专利名称：杂环衍生物制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环衍生物，其制法及其医用。
EP-A-0，283，390说明了下式2-氨基噻唑
其中R′2为芳基，R′3为H或1-4碳烷基，而R′4为氨基烷基且氨基中的氮可处于杂环，如吡啶，吡咯烷，哌啶或哌嗪中。这些化合物是中枢蝇
碱受体的兴奋剂并具有激发中枢神经系统中胆碱能传输的活性。
FR-1，538，009中说明了2-氨基-4，5-二苯基噁唑，在氨基上用羟烷基或烷基二取代，该化合物具有抗凝血激酶活性，而DE-2，518，882中说明了氨基上用烷基和羟烷基取代的化合物，该化合物具有消炎活性。
在2-氨基-4-苯基-1，2，4-噻唑衍生物中，可举出如J.Het.Chem.10，611(1973)所述的抗疟衍生物，其中胺官能团用二烷基氨基烷基和噻二唑基取代，或如CH-497，453所述的麻醉衍生物，其中胺官能团用烷基和氨基烷基取代。
在2-氨基-4-苯基-1，2，4-噁二唑衍生物中，可举出如FR-2，148，430所述的局部麻醉和血管扩张剂，其胺官能团上用二烷基氨基烷基取代。
本发明化合物没有这类活性，但是PAF-acether的拮抗药(PAF为血小板活化因子)，这类化合物如下式
其中A为O或S;
B为C或N;
Z1为1-4碳亚烷基或亚苯基;
Z2为1-4碳亚烷基;
W为NR1R2，式中R1为H或1-4碳烷基且R2为H，1-4碳烷基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，式中Q1和Q2分别为H或1-4碳烷基，SQ2Q3或COQ3，式中Q3为1-4碳烷基，COOQ4，式中Q4为1-4碳烷基或苄基，或R1和R2一起与N形成饱和杂环基，如吗啉代，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或4-(1-3)碳烷基哌嗪基，或W为N-氧化胺NR1R2，或W为1-4碳烷氧基或硫代烷氧基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，吡啶基，咪唑基或COOQ5，式中Q5为1-5碳烷基;
R3在B为N时不存在，或在B为C时代表H，1-8碳烷基或卤素;
Ar1为苯基，必要时可由一或多个选自下列的基团取代卤素，1-4碳烷基，烷氧基或硫代烷氧基，羟基，羧基，COOQ6或COSQ6或CSOQ6，式中Q6为1-4碳烷基，酰氨基，氰基，氨基，乙酰氨基，硝基，三氟甲基，或Ar1为芳杂环基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，或Ar1为萘基，苄基或环己基，或Ar1和R3一起形成下式基团
其中苯基的碳可接到杂环4-位上，而q为2-4，Xp相同或不同，为H，1-3碳烷基或卤素，n为1-3;
Ar2为含氮芳杂环基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基或吡啶基，必要时可由1-3碳烷基或烷氧基或卤素取代;
还包括这些化合物与酸或碱所成的盐。
烷基，亚烷基，烷氧基，硫代烷氧基可为直链或支化。
与酸或碱所成盐优选为药用盐，但可分离而得式Ⅰ化合物，尤其是提纯而得的式Ⅰ化合物也是本发明目的。
优选B为碳的化合物，尤其是Ar1为至少一个邻位取代的苯环的噻唑衍生物或如下所述衍生物，即其中Ar1为邻位无取代基的苯基，而R3为卤素或1-3碳烷基;W优选为1-2碳烷氧基或硫代烷氧基或NR1R2，式中R1、R2分别为H或1-4碳烷基或NR1R2形成饱和杂环基;最后，优选Z1为亚乙基或亚丙基。
在这些化合物中，优选的一组化合物可如式Ⅷ所示
式中R1和R2分别为氢或1-3碳烷基，或一起与其连接的氮原子形成吡咯烷基或哌啶子基，Z2为CH2或CHCH3，R3为H，而Ar1为邻位带至少一个取代基的苯基或R3为Cl，Br或1-6碳烷基，而Ar1为必要时取代的苯基，苯基上的取代基选自卤原子和1-4碳烷基或烷氧基，n为2或3。
如上所述，特别有利的化合物如下式
式中R3为H或卤素，如Br或Cl，R′为H或CH3，X′为1-4碳烷基，而R1和R2分别为H或1-3碳烷基或一起与其连接的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，且吡啶基在2或3-位取代。
在优选化合物中，可举出例如2-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑，2-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑，2-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噻唑和噁唑以及2-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)-5-氯(或溴)噻唑。
式Ⅰ化合物制法为本发明另一目的。
按第一方面，这些化合物制法是将式Ⅳ仲胺与式Ⅴ带疏核取代基X，如卤素或磺酸根的杂环反应，流程如下(a)
其中A，B，R3，Ar1，Z2，Ar2，Z1，W定义同式Ⅰ，R是R3为卤素除外，或Ar1，Ar2，W为其中活性官能团按常规方式保护的对应基团。在A为O或S且B为C时，优选X为Br，而且在非质子，一般为非极性溶剂，如脂肪烃或芳烃中进行取代，优选在碱存在下进行，以便中和形成的酸;在A为O或S且B为N时，优选X为Cl，而且在惰性溶剂，如醇，脂肪烃或芳烃，酮或氯代溶剂，如二氯甲烷中进行取代。
还可按2步法用式Ⅴ化合物制得式Ⅰ化合物，其中先将式Ar2-Z2-NH2或W-Z1-NH2的伯胺，后将式分别为W-Z1-Y或Ar2-Z2-Y的卤化物或磺酸酯与优选于碱存在下得到的仲胺进行反应。在A为O且B为N时，则在第1步中所用式Ⅴ化合物中X可为CCl3。
在式Ⅰ化合物带噻唑环作为杂环的情形下，可直接制得适当取代的氨基噻唑，其中将适当取代的硫脲与α-卤代酮反应，或将仲胺与α-氰硫酮反应，流程如下(b)
其中W，R3，Z1，Z2，Ar1和Ar2定义如式Ⅰ，只是R3为卤素除外，或W，Ar1Ar2为其中活性官能团按常规方式保护的对应基团且X为卤原子，尤其是氯或溴，优选为溴，以及(C)
其中W，R3，Z1，Z2，Ar1和Ar2定义同式Ⅰ，只是R3为卤素除外，或W，Ar1，Ar2为其中活性官能团按常规方式保护的对应基团。
在情形(b)中，必要时可在羰基官能团用醛缩醇的形式保护后采用式Ⅶ化合物;反应条件为这种反应常用的条件，且可参见G.Vernin的著作Heterocyclic Compounds，34/1/165-269(1979)，J.V.Metzger Ed.J.Wiley and Sons。
更具体地讲，反应在极性溶剂中于40-100℃下进行。在适宜的溶剂中，可举出例如乙醇，甲醇或异丙醇，脂肪酸，如乙酸，腈，如乙腈，醚，如二噁烷或四氢呋喃。在式Ⅵ硫脲在酸性介质中不会降解时，优选将强酸加入反应介质中以加速反应。
