑、4乐l，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-lif-呋喃并[3,4-fiG咪唑、4，6-二氢-1乐噻吩并[3，4-《咪唑、4,6-二氢-l/f-吡咯并[3，4-《咪唑、4,5，6，7-四氢-1界苯并[《咪唑、3aA6,6a-四氢-1//-呋喃并[3，4-《咪唑、3a，5,6,7，7a-六氢-l/Z-苯并问咪唑等。术语"桥环基"是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如氮杂二环[3丄0]己垸、二环[3,2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7//-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚垸等。术语"卣素"包括氟、溴、氯、碘等。术语"卤代d—6垸基、卤代CL6烷氧基、卤代d-6垸氧基Cu6烷基"中的"离代"是指C"6烷基、Cw烷氧基、CL6烷氧基烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下:反应步骤步骤l化合物A的制备于反应瓶中投入原料1，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌。反应毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌。过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈搅拌下加入乙醚。过滤，干燥，得化合物A。步骤2通式(I)化合物的制备氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入化合物A、二甲基亚砜和三乙胺，搅拌下加入原料2，搅拌反应。反应毕，减压回收过量的三乙胺，剩余物用乙醇溶解后，于冰浴下滴加入乙醚,析出固体，过滤并干燥，得通式(I)化合物。以上反应方程式中的R23、R2b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、X、Y、Z、Q代表的基团如前文所定义。本发明的碱性具有含有不饱和杂环胺的四环素衍生物化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的酸性含有不饱和杂环胺的四环素衍生物化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)以及药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。本发明所述的含有不饱和杂环胺的四环素衍生物化合物结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。本发明进一步要求保护含有不饱和杂环胺的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成任一剂型，包括口服给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。上述制剂单次给药量含有通式(I)所示的化合物0.002~100mg/kg患者体重，优选0.02~50mg/kg患者体重，为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。此剂量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明化合物的有效量而没有不当的实验。通常，在临床中本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物临床使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素临床使用的剂量给予患者，要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次剂量每天以适当间隔给药或以其他适当进度给药。还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌性和毒性作用。因此，通常公认的副作用胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。本发明任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等,其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸櫞酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等;常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药物与橡胶等基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药物与亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质有液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等。贴剂常用基质有乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔一聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂，常用的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适宜的对皮肤或粘膜无刺激的附加剂。本发明还涉及含有不饱和杂环胺的四环素衍生物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和己经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。本发明含有不饱和杂环胺的四环素衍生物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的"四环素类敏感性疾病"包括给予本发明含有不饱和杂环胺的四环素衍生物能够治疗、预防或改善的疾病。本发明含有不饱和杂环胺的四环素衍生物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。本发明的含有不饱和杂环胺的四环素衍生物副作用小，毒性低，与其它四环素类化合物无交叉耐药性，具有良好的药代动力学性质。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的含有不饱和杂环胺的四环素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的含有不饱和杂环胺的四环素衍生物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性供试菌种以下临床分离菌株均在公众机构购买革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；革兰阴性菌大肠杆菌、流感嗜血杆菌。