在情形(c)中，一般来说，化合物Ⅳ和Ⅷ在惰性溶剂，如脂肪烃或芳烃中的溶液在室温，即20℃左右和所选溶剂回流温度之间的温度下，优选在60-110℃的温度下搅拌保持几小时。
在所用式Ⅳ至Ⅷ化合物带有可在式Ⅰ化合物制造过程中所用操作条件下进行反应的官能团时，这些官能团可预先加以保护;而且在W为NR1R2和R1和/或R2为H时，可以氨基甲酸酯的形式封闭胺官能团，尤其是在氮上连接叔丁氧羰基，其中可通过无水酸，如三氟乙酸或盐酸的作用容易地脱除保护基;在Ar1，Ar2或W带酸官能团时，可预先制取相应的带1-4碳烷基酯官能团的式Ⅰ化合物，然后可按常规方式在碱性或必要时的酸性介质中进行水解;在Ar1或Ar2带有伯胺官能团时，可预先制取带乙酰胺官能团的式Ⅰ化合物，然后可在酸性或碱性介质中进行水解。
此外，在W为NR1R2且R2为CONQ1Q2，CSNQ1Q2，SQ2Q3，COQ3的情况下，可用R2为H的那些化合物制得式Ⅰ化合物。
R3为卤原子的式Ⅰ化合物可将卤素，Cl2，Br2或ICl与R3为H的相应式Ⅰ化合物反应而制得，其中尤其可采用J.Am.Chem.Soc.68 453-458(1946)中针对噻唑所述的方法。
式Ⅰ产物可用常规方法从反应介质中分出并提纯，其中考虑到其物理化学性能，尤其是其碱性。某些这类产物为油状，优选是以与无或有机酸加成盐的形态将其分出，盐有时可水合或溶剂化;可在溶液，如在醇或醚中将酸与式Ⅰ化合物反应而制得这些盐并经过沉淀或蒸发溶剂而将其分出;根据操作条件和所用酸的不同，可将分子中的所有胺官能团或仅仅其中某些成盐。
将适宜氧化剂与式Ⅰ化合物反应，尤其是将2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮丙啶按J.Org.Chem.53.p.5856(1988)中所述方法进行反应而制得胺官能团的N-氧化物。
在这些条件下，杂环和Ar2中的氮原子不被氧化。
式Ⅳ至Ⅷ中产品的大部分不是市售品，其中某些是新的，但可按其原理已知且已针对其类似产物的制备进行说明的方法制得。
式Ⅳ仲胺可用式Ar2-Z2-NH2或W-Z1-NH2的伯胺制得，式中的敏感官能团必要时可被保护进行亲核取代反应，其中进行反应的是伯胺，在这种情况下，为式Ar2-Z2-Y或式W-Z1-Y化合物，其中Y为卤原子或磺酸根ZSO-3，其中Z为1-4碳烷基或苯基，必要时可取代;
或将伯胺与酮或醛缩合，在脱水介质中进行，然后将形成的亚胺还原，其中按常规方式用金属氢化物或氢气在催化剂，如Pd存在下进行，反应流程如下(d)
其中R4为-Z2Ar2，在这种情况下，-CHR5R6为-Z1W或R4为-Z1W，在这种情况下-CHR5R6为-Z2Ar2，其中尤其是按Methoden Org Chemie Ⅳ/1d/355-363(1981)中所述方法进行。
式Ⅶ的酮可将式Ar1COCH2R3的酮卤化而制得，后者一般是已知的并且已是市售品;在相反的情况下，尤其是可在Lewis酸存在下经过Ar1H和R3CH2COCl间进行的Friedel Crafts反应而制得。
可用Ar1COCH2R3制得α-溴代酮，尤其是在溶剂，如乙酸，四氯化碳或醚，如乙醚中用溴进行反应，用溴化酮进行反应，其中采用J.Org.Chem.29 p.3459-3461(1964)，用三溴化季铵盐进行反应，这正如Bull.Chem.Soc.Japan 60 1159-1160和2667-2668(1987)所述，而α-氯代酮可用二氯碘酸季铵盐进行反应而制得，这正如Synthesis p.545-546(1988)所述。
在某些情况下，可有效地制得α-溴代酮，其中经过式Ar1H的芳族衍生物和R3-CHBr-COCl酰氯之间的Friedel和Crafts反应，采用Methoden der Org Chemie Ⅶ/2a/p.110-132(1977)中所述的方法。
最后，在R3为H时，可用Ar1COCl酰氯作原料，其中用重氮甲烷进行反应，之后将由氢酸得到的重氮酮进行水解，尤其是采用Org.Synth.Coll.vol.3p.119-120中所述的方法。
式Ⅵ的硫脲可用式Ⅸ，即
的中间化合物制得，后者为式Ⅳ仲胺和式Q-N＝C＝S的异硫氰酸酯之间的反应所得，上式中Q为可在酸性介质中脱除的酰基，尤其是乙酰基，苯甲酰基或叔戊酰基，优选为叔戊酰基;Q-N＝C＝S衍生物本身又可将羧酰氯与金属硫氰酸盐在无水溶剂，如丙酮或甲，乙酮中反应而制得。
式Ⅵ化合物可由强酸与式Ⅸ化合物反应而得，如在10-100℃的HCl水溶液中，特别是在12N的HCl水溶液中进行反应。
式Ⅷ的氰硫酮可在无水溶剂中用金属硫氰酸盐与式Ⅶ的相应α-卤代酮反应而制得，其中尤其是采用Heterocyclic Compownds 34(1)p.271-273(1979)中所述的Tcherniac法。
式Ⅴ中A为S且B为C的2-卤代噻唑可在无水介质中将氢卤酸与式Ⅷ的氰硫酮溶液反应而制得，其中采用Heterocyclic Compounds 34(1)p.273-276(1979)中所述的方法。
式Ⅴ中A为O且B为C的2-卤代噁唑可用噁唑啉-2-酮在叔胺存在下，尤其是经磷酰氯反应而制得，反应流程如下(e)
这正如Chem.Ber.92 1928(1959)中所述。
至于噁唑啉酮的制取方法，可参见Y.S.Rao和R.Filler在Heterocyclic Compounds 45 p.660-665(1986)，I.J.Turchi，Ed.J.Wiley and Sons中发表的论文。特别是可将式Ⅹ的氨基甲酸酯进行环化脱水作用而制得，反应流程如下(f)
氨基甲酸酯本身又可用式Ar1COCHOH-R3的α-羟化酮制得。
5-氯-1，2，4-噻二唑可将全氯甲基硫醇与Ar1C(NH)NH2脒反应而制得，其中尤其是采用Chem.Ber.90 182-187(1957)中所述的已知方法。
5-氯-1，2，4-噁二唑可将氯化剂与1，2，4-噁二唑啉-5-酮反应而制得，其中尤其是在胺存在下用氯氧化磷进行反应，这正如Yakugaku Zasshi 84 1061-1064(1964)(Chem.Abs.62 5270d)中所述。
最后，5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑可将三氯乙酸酐与Ar1C(NOH)NH2偕胺肟反应而制得，这正如Helv.Chem.Acta 46 1067-1073(1963)中所述。
以上说明了中间化合物和式Ⅰ化合物的制备实施例及其物理化学性质。
当然，本专业人员完全可根据可得到的原料，中间化合物的活性及其稳定性来选择最适宜制得式Ⅰ所示化合物的方法。
式Ⅰ化合物及其盐为PAF-acether的拮抗药。这种磷脂为生物介质，其化学结构已在1979年确定，如为1-0-十六(碳)烷基-2-0-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱，但在1972年又证实可在过敏反应过程中由亲碱物质释放出来。这种介质有众多的生理活性，其中可举出血小板凝集的协同增效作用，平滑肌肉组织和支气管收缩作用和炎症前期作用以及低血压活性。