供试品化合物1~12，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；替加环素市购；万古霉素，市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编:徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。实验结果和结论表1本发明化合物对临床分离菌株的抗菌活性抗菌活性MIC9Q(ng/ml)MSSAMRSA~~粪肠球菌屎肠球菌大肠杆菌~~流感嗜血杆菌由表1实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，总体来看比替加环素、万古霉素的抗菌活性强或相当。上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。中间体W-f4oul2aa、l-9-氨基-4.7-双f二甲胺基)-1,4,43,5.53.6,11,12通-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1.11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐的制备于反应瓶中投4.6g(lOmmol)[S-(4a，12aa)]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5aAll，12a-八氢-3，10，12，123-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，溶于70ml的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，0.50.50.250,12520.2520.250.0630.12510.0630.1250.125120.250.1250.2510.1250.250扁0.1250.02520篇0.1250.510.2520.1250.2510.0630.250.12520.0630.1250.0630.2510.1250.12510扁0.1250扁20.1250.250.0630.2520.5>6410.0630.1250.1250扁0.1250.2520扁0.2520.1251>640.2520.250.50.12510.50.50.2510.1250.25素素12345vo7-009Su替然后加入1.3g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌lh。反应毕，将该混合物滴加至800ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入20ml乙醇中，然后加入0.4glOX的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌lh。过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈搅拌下加入200ml乙醚。过滤，干燥，得固体化合物3.9g，收率82.5%。实施例1IS-"ot,12aa)l-9-f5-甲基-妣嗪-2-基)氨基l-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,128-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物l)的制备氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入6.0g(llmmol)[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基H，4，4a^，5aAll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐、二甲基亚砜5ml和三乙胺50ml，搅拌下加入Ug(lOmmol)2-氟-5-甲基-吡嗪，于50'C搅拌反应4h。反应毕，减压回收过量的三乙胺，剩余物用乙醇溶解后，于冰浴下滴加入100ml的乙醚，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物3.9g，收率68.7%。分子式C28H32N607分子量564.59质谱(m/e):565(M+l)元素分析C，59.24%;H，5.95°/o;N，14.72%(计算C,59.57%;H，5.710/0;N，14.89%)H-NMR(600MHz，CDC13):S1.45(t，1H)，1.78(t,1H)，2.26(s，1H),2.34(s，3H)，2.35(t,1H)，2.37(m,1H),2.41(d,1H),2.43(s,6H),2.66(d,1H),2.83(s,6H),3.16(d,1H)，4.19(s,1H),5.43(s,1H),6.01(s,1H)，6.09(s，2H),7.75(s,1H),7.82(s，1H)，11.17(s,1H),12.47(s,1H)实施例2〖S-f4tt,12aa)l-9-K5-甲基-嘧啶-2-基)氨基l-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10.12,12&四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[SK4a，12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l，4，4a^5，5a,6,ll，12a-八氢-3,10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，Ug(lOmmol)2-氟-5-甲基-嘧啶。得目标化合物3.8g，收率66.8%。分子式C28H32N607分子量564.59质谱(m/e):565(M+l)元素分析C，59.22%;H,5.90°/o;N,14.75%(计算C，59.57%;H,5.71%;N，14.890/o)!H-NMR(600MHz，CDC13):S1.47(t，1H)，1.76(t，1H)，2.25(s，1H)，2.34(s，3H)，2.36(m，1H)，2.37(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，IH),2.68(d，1H)，2.86(s，6H)，3.17(d，IH)，4.17(s，IH),5.43(s,IH)，6.03(s，IH),6.11(s,2H)，8.16(s，2H)，U.16(s，IH)，12.46(s,IH)实施例3『S-"cul2ac01-9-f5-叔丁基-P比嗪-2-基)氨基l-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[5K4a，12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l，4,4a^5，5aAll，12a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.5g(lOmmol)2-氟-5-叔丁基-吡嗪。得目标化合物4.0g，收率65.5%。