这方面，可参见ISI Atlas of Science中发表的文章Pharmacology 1(3)p.187-198(1987)，其中说明了这种磷脂的拮抗药用，在众多病理学方面进行了阐述，其中至少是作为恶化因子考虑了。
已知有多种不同的PAF拮抗活性证实方法。
而且在活体外，可研究抑制由PAF-acether诱发的兔子血小板凝集的情况，方法已见于Thrombosis Research 41 211-226(1986)中所述。在该试验中，大部分式Ⅰ化合物或其盐的CI50(抑制50%由PAF以4×10-10M浓度引入介质中而诱发的凝集所需浓度)低于10-6M并且对大多数产物，为10-9M左右，而在相同条件下，称之为WEB 2086的化合物，即J.Pharmacol.Exper.Therap.241，974-981(1987)中所述的已知拮抗药，其CI50为5×10-8M。在最具活性的化合物中，CI50为10-9M左右，而且其活性持续时间比WEB2086更长，可举出前面所示式Ⅱ化合物。
在相同试验条件下，浓度为10-4M的式Ⅰ化合物对浓度为10-4M的花生四烯酸或浓度为10-5M的二磷酸5′-腺苷诱发的凝集没有活性。
还可用各种不同的方法来证实动物体内用拮抗药抑制PAF作用的情形，其中抑制豚鼠体内诱发的支气管痉挛已记载于Thromb.Haemostas.56(1)40-44(1986)中，而抑制小鼠体内致死系统休克的预防作用已记载于J.Pharmacol.Exp.Ther.247(2)617-23(1988)中。
作为例子，可以指出上述式Ⅲ化合物可完全抑制静脉(Ⅳ)注射100ug/kg的PAF所诱发的支气管痉挛，可于注射前1小时用药，Ⅳ注射时剂量1mg/kg或口服时剂量3mg/kg;同样的这类化合物可使小鼠死亡率降低50%，可于IV注射100μg/kg的PAF之前1小时用药，IV注射时剂量0.5mg/kg，而口服时剂量10mg/kg。在上述化合物中，2-N-〔N′，N′-(2-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基甲基)氨基〕-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑可完全抑制豚鼠体内诱发的支气管痉挛，剂量为IV注射1mg/kg或口服3mg/kg，持续时间达96小时以上。
此外，口服5mg/kg以下化合物又可使保护小鼠免遭注射剂量为100μg/kg的PAF所诱发的致死系统休克2-N-〔N′，N′-(2-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑，
2-N-〔N′，N′-(2-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)-5-氯(或5-溴)噻唑，2-N-〔N′，N′-(2-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基甲基)氨基-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噻唑(或噁唑)。
此外，按照另一方面，本发明还涉及药物组合物，其中作为活性成分含有至少一种式Ⅰ化合物或其药用盐，并连用口服，直肠，透膜或肠胃外用药所需的常见赋形剂。单位剂量和日用药量取决于所用化合物，病的性质和病重程度，具体病人，如用药方式等;一般来说，口服时，成人单位剂量为5-500mg，而静脉注射时，为0.05-10mg，这些剂量应与动物试验时显示的其药理活性要求的剂量相吻合，以不出现毒性为准。
本发明组合物可特别用于治疗哮喘，某些变态反应或炎症，心血管病，如动脉粥样硬化，血栓，低血压或心律不齐，心脑局部贫血以及各种肾病，如肾小球肾炎，还可作为避孕药。
在下面，首先说明式Ⅳ至Ⅷ的中间化合物的制法。所说熔点为瞬时的;而沸点一般在减压蒸馏时测得。
式Ⅳ的胺A)N，N-二异丙基-N′-(3-吡啶基甲基)乙二胺(R1＝R2＝CH(CH3)2;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基)在惰性气氛下，将16.9g的3-吡啶基醛加入25gN，N-二异丙基乙二胺的150ml甲苯溶液中，其中还有4
分子筛。
室温1小时后，滤出分子筛并30℃减压蒸出溶剂;用150ml无水甲醇提取剩余油并将溶液冷至0-10℃。分批加入6g硼氢化钠并让其回到室温;搅拌数小时后，向介质中引入10ml的1N的HCl水溶液然后加入10N的NaOH水溶液，直至PH8，之后用二氯甲烷萃取最终产物。有机相用硫酸钠干燥，过滤并70℃减压浓缩。所得油真空蒸馏。得到30.1g目的化合物。Eb115℃/5Pa。
B)N，N-二甲基-N′-(3-吡啶基甲基)乙二胺(R1＝R2＝CH3;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基)在惰性气氛下，将4g的N，N-二甲基乙二胺加入4.7g的3-吡啶醛的40ml无水乙醇冷溶液中，其中还有4
分子筛。
室温1小时后，滤出分子筛并向冷至0-10℃的溶液中加入1.82g的硼氢化钠。室温搅拌12小时后，介质减压浓缩并将10ml的1N的HCl水溶液加入剩余物中;然后加入KOH的浓溶液，直至PH高于8并用乙醚萃取介质;有机相干燥并减压去除溶剂。所得油真空蒸馏。得到5.4g目的化合物。Eb＝84℃/40Pa。
C)N，N-二甲基-N′-〔1-(3-吡啶基)乙基〕乙二胺(R1＝R2＝CH3;Z1＝(CH2)2;Z2＝CHCH3;Ar2＝3-吡啶基)将30g的3-乙酰基吡啶，28.4g的N，N-二甲基乙二胺和2mg对甲苯磺酸的300ml无水苯溶液加入装有Dean Stark的烧瓶中并回流加热约5小时。50℃减压浓缩后，用300ml无水甲醇提取剩余油，并于低于10℃的温度下加入10g硼氢化钠，反应介质在A)中所述条件下继续进行处理。蒸馏后得到38g目的化合物。Eb＝96℃/60Pa。
D)N-(哌啶乙基)-N-〔1-(3-吡啶基)乙基〕胺(NR1R2＝
;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH-CH3;Ar2＝3-吡啶基)将7.26g的3-乙酰基吡啶，8g哌啶乙胺和0.2g对甲苯磺酸的100ml甲苯溶液加入装有Dean Stark分离器的烧瓶中并回流加热约3小时。60℃真空蒸出溶剂并用100ml无水甲醇提取油;然后5℃分批加入2.3g硼氢化钠。室温搅拌过夜后，加入10ml丙酮以抵消过量的硼氢化物并于15分钟后加入15ml的5N的NaOH水溶液。真空浓缩后，3次用50ml二氯甲烷萃取剩余物。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。蒸馏后得到11.5g目的化合物。Eb＝115℃/42Pa。