分子式C31H38N607分子量606.67质谱(m/e):607(M+l)元素分析C，61.26%;H，6.38%;N,13.72%(计算C，61.37%;H,6.31%;N，13.85%)!H-NMR(600MHz,CDC13):S1.32(s，9H),1.46(t，1H)，L75(t，1H)，2.27(s，1H)，2.35(t，IH)，2.38(m,1H),2.41(s,6H),2.45(d，1H),2.69(d，1H),2.83(s，6H)，3.16(d,1H),4.15(s，IH)，5.46(s，IH)，6.01(s，IH)，6.10(s，2H),7.75(s,1H),7.83(s,1H)，U.17(s,IH)，12.49(s，1H)实施例S-f4a,12aa)l-9-K5-叔丁基-嘧啶-2-基)氨基l-4.7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[S-(4a,12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.5g(lOmmol)2-氟-5-叔丁基-嘧啶。得目标化合物3.9g，收率64.5%。分子式C31H38N607分子量606.67质谱(m/e):607(M+1)元素分析C，61.22%;H,6.48%;N，13.75%(计算C,61.37%;H，6.31%;N，13.85%)'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.32(s,9H)，L45(t，1H),1.78(t,1H),2.25(s,1H),2.35(m,IH)，2.36(t，IH)，2.40(d，1H),2.43(s,6H),2.68(d,IH)，2.86(s,6H),3.17(d,1H),4.18(s,1H),5.43(s,1H),6.00(s，IH)，6.09(s，2H)，8.15(s，2H)，lL16(s，IH)，12.46(s,1H)实施例&(4ot,12aot)l-9-K5-氟-吡嗪-2-基)氨基l-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a陽八氢-3,10,12,123-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[5K4a，12aa)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5aAll，12a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.2g(lOmmol)2,5-二氟-吡嗪。得目标化合物4.0g，收率69.7%。分子式C27H29FN607分子量568.55质谱(m/e):569(M+l)元素分析C,56.92%;H，5.26%;F,3.28%;N，14.70%(计算C，57.04%;H，5.14%;F，3.34%;N,14.78%)!H-NMR(600MHz，CDC13):S1.45(t，1H)，1.78(t，1H)，2.25(s，1H)，2J5(m，1H),2.36(t，IH)，2.40(d，IH)，2.41(s，6H)，2.68(d，1H)，2.87(s，6H)，3.18(d，IH)，4.11(s，1H)，5J9(s，IH)，5.99(s，IH)，6.08(s，2H),7.75(s，IH)，8.01(s,1H),U.16(s，1H),12.47(s，1H)实施例6L^4(U2a(n、l-9-f5-氟-嘧啶-2-基)氨基l-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12&四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[S-(4a,12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a^,5a,6,ll，12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.2g(lOmmol)2,5-二氟-嘧啶。得目标化合物3.9g，收率67.8%。分子式C27H29FN607分子量568.55质谱(m/e):569(M+l)元素分析C，56.94%;H，5.28%;F,3.23°/。;N，14.72%(计算C，57.04%;H，5.14%;F，3.34%;N，14.78%)iH-NMR(600MHz，CDC13):S1.47(t，1H),1.76(t,1H)，2.27(s，IH)，2.35(t，IH),2.37(m，IH)，2.43(s,6H)，2.45(d,IH)，2.69(d,IH),2.86(s，6H),3.17(d,IH)，4.12(s,IH),5.36(s，IH)，5.97(s,1H):6.09(s，2H)，8.07(s，2H)，U.17(s，IH)，12.45(s，IH)实施例7LS-(4a,12aa、l-9-f5-三氟甲基-吡嗪-2-基)氨基1-4.7-双(二甲胺基)-1.4.43.5.58,6.11.128醫八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基H，4，4aA5aAll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.7g(lOmmol)2-氟-5-三氟甲基-吡嗪。得目标化合物4.2g，收率68.4%。分子式C28H29F3N607分子量618.56质谱(m/e):619(M+l)元素分析C,54.30%;H,4.92%;F，9.14%;N,13.41%(计算C，54.37%;H,4.73%;F,9.21%;N,13.59%)'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.46(t，1H)，L77(t，1H)，2.26(s，IH)，2.33(t，IH)，2.38(m，IH),2.42(s，6H)，2.46(d，IH)，2.70(d，IH),2.88(s，6H)，3.16(d，IH),4.13(s，IH),5.38(s，IH),6.01(s，IH),6.08(s，2H)，7.75(s,1H)，7.85(s,1H)，U.15(s，IH),12.47(s，IH)实施例8W-f4oq2aa)l-9-f5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基l-4,7-双f二甲胺基、-1,4.43,5,58,6,11,12理-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制备制备方法参考实施例1,投6.0g(llmmol)[S-(4a,12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5，5a,6，ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.7g(lOmmol)2-氟-5-三氟甲基-嘧啶。得目标化合物4.1g，收率67.0%。