E)N，N-〔1-二(3-吡啶基)乙基〕胺(W＝3-吡啶基;Z1＝Z2＝CHCH3;Ar2＝3-吡啶基)5℃下分批将8.8g氰基硼氢化钠加入24.3g的3-乙酰基吡啶和157g乙酸铵的600ml甲醇溶液中并让温度升到20℃。室温搅拌约14小时后，向介质中引入50g的3-乙酰基吡啶，搅拌数小时后再向冷至5℃的介质中引入5g氰基硼氢化钠。然后让温度回到室温并搅拌约14小时后，于50℃浓缩至干。剩余物热酸化，直至PH接近2，其中加入12N的HCl水溶液，过滤后滤液中加10N的NaOH水溶液调至约PH8。水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥并去除溶剂后，剩余物140℃真空蒸馏至21Pa的压力。得到32g胺。HCl与胺的400ml异丙醇溶液反应所得的盐酸盐熔点高于250℃。甲醇水溶液中分馏沉淀可分出2种非对映异构体。
F)N，N-二甲基-N′-〔2-(3-吡啶基)乙基〕乙二胺(R1＝R2＝CH3;Z1＝(CH2)2;Z2＝(CH2)2;Ar2＝3-吡啶基)11g的2-氯乙基-3-吡啶盐酸盐，16.3gN，N-二甲基乙二胺，18.5g碳酸氢钠和13g碘化钾在150ml乙酸中60℃加热约30小时。蒸出溶剂并用100ml水提取剩余物，然后加入10N的NaOH水溶液，直至pH8;水相3次用80ml乙酸乙酯萃取。组合起来的有机相用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。剩余油蒸馏而得6.7g目的产物。Eb＝100-107℃/10Pa。
G)N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-N′-(3-吡啶基甲基)乙二胺(R1＝CH3;R2＝t-C4H9OCO;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基)搅拌和3℃条件下将5.9g二碳酸二叔丁酯的60ml二噁烷溶液极其缓慢地加入6g的N-甲基-N′-(3-吡啶基甲基)乙二胺，95ml二噁烷，20ml水和1.74g氧化镁的混合物中。15分钟后，向介质中引入15ml约2N的苏打;分出沉淀后滤液减压浓缩;剩余物溶于约200ml乙酸乙酯中，然后用碳酸镁干燥并在滤除固体后减压去除溶剂。剩余油用硅胶色谱法提纯，其中用乙醚作洗脱液，然后再经二氯甲烷/甲醇(95/5V/V)混合物提纯。N，N′-二氨基甲酸酯从顶部取出，然后是目的产物(重3.9g)，最后是氮原子上带甲基吡啶基而形成的氨基甲酸酯。
H)N-(3-吡啶基甲基)-N′-(叔丁氧羰基)乙二胺(R1＝H;R2＝t-C4H9OCO;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基)将2.92g的3-吡啶基甲醛加入4.82g的N-(叔丁氧羰基)乙二胺的50ml甲苯溶液中，溶液5℃，其中还有脱水剂(4 分子筛)。
二胺可按J.Med.Chem.31898(1988)中所述的方法制得。室温4小时后，分出分子筛并减压蒸出溶剂。剩余油溶于30ml无水甲醇中并向0-5℃溶液中引入0.68g硼氢化钠。室温搅拌2小时后，向介质中引入10ml的丙酮，然后减压蒸出溶剂。剩余物溶于50ml饱和二氯甲烷水溶液中，其中还有0.5gKOH;有机相然后进行干燥，减压去除溶剂后剩余物用硅胶色谱法提纯;用二氯甲烷和甲醇(90/10-V/V)混化物作为洗脱液。
然后分出5.1g油状胺。
已制得表Ⅰ胺，其中采用了上述的操作方法。
表Ⅰ胺IVbisR4NHCHR5R6R4R5R6沸点℃/压力Pa2-N，N-二甲基氨基乙基 2-吡啶基 H 99-10/702-N，N-二甲基氨基乙基 4-吡啶基 H 110/702-N，N-二甲基氨基乙基 4-吡啶基 CH380/40
4-N，N-二甲基氨基丁基 3-吡啶基 H 137/501-N，N-二甲基氨基-2-丙基 3-吡啶基 H 113/403-N，N-二甲基氨基丙基 ″ H 103-108/10″ ″ CH3107-110/203-吗啉代丙基 ″ H 140/23-(1-咪唑基)丙基 ″ H 175/5″ ″ CH3169/102-N，N-二乙基氨基乙基 ″ H 104/10″ ″ CH3103/62-N，N-二异丙基氨基乙基 ″ ″ 116/72-N，N-二丁基氨基乙基 ″ ″ 143/22-(1-吡咯烷基)乙基 ″ H 115-117/80″ ″ CH3127/702-吗啉代乙基 ″ H 123/52-吗啉代乙基 ″ CH3130/42-哌啶子基乙基 ″ H 114/524-甲基-2-哌嗪基乙基 ″ H 170-175/32-N-甲基-N-苯基氨基乙基 ″ H 135/42-(1-乙基)吡咯烷基乙基 ″ CH3115/702-吡啶基甲基 ″ H 135/43-吡啶基甲基 ″ H 142/54-N，N-二甲基氨基苯基 ″ H 160-166/40
2-N，N-二甲基氨基乙基 3-喹啉基 H 165-170/40″ 3-(N-甲基)吲哚基 H 140/5″ 3-(2-氯)吡啶基 H 126/1202-甲氧基乙基 3-吡啶基 H 78/942-乙硫基乙基 ″ H 70/13N，N-二甲基氨基甲酰甲基 ″ H 142/4式Ⅵ的硫脲I)N-(2-N′，N′-二甲基氨基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)硫脲(R1＝R2＝CH3;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基)ⅰ)异硫氰酸叔戊酰将18.7g叔戊酰氯缓慢加入冷至4℃的15.1g硫氰酸钾的150ml无水丙酮悬浮液中。该温度下搅拌约3小时。
ⅱ)向上述温度保持在10℃以下的介质中缓慢加入20g的N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)胺。室温1小时后，介质60℃减压至干并用二氯甲烷提取剩余物，然后用稀氨液洗涤;减压蒸出溶剂并用约100ml浓盐酸提取所得油，其中1小时内加热到80℃。冷却之后，加冰氨液将其调节到PH8，之后用二氯甲烷萃取3次;有机相用磁酸镁干燥，去除固体后60℃减压浓缩。所得油(41g)转入例如下一步或硅胶常压色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇(8/2V/V))。乙酸乙酯中结晶而得纯产品。F＝104℃。
实施例中合成中间产物磁脲可用这种方法制成;其中某些的烷点列于表2。
表2硫脲
WZ1Ar2-Z2F℃2-吡啶基甲基 3-吡啶基甲基 1433-吡啶基甲基 ″ 1402-N，N-二甲基氨基乙基 2-(3-吡啶基)乙基 892-N，N-二乙基氨基 3-吡啶基甲基 78乙基2-N，N-二异丙基氨 ″ 86基乙基″ 1-(3-吡啶基)乙基 1222-(1-哌啶基)乙基 3-吡啶基甲基 1072-吗啉代乙基 ″ 136-137″ 1-(3-吡啶基)乙基 145-1463-N，N-二甲基氨基 3-吡啶基甲基 70″ 1-(3-吡啶基)乙基 903-吗啉代丙基 3-吡啶基甲基 1463-(1-咪唑基)丙基 ″ 136-138