分子式C28H29F3N607分子量618.56质谱(m/e):619(M+l)元素分析C，54.28%;H，4.94%;F，9.17%;N，13.46%(计算C，54.37%;H，4.73%;F，9.210/o;N，13.590/o)!H-NMR(600MHz,CDC13):S1.47(t，IH),1.78(t，IH),2.27(s，IH),2.36(t，IH),2.37(m,IH),2.41(s，6H)，2.45(d，IH)，2.69(d,IH),2.86(s，6H)，3.17(d,1H)，4.12(s，1H)，5.39(s，1H)，6.01(s，IH)，6.05(s，2H)，8.15(s,2H),11.17(s,1H),12.46(s,1H)实施例9S-f4a,12ao01-9-(5-f呋喃-2-基)-吡嗪-2-基、氨基1-4,7-双f二甲胺基)-1.4.48.5.53.6,11,128-八氢-3.10.12,128-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备制备方法参考实施例1,投6.0g(llmmol)[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a，5，5a,6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.6g(lOmmol)2-氟-5-(呋喃-2-基)-吡嗪。得目标化合物4.0g，收率64.8%。分子式C31H32N608分子量616.62质谱(m/e):617(M+l)元素分析C,60.25%;H,5.34%;N,13.56%(计算C,60.38%;H,5.23%;N,13.63%)'H-NMR(600MHz,CDCI3):S1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.28(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(m，IH)，2.42(s，6H)，2.43(d，IH),2.68(d,1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，IH),4.18(s，IH),5.38(s，1H)，6.01(s，IH):6.09(s，2H),6.32(s,IH)，6.35(t，IH),7.48(d，1H)，7.92(s，lH)，7.95(s，1H)，U.16(s，IH)，12.47(s,IH)实施例10W-"(U2aa)l-9-f5-(呋喃-2-基)-嘧啶-2-基)氨基1-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物IO)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a^，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.6g(lOmmol)2-氟-5-(呋喃-2-基)-嘧啶。得目标化合物3.9g，收率63.5°/。。分子式C31H32N608分子量616.62质谱(m/e):617(M+l)元素分析C，60.24%;H,5.35%;N，13.49%(计算C,60.38%;H，5.23%;N，13.63°/。)'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.46(t,IH)，1.75(t,IH),2.26(s，IH),2.34(t,IH),2.37(m,IH),2.41(s,6H),2.44(d,IH),2.69(d,IH),2.86(s,6H)，3.15(d,IH),4.17(s,IH),5.38(s,IH)，6.01(s,IH),6.07(s，2H)，6.32(s，1H)，6J5(t,1H)，7.47(d，1H)，8.61(s，2H),lU7(s，IH)，12.48(s，IH)实施例11W-f4(U2aa)l-9-(5一噻唑-2-基、-吡嗪-2-基)氨基1-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物ll)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4,7-双(二甲胺基)-l，4，4C5aAll，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.8g(lOmmol)2-氟-5-(噻唑-2-基)-吡嗪。得目标化合物3.9g，收率61.7%。分子式C3GH3iN707S分子量633.67质谱(m/e):634(M+l)元素分析C，56.78%;H，5.05%;N,15.32%;S，5.14%(计算C，56.86°/。；H，4.93%;N，15.47%;S，5.06°/。)'H-丽R(600MHz,CDC13):51.43(t，1H)，L76(t，IH)，2.25(s，1H)，2.32(t，1H)，2.35(m，IH)，2.40(s，6H)，2'43(d，IH)，2.68(d，IH),2.87(s,6H)，3.17(d，1H)，4.15(s，1H)，5.41(s，1H)，5.98(s，IH)，6.08(s,2H),7.45(d，IH)，7.93(s，IH)，7.95(s,IH),8.06(d,IH)，U.18(s，IH),12.47(s，IH)实施例12LS^4cul2ac01-9-K5-(噻唑-2-基)-嘧啶-2-基)氨基1-4,7-双f二甲胺基M,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制备制备方法参考实施例1，投6.0g(llmmol)[S-(4a，12aa)]-9-氨基4,7-双(二甲胺基)-l，4,4aA5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，l卜二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，1.8g(lOmmol)2-氟-5-(噻唑-2-基)-嘧啶。得目标化合物3.8g，收率60.6%。分子式C3CH31N707S分子量633.67质谱(m/e):634(M+l)元素分析C，56.72%;H,5.11%;N，15.39%;S，5.12%(计算C,56.86%;H,4.93°/。;N,15.47%;S，5.06%)'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.42(t,1H)，1.75(t,IH)，2.26(s,IH),2.31(t，IH),2.36(m，IH),2.41(d，IH)，2.44(s，6H)，2.69(d，IH),2.86(s，6H),3.16(d，IH)，4.17(s，IH),5.40(s，1H)，5.96(s，IH)，6.10(s,2H)，7.45(d，1H)，8.06(d,1H)，8.62(s，2H),H.16(s，IH)，12.45(s,IH)参考上述制备方法，还制备了以下化合物A化合物名称分子式/分子量/质谱(m/e)-9-[(吡嗪-2-基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4,4355，5056，11，123-八氢-3，10，12,12&-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺C27H30N6O7550.56551(M+l)、人[5K4a，12aa)]-9-[(嘧啶-2-基)胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1,4，4355,5356，11，123陽八氢-3，10，12,12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺C27H30N6O7550.56551(M+l)24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>制剂实施例1本发明化合物冻干粉针的制备1、处方处方l化合物4甘露醇注射用水50g300g适量处方2共制备化合物11右旋糖酐注射用水1000支100g500g共制备1000支2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80%的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05%针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为40'C预冻4小时，以平均每小时1.5'C进行升温，升温至O'C进行低温真空干燥，快速升温到30'C高温真空干燥，真空度控制在O.lmm汞柱以下。制剂实施例2本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方l化合物l100g990g处方2共制备化合物8赖氨酸1000支100g900g共制备1000支2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。制剂实施例3本发明化合物片剂的制备1、处方处方l化合物5淀粉羟丙基纤维素微晶纤维素1%HPMC的50%乙醇水溶液微粉硅胶硬脂酸镁_共制备25g50g40g20g20g2.0g2.0g1000片31处方2化合物7淀粉羟丙基纤维素微晶纤维素2°/。PVP-K30水溶液微粉硅胶硬脂酸镁50g30g15g40g25gl.Og1.5g共制备1000片2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过IOO目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液(或2%PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60°C的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。制剂实施例4本发明化合物软膏的制备1、处方处方l化合物9卡波普940乙醇甘油吐温80尼泊金乙酯三乙醇胺蒸馏水30glg50g50g2g0.5g4g至画g共制备处方22940)乙酯胺100支10glg40g40g2g0.5g4g至lOOOg100支2、制备工艺取卡波普940加适量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解)，再加入甘油、吐温80，搅拌混匀，加入原料搅拌混匀或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基质的软膏。物普s金醇水合波醇油温泊乙馏带化卡乙甘吐尼三蒸共本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R2a、R2b分别独立的为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、3-14元杂环基或3-14元杂环基C1-4烷基；R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酸基C1-6烷基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基；R7为氢、卤素、羟基或-NR7aR7b；R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、C6-10芳基C1-6烷基或3-14元杂环基C1-6烷基；X、Y、Z、Q分别独立的为C-R9或N，且X、Y、Z、Q至少有一个为C-R9，R9为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、卤代C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤代C2-6链炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酸基C1-6烷基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、链烯基胺基甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基酰基、C6-10芳基酰氧基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基C1-6烷基酰基、C6-10芳基C1-6烷基胺基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C1-6烷基或桥环基，所述的C1-6烷基、C6-10芳基、3-14元杂环基、C7-10桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酸基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基羰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体-其中，R2a、R^分别独立的为氢、Cw垸基或Cw垸氧基；R5、R6a、R^和RS分别独立的为氢R4a、R"分别为甲基；R7为-N(C恥；X、Y分别独立的为C-RS或N，Z、Q分别独立的为C-R9，119为氢、卤素、羟基、氨基、Q-6烷基、氟代Cw烷基、氯代CM垸基、Cw链烯基、卤代QM链烯基、Cw链炔基、卤代C24链炔基、Cw垸氧基、Cw烷氧基C"垸基、氟代Cw垸氧基Cw烷基、氯代Cw垸氧基CM垸基、Cw烷基胺基、二(CM垸基)胺基、羟基C"烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci4烷基、Ci一烷基胺基Ci4烷基，Ci4烷基羰基、Ci」烷氧基羰基、CM烷基亚磺酰基、Cw垸基磺酰基、磺酸基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基Cu4垸基、氨基磺酰基C"烷基、Cw烷基胺基甲酰基、二(C"垸基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基CN4烷基、链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基Cu4垸基、苯基Cw烷基酰基、苯基CM烷基胺基酰基、3-6元杂单环基、3-6元杂单环基C,4垸基或金刚垸基，所述的Cw烷基、苯基、3-6元杂单环基、金刚垸基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C"垸基、氣代Cm院基、C"烷氧基、氟代Cw烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基Cw垸基、羧基Cw烷基、氨基CM烷基、磺酸基、CM烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基磺酰基CM垸基或氨基甲酰基。