4-N，N-二甲基氨基苯基 ″ 1804-N，N-二甲基氨基丁基 ″ 822-N，N-二甲基氨基乙基 3-(2-氯)吡啶基甲基 162式Ⅶ的α-溴代酮J)(2，4，6-三甲基)苯基(2-溴)丙酮(éthanone)(ⅦAr1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝H;X＝Br)将52g溴引入50g(2，4，6-三甲基苯基)丙酮的100ml乙酸10℃溶液;该温度下搅拌1小时和20℃搅拌2小时后将反应介质转入同体积冰水中并用乙醚萃取。倾析出的有机相用5%的NaHCO3水溶液洗涤后用水洗涤，再用硫酸镁MgSO4干燥后60℃减压浓缩。得到66g油，戊烷中-20℃蒸馏或重结晶而得以提纯。F＜50℃。
K)(2-三氟甲基)苯基(2-溴)丙酮(ⅦAr1＝2-(CF3)C6H4;R3＝H;X＝Br)在惰性气氛下，将28.2g细粉碎溴化酮引入8.5g的(2-三氟甲基)苯基丙酮的25ml乙酸乙酮和25ml氯仿回流溶液中;反应介质在其回流温度下保持3小时，然后分出固体并减压浓缩滤液后蒸馏。因此得到10.7g酮。Eb＝80℃/3Pa。
L)(2，4，6-三异丙基)苯基(2-溴)丙酮(ⅦAr1＝2，4，6-〔(CH3)2CH〕C6H2;R3＝H;X＝Br)在惰性气氛下，0℃向16.5g无水氯化铵的200ml的1，2-二氯乙烷悬浮液中引入25g的1，3，5-三异丙基苯的50ml的1，2-二氯乙烷溶液。
该温度下搅拌30分钟后，将20.7g溴乙酰氯缓慢加入反应介质中，然后让温度回到室温。搅拌5小时后，将反应介质转入2体积的水和冰(50/50)混合物中;15分钟之后加入1体积的二氯甲烷并倾倒出有机相。有机相用NaHCO3(6%P/V)水溶液洗涤，然后用水洗涤并经MgSO4干燥。70℃蒸馏去除溶剂后，剩余油再经减压蒸馏提纯。E＝116-124℃/1Pa。得到29.8g酮，熔点56-58℃。
M)(2，4-二甲基-6-甲氧基)苯基(2-溴)丙酮(ⅦAr1＝2，4-(CH3)2-6-(OCH3)C6H2;R3＝H;X＝Br)ⅰ)在低于10℃的温度下，将2.9g乙酰氯引入3，5-二甲基茴香醚和4.9g无水氯化铵在50ml的1，2-二氯乙烷中的混合物中。室温搅拌3-4小时后将反应介质转入2体积的水和冰混合物中。加入1体积的二氯甲烷并分出有机相。该有机相干燥后约60℃减压浓缩。剩余油减压蒸馏而提纯。E＝81℃/50Pa。
ⅱ)该酮用CuBr2进行溴代，其中采用K)中所述操作方法。F＝68℃。
N)3-(3，5-二叔丁基-4-羟基)苯基甲基(2-溴)-1-丁酮该酮按M法用异戊酰氯得到;F＝110℃;羟代酮中间产物熔点109℃。
O)3，5-二甲基-4-(2-溴-1-氧代乙基)乙酰替苯胺CVIIAr1＝3，5-(CH3)2-4-(NH-COCH3)C6H2;R3＝H;X＝Br)-5℃下将6.24g的苯基三甲基铵的三溴化物的40ml四氢呋喃溶液缓慢引入3.4g的3，5-二甲基-4-乙酰基乙酰苯胺的40ml四氢呋喃溶液中，所说苯胺按J.Org.Chem.18 496-500(1963)中所述的方法制得。
5℃保持30分钟后，20℃下加3ml的亚硫酸氢钠(0.5-P/V)和30ml水的水溶液。分出有机相，而水相用30ml乙醚萃取;从组合起来的有机相中蒸出溶剂;因此可分出3g要求产物，熔点142℃。
P)3，5-二甲基-4-(2-溴-1-氧代乙基)苄腈(ⅦAr1＝3，5-(CH3)2-4-(CN)C6H2;R3＝H;X＝Br)-5℃下将4.6g溴缓慢加入4g按J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ，p.943-949(1988)中所述的方法制得的4-乙酰基-3，5-二甲基苄腈的10ml二乙醚和5ml二噁溶液中。让混合物温度回到室温，搅拌1小时后再引入15ml饱和氯化铵溶液。分出有机相并减压除去溶剂而得4.8g要求产物。F＝76℃。
表3中α-溴代酮按上述操作方法制得，并已进行分离，而其它的则原样应用。
式Ⅷ的α-氰硫酮Q)(2，4，6-三甲基)苯基(2-氰硫)丙酮将7g无水硫氰酸钾，16g(2，4，6-三甲基)苯基(2-溴)丙酮和180ml乙腈的混合物50℃保持3小时。形成的沉淀15℃过滤并将滤液减压浓缩。向剩余物加入250ml乙醚，分出固体并去除乙醚。剩余物溶于异丙醚并将溶液冷至0℃。分出形成的沉淀。因此可得13.1g要求产物，熔点73℃。
在将这相同的操作方法用于(2，4，6-三异丙基)苯基(2-溴)丙酮时，可制得(2，4，6-三异丙基)苯基(2-氰硫基)丙酮，熔点86℃。
式Ⅴ的2-卤代噻唑R)2-溴-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑将2g(2，4，6-三异丙基)苯基-2-氰硫基丙酮的80ml乙腈溶液冷至0℃并在该温度下鼓入氢溴酸而使溶液饱和。将介质升温至50℃，在此温度下于饱和氢溴酸气氛中保持2小时，然后升至10℃并于氮气流中滤出形成的沉淀。因此可得到2.2g目的化合物的氢溴酸盐。F＝236℃。
用(2，4，6-三甲基)苯基-2-氰硫基丙酮并在采取相同的操作方式，可得到2-溴-4-(2，4，6-三甲基苯基噻唑氢溴酸盐，熔点270℃。
向反应介质中引入盐酸代替氢溴酸可得到2-氯-4-(2，46-三甲基苯基)噻唑，熔点216℃。
式Ⅴ的2-卤代噁唑S)2-氯-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噁唑ⅰ)2-羟基-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮将26.1g碘氧乙酸苯酯引入150ml的15g的2，4-二氯苯基乙基酮在无水甲醇中的溶液中，在惰性气氛下进行，然后0℃引入12.4g的KOH的60ml溶液中。反应介质室温搅拌16小时后减压蒸出溶剂。剩余物用100ml水和150ml二氯甲烷提取;有机相分离出来后用水洗涤并蒸出溶剂。向剩余物中转入100ml的5%(V/V)硫酸水溶液，20分钟后加入100ml二氯甲烷。有机相分离出来并减压去除溶剂。剩余物硅胶色谱提纯，庚烷作洗脱液，然后再用庚烷/乙酸乙酯(99/1-V/V)混合物洗脱。得到7g上述产物。
ⅱ)4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-噁唑啉酮在惰性气氛下，将3.6ml氯甲酸三氯甲基酯的20ml无水甲苯溶液引入的6g的ⅰ)中所得羟基酮和8.2ml二甲基苯胺的80ml无水甲苯-50℃溶液。该温度下搅拌1小时后，让介质回到室温并在此温度下保持5小时。将NH3气鼓入介质中，历时1小时，然后搅拌2小时，之后去除沉淀。有机相用水洗涤，干燥后减压浓缩，直至得20ml的体积。形成的沉淀分离出来，然后用硅胶色谱法提纯，其中用异丙醚和庚烷(8/2-V/V)混合物作洗脱液。因此可分离出3.1g要求产物，熔点170℃。
ⅲ)2-氯-4-(2，4-二氯苯基)-5-噁唑将3g的ⅱ)中得到的噁唑啉酮溶于15ml氯氧化磷中。0℃下向该溶液中引入1.75ml三乙胺，然后于其回流温度下将混合物保持6小时。减压蒸馏出挥发性产物，10℃下向剩余物中加饱和碳酸钠水溶液进行中和。3次用80ml乙酸乙酯萃取水相;有机相组合起来后浓缩而得2.8g目的产物，熔点78℃。
按相同的方法可制得4-(4-甲基苯基)-5-甲基-2-噁唑啉酮，熔点169℃和2-氯-4-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑，熔点至少50℃。
式Ⅴ的5-氯噻二唑T)5-氯-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-噻二唑ⅰ)2，4，6-三甲基苄脒在惰性气氛中，将5g的2，4，6-三甲茎苄腈和2.68g氨基化钠的80ml甲苯溶液缓慢加热至100℃，然后让混合物冷至室温并于该温度下保持约16小时。向冷至10℃的介质中引入10ml乙醇，然后加入100ml水和200ml乙酸乙酯。
有机相分离出来，减压蒸出溶剂后的剩余物用硅胶色谱法提纯，其中先用二氯甲烷，后用25%(P/V)NH4OH水溶液并混用甲醇(2/8-V/V)作为洗脱液。因此可得2g脒，熔点178℃。
ⅱ)5-氯-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-噻二唑在惰性气氛下，向2g的2，4，6-三甲基苄脒的16ml二氯甲烷-20℃溶液中引入2.2g三氯甲烷亚磺酰氯，然后-10℃下缓慢加入2gNaOH的3.2ml水溶液。-5℃1小时后，形成的沉淀分离出来并分出有机相后用6ml水洗涤。K2CO3干燥后，减压浓缩而得2.8g油状目的产物，无需进一步提纯即可应用。
式Ⅴ的5-氯噁二唑U)5-氯-3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4噁二唑ⅰ)2，4-二甲基苄胺肟25g的2，4-二甲基苄腈，14.6g羟基胺盐酸盐，29g碳酸钾的150ml乙醇和35ml水溶液回流保持16小时。加入7.3g羟基胺盐酸盐，然后加入14.5g碳酸钾，持续回流5小时。
然后往减压蒸发而将介质浓缩，直至70ml，并向其中加入100ml水和100ml二氯甲烷。有机相分离出来，水相再2次用100ml二氯甲烷萃取。减压蒸馏从3份组合起来的有机液中去除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中用环己烷和乙酸乙酯(95/5-V/V，后用50/50-V/V)混合物洗脱。因此可分出17g固体，乙酸乙酯中重结晶后熔点为150℃。
ⅱ)3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑啉-5-酮在惰性气氛下，将10.5g的2，4-二甲基苄胺肟溶于40ml无水甲苯;将6.5ml吡啶和7.6g氯甲酸乙酯。
介质在其回流温度下保持5小时，而在温度下形成的沉淀分出后再溶于100ml水和100ml乙酸乙酯混合物中;搅拌和倾析后，有机相分出并减压浓缩。因此可分出7.6g目的产物，熔点170℃。
ⅲ)5-氯-3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑2g的ⅱ)中得到的产物与0.5ml吡啶，0.5ml二甲基甲酰胺和15ml氯氧化磷一起于100℃下保持24小时。冷却介质转入50g冰中，而形成的有机相3次用50ml乙醚萃取。有机相组合起来，用水洗涤，干燥后减压浓缩。剩余物溶于庚烷/乙酸乙酯(90/10-V/V)混合物后用二氧化硅过滤。蒸出溶剂后，可分出1.3g目的化合物，熔点54℃。
以下说明本发明实施例;除另有说明而外，RMN谱在250MH2下作出;化学位移以与四甲基硅烷比较的ppm表示(取代方法);熔点为瞬时的。
实施例12-N-〔2-(1-吡咯烷基)乙基〕-N-〔1-(3-吡啶基)乙基〕氨基-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH-CH3;W＝1-吡咯烷基)将2.4g的N-〔2-(1-吡咯烷基)乙基〕-N-〔1-(3-吡啶基)乙基〕硫脲，2.04g的1-(2，4，6-三甲基苯基)-2-溴丙酮(éthanone)和0.3ml的约12N的HCL水溶液的60ml乙醇溶液于惰性气氛中70℃保持15小时。介质减压蒸馏而进行浓缩后向剩余物中转入50ml的1N的HCl水溶液。水相2次用20ml二氯甲基洗涤后，加入4N的NaOH的水溶液，直至pH8。然后3次用50ml二氯甲烷萃取，干燥后浓缩有机相。
剩余油(3.7g)常压下用硅胶柱色谱法提纯，其中用乙酸乙酯和甲醇(50/50，后用30/70-V/V)混合物作洗脱液。因此得到3.05g要求产物，为油状。
RMN1H(DMSOd6)amineδ＝8，58(m，1H);8，49(m，1H);7，77(m，1H);7，38(m，1H);6，86(s，2H);6，51(s，1H);5，40(q，1H);3，42(m，2H);2，65(m，1H);2，37(m，5H);2，23(s，3H);2，03(s，6H);1，63(m，7H).
该化合物的盐酸盐可通过向2.85g该油的2ml无水甲醇溶液中加入11ml的2N的Hcl的CH3COOC2H5溶液而制得。减压蒸出溶剂后可分出盐。50℃和0.1Pa下干燥后，可分出3.57g三盐酸盐一水合物。F＝155℃。
实施例22-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)9.8g的1-(2，4，6-三异丙基苯基)-2-溴丙酮，5g的N-〔(3-吡啶基)甲基〕-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕硫脲的100ml无水乙醇溶液在惰性气氛中于回流温度下保持约20小时。然后减压蒸出挥发性产物并向剩余物中加入100ml的2N的NaOH水溶液;水相3次用100ml二氯甲烷萃取，而有机相用水洗涤和干燥后减压浓缩。剩余油溶于约50ml二氯甲烷/甲醇(9/1-V/V)混合物中并用二氧化硅过滤。滤液干燥后剩余物溶于30ml丙酮(acetone)中，再与50ml的1M草酸的丙酮液混合。30分钟后，分出形成的沉淀。得到最终产物的草酸氢盐。F＝156-158℃。
胺官能团径NaOH在草酸氢盐水溶液中的作用而释放出。产物在石油醚中结晶。F＝84℃。
RMN1H(DMSOd6)amineδ＝8，55(s，1H);8，47(m，1H);7，7(m，1H);7，33(m，1H);7，00(s，2H);6，51(s，1H);4，74(s，2H);3，54(m，2H);2，87(m，1H);2，71(m，2H);2，48(m，2H);2，15(s，6H);1，22(d，6H);1，06(d，12H).