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体-其中，R2a、R^分别独立的为氢；X、Y分别独立的为C-RS或N，Z、Q分别独立的为C-R9，RS为氢、氟、氯、轻基、氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、三氟乙烯基、甲氧基、二甲基胺基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯垸基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基，所述的呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯垸基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟或氯。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体X、Y分别独立的为C-R9或N，Z为C-R9,Q为CH，·119为氢、氟、氯、羟基、氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、二甲基胺基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯垸基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚垸基，所述的呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、呋喃甲基、噻唑甲基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟或氯。5、如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体X、Y分别独立的为N或CH，Z为C-R9、Q为CH，!19为氢、氟、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、咪哇基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。6、如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体X、Y分别独立的为N或CH,Z为C-R9、Q为CH，W为氢、氟、甲基、三氟甲基、叔丁基、呋喃基或噻唑基。7、.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述化合物选自[S-(4a，12aa)]-9-[(5-甲基-吡嗪-2-基)氨基]-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a^，5a,6,11,12a-八氢-3，10,12，123-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4ct,12aa)]-9-[(5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-4,7-双(二甲胺基)-1，4，4aA5a，6，11，12a-八氢-3，10,12,12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[(5-叔丁基-吡嗪-2-基)氨基H，7-双(二甲胺基)-l，4，4a^，5aAll，12a-八氢-3，10，12，123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[SK4a，12aa)]-9-[(5-叔丁基-嘧啶-2-基)氨基]-4,7-双(二甲胺基H，4,4a,5，5aAll，12a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[(5-氟-吡嗪-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4，4a，5，5a，6，11,12a-八氢-3，10，12,123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[5*-(401，12犯)]-9-[(5-氟-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4,4a，5,5a,6,ll，12a-八氢-3,10，12,12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)〗-9-[(5-三氟甲基-卩比嗪-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基H，4,4a，5，5aAll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基]-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5,5aAll，12a-八氢-3，10，12,12&四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[(5-(呋喃-2-基)-吡嗪-2-基)氨基]-4,7-双(二甲胺基)-l,4，4a,5,5a，6,ll，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[(5-(呋喃-2-基)-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4,4a^,5a,6,ll,12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[(5-(噻唑-2-基)-吡嗪-2-基)氨基H,7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5aAll，12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和[S-(4a，12aa)]-9曙[(5-(噻唑-2-基)-嘧啶-2-基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5aAll,12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺。8、包括权利要求17任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物。9、包括权利要求17任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。10、如权利要求17任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的含有不饱和杂环胺的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体其中R^2a、R^2b、R^4a、R^4b、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、X、Y、Z、Q如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。文档编号C07D241/20GK101676271SQ200910174299公开日2010年3月24日申请日期2009年9月17日优先权日2008年9月17日发明者周广连,蕙张,黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司