将1.2当量富马酸与10%(P/V)该碱的异丙醇溶液反应可制得一富马酸酯。F＝195℃。
与2分子水结晶的单甲烷磺酸酯可在乙醚和异丙醇(10/l，V/V)混合物中制得。F＝180℃。
在乙醚/丙酮(2/7，V/V)混合物中可制得三马来酸酯。熔点为115℃。
与3分子水结晶的三盐酸盐可在乙醚中制得。F＝140℃。
实施例3-63中A＝S，B＝C的式Ⅰ化合物列在表4中，可用上述操作方法之一制取。这些化合物的RMN谱特性列于后面表6之中。
实施例642-N-〔(2-哌啶子基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝哌啶子基)2.3g的1-(2，4，6-三甲苯基)-2-氰硫基丙酮和2.1gN-哌啶子基-N′-〔(3-吡啶基甲基〕乙二胺的40ml无水甲苯溶液在50℃下保持40小时。在室温下，用50ml的1N的Hcl水溶液萃取有机相;水相2次用20ml二氯甲烷洗涤后加入10N的NaOH水溶液以将其调为pH8，之后3次用30ml二氯甲烷萃取。有机相干燥后浓缩，而剩余油用硅胶柱色谱法提纯，其中先用乙醚，后用二氯甲烷/甲醇(96/4-V/V/)作为洗涤液。
最终产物为油状，在35ml丙酮中将0.65g二水合草酸与1.08g该油反应可制得草酸盐。因此可分出一水合盐，其中对式Ⅰ产物而言，带有2分子的酸，熔点100℃。
NMR1H(DMSOd6)saltδ＝8.53(m，2H);7.75(m，1H);7.40(m，1H);6.68(s，2H);6.63(s，1H);4.73(m，2H);3.91(m，2H);3.31(m，2H);3.16(m，4H);2.34(s，3H);2.06(s，6H);1.61(m，4H);1.46(m，2H).
实施例652-N-〔2-(N′-叔丁氧羰基-N′-甲基)氨基乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基)噻唑(或A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔(CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)COOC(CH3)24.2g的N-(叔丁氧羰基-N-甲基)-N′-〔(3-吡啶基)甲基〕乙二胺和4.8g的1-(2，4，6-三异丙基)苯基-2-氰硫基丙酮的50ml甲苯溶液65℃下保持72小时。减压去除溶剂并用硅胶柱色谱提纯剩余油，其中先用乙醚和二氯甲烷混合物(50/50-V/V)，然后用二氯甲烷作洗脘液。因此可分出4.53g油状固体产物。
RMN1H(CDCl3)amineδ＝8，59(m，2H);7，66(m，1H);7，25(m，1H);7，03(s，2H);6，27(s，1H);4，77(s，2H);3，50(m，4H);2，87(s，3H);2，9-2，74(m，3H);1，44(s，9H);1，26(d，6H);1，14(d，12H).
实施例662-N-〔2-(N′-甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑(或ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NHCH3)在惰性气氛下，将1.9g上述化合物溶于20ml无水乙酸乙酯，同时溶于5ml茴香醚，并于5℃缓慢加入20ml的5N的HCl的乙酸乙酯溶液。让温度回到室温并于2小时搅拌后冷却到5℃，然后加入5N的NaOH水溶液，直至碱性PH。有机相倾析出来后干燥并70℃减压浓缩。剩余油溶于60ml异丙醇中并用50mg活性炭脱色，加入50ml的0.5M二水合草酸的异丙醇溶液;沉淀盐过滤分出。因此可得到1.5g草酸盐，其中含2分子草酸，半水合，F＝130℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，53(m，2H);7，72(m，1H);7，39(m，1H);7，02(s，2H);6，63(s，1H);4，75(m，2H);3，75(t，2H);3，22(t，2H);2，86(s，1H);2，71(s，2H);2，58(s，3H);1，21(d，6H);1，08(d，12H).
实施例67
2-N-〔2-(N′-叔丁氧羰基)氨基乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NHCOOC(CH3)3用N-(叔丁氧羰基)-N′-〔(3-吡啶基)甲基〕乙二胺并采取实施例65的方法可制得该产物。
F＝55℃。
RMN1H(DMSOd6)amineδ＝8，50(m，2H);7，77(d，1H);7，33(m，1H);7，00(s，3H);6，54(s，1H);4，74(s，2H);3，43(m，2H);3，20(m，2H);2，86(m，1H);2，70(m，2H);1，37(s，9H);1，21(d，6H);1，05(d，12H).
实施例682-N-(2-氨基乙基)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NH2)用实施例67的原料并采取实施例66所述方法可制得该化合物。
得到草酸氢盐，熔点187℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，53(m，2H);8，2(s，2H);7，74(m，1H);7，38(m，1H);7，02(s，2H);6，62(s，1H);4，74(s，2H);3，71(m，2H);3，10(m，2H);2，89(m，1H);2，71(m，2H);1，21(d，6H);1，08(d，12H).
表5中所列实施例69-77的A＝S和B＝C的式Ⅰ化合物可采取实施例64-66的操作方式制得;这些化合物的RMN谱列于表6之中。
实施例782-N-〔2-N′-甲基-N′-苯基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4，6-三甲基)苯基噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NCH3C6H5)在惰性气氛下，将1g的N-苯基-N-甲基-N′-〔(3-吡啶基)甲基〕乙二胺和1.5g的2-溴-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑氢溴酸盐的50ml甲苯溶液于60℃保持96小时。减压浓缩后的剩余物中倒入20ml的1N的NaOH水溶液，之后3次用20ml二氯甲烷萃取。有机相洗涤和干燥后减压浓缩并让剩余油经硅胶柱色谱法提纯，其中用二氯甲烷和甲醇(99/1-V/V)混合物作为洗脱液。因此可分出1.1g油状最终产物。
将HCl放到乙醇中反应而得的三盐酸盐与1.5分子水结晶;熔点160℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，84(m，2H);8，45(m，1H);7，97(m，1H);7，15(m，2H);6，85(m，5H);6，67(s，1H);4，92(s，2H);3，75(m，4H);2，92(s，3H);2，22(s，3H);1，98(s，6H).
实施例792-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噁唑(式ⅠA＝O;B＝C;Ar1＝2，4-(Cl)2C6H3;R3＝CH3;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)在惰性气氛下，让0.7g的2-氯-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噁唑和1.4g的N-(2-二甲基氨基乙基)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕胺的40ml无水甲苯溶液于95℃下保持80小时。减压蒸出溶剂后向剩余物中加入3ml甲醇和碳酸氢钠饱和液直至碱性PH，以便释放出胺。然后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中顺序地采用乙醚，二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(98/2-V/V)混合物作为洗脱液。
可分离得到0.45g油状目的化合物。
在异丙醇中经水合草酸反应而得其倍半草酸氢盐〔1.5(COOH)2〕，与3H2O结晶。F＝130℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，60(s，1H);8，53(m，1H);7，78(m，2H);7，44(m，3H);4，64(s，2H);3，7(t，2H);3，36(t，2H);2，82(s，6H);2，2(s，3H);
实施例802-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑(或ⅠA＝O;B＝C;Ar1＝4-(CH3)C6H4;R3＝CH3;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)采取实施例79的方法可制得该化合物。
草酸氢盐〔2(COOH)2〕与1.5H2O结晶，熔点180-190℃。
RMN1H(DMSOd6)baseδ＝8，55(m，2H);7，70(m，1H);7，45(m，3H);7，22(m，2H);4，66(s，2H);3，76(m，2H);3，38(m，2H);2，86(s，6H);2，43(s，3H);2，32(s，3H).
实施例812-N-(2-吡咯烷基乙基)-n-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噁唑(式ⅠA＝O;B＝C;Ar1＝2，4-(Cl)2C6H3;R3＝CH3;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2，Z2＝CH2;W＝
)采取实施例79的方法可制得该化合物。
草酸盐与4H2O结晶，熔点145℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，5(m，2H);7，8(m，2H);7，4(m，3H);4，6(s，2H);4-3(m，8H);2，2(s，3H);1，9(m，4H).
实施例825-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔2-(3-吡啶基)乙基〕氨基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-噻二唑(式ⅠA＝S;B＝N;Ar1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝(无);Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)在惰性气氛下将0.45g的5-氯-3-(2，4，6-三甲基苯基)噻二唑和1.2g的N，N-二甲基-N′-〔2-(3-吡啶基)乙基〕乙二胺的10ml乙醇溶液于55℃下保持7小时，然后在室温下加入0.5ml的1N的NaOH水溶液和2g二氧化硅。浓缩至干后剩余物经硅胶柱色谱法提纯，其中按顺序先用二氯甲烷，后用与甲醇的混合物(98/2-V/V)作为洗脱液;因此可得到0.52g要求产物，为油状。
在丙酮中制得的草酸氢盐与1H2O结晶，熔点131℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，45(m，2H);7，7(m，1H);7，3(m，1H);6，9(s，2H);3，9(m，2H);3，6(m，2H);3，3(m，2H);3(m，2H);2，8(s，6H);2，27(s，3H);2，09(m，6H).
实施例83-86的化合物是采用实施例82的方法制得的。
实施例835-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-噻二唑(式ⅠA＝S;B＝N;Ar1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝(无);Ar2＝3-吡啶基，Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2，W＝N(CH3)2)与1.5分子草酸的盐与0.5分子水和0.5分子丙酮水结晶，熔点145℃。
实施例845-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔3-吡啶基)甲基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噻二唑(式ⅠA＝S;B＝N;Ar1＝C6H5;R3＝(无);Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)该化合物的草酸氢盐熔点的173℃。
实施例855-N-(甲氧乙基)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，4-噻二唑(式ⅠA＝S;B＝N;Ar1＝2，4，6-(CH3)3C6H2;R3＝(无);Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝OCH3)该化合物的草酸氢盐与1.5H2O结晶，熔点145℃。
实施例865-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(式ⅠA＝O;B＝N;Ar1＝2，4-(CH3)2C6H3;R3＝(无);Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)在惰性气氛中于室温搅拌条件下将0.5g的5-氯-(2，4，-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑和1.3g的N，N-二甲基-N′-〔(3-吡啶基)甲基〕乙二胺的20ml无水甲苯溶液保持16小时。滤除沉淀后向滤液中加入10ml的5%(P/V)氨液;有机相分离出来，并2次用15ml乙酸乙酯再萃取。有机相组合起来后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中用二氯甲烷和甲醇(98/2-V/V)混合物作为洗脱液。因此可得到0.6g目的产物，为油状。
在丙酮中制得的其草酸氢盐熔点为166℃
RMN1H(DMSOd6)sel8，62(m，1H);8，53(m，1H);7，7(m，2H);7，4(m，1H);7，16(m，2H);4，77(s，2H);3，9(t，2H);3，4(t，2H);2，82(s，6H);2，47(s，3H).2，31(s，3H).
实施例875-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(2-吡啶基)甲基〕氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(式ⅠA＝O;B＝N;Ar1＝(CH3)2C6H3;R3＝(无);Ar2＝2-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)采用实施例86的操作方法制得。
其草酸盐含有2.5个草酸分子，熔点148℃。
RMN1H(DMSOd6)sel8，57(d，1H);7，88(t，1H);7，71(d，1H);7，49(d，1H);7，4(m，1H);7，14(m，2H);4，84(s，2H);4，0(t，2H);3，48(t，2H);2，9(s，6H);2，43(s，3H);2，3(s，3H).
实施例885-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噁二醇(oxadiole)(式ⅠA＝O;B＝N;Ar1＝C6H5;R3＝(无);Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)
ⅰ)5-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噁二醇1.5g的5-三氯甲基-3-苯基-1，2，4-恶二唑(按照Helv.chem.Acta 46 1067-1073(1963)中所述方法制得)和2.2g的N，N-二甲基乙二胺的混合物35℃下保持65小时。减压蒸馏去除过量胺，向剩余物中加入10ml的饱和碳酸氢钠水溶液;水相3次多10ml乙酸乙酯萃取，而有机相组合起来后浓缩至干，水洗并干燥。
因此可分离得到1.32g的目的产物，为油状。ⅱ)5-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噁二醇将1g的ⅰ)中所得产物，0.78g的3-氯甲基吡啶，25ml二氯甲烷和20ml的50%(P/V)的NaOH水溶液的混合物搅拌16小时。
有机相分出，而水相用等体积的二氯甲烷再萃取。有机相组合起来后用水洗涤后干燥和浓缩。剩余物用硅胶色谱法提纯，其中按顺序用乙醚，二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(97/3-V/V)作为洗脱液;因此可得到0.8g要求产物。
在丙酮中制得的草酸氢盐(2(COOH)2)与0.5H2O结晶，熔点125℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，65(s，1H);8，56(m，1H);7，9(m，3H);7，5(m，4H);4，80(s，2H);3，93(t，2H);3，42(t，2H);2，86(s，6H).
实施例89实施例2化合物的N-氧化物(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(O)(CH3)2)将0.5g实施例2化合物引入5ml的0.56g的2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮丙啶(按照Org.synth.66203-210(1987)所述方法制得)的氯仿溶液中，在惰性气氛中室温搅拌1小时后介质减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中按顺序先用二氯甲烷/甲醇(95/5，后用90/10-/V/V)，再用二氯甲烷/甲醇/25%NH4OH水溶液(P/V)(80/15/5-V/V)作为洗脱液。
因此可得到0.35g的N-氧化物，与2分子水结晶，熔点115℃。
RMN1H(DMSOd6)baseδ＝8，56(d，1H);8，55(m，1H);7，73(m，1H);7，35(m，1H);7，01(s，2H);6，59(s，1H);4，79(s，2H);3，97(m，2H);3，47(m，2H);3，05(s，6H);2，87(m，1H);2，7(m，2H);1，21(d，6H);1，07(d，12H).
实施例902-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-5-溴-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(C66H3)2〕3C6H2;R3＝Br;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)将2.3g实施例2的化合物溶于100ml的0.05N氢溴酸水溶液中，缓慢引入0.8g溴后将混合物回流30分钟，然后减压浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷/甲醇(95/5-V/V)混合物中，二氧化硅过滤后浓缩。
在乙醇中通过加乙醚而使剩余固体沉淀。
因此可得到1.2g要求化合物的二氢溴酸盐一水合物，于250℃F升发。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，84(m，2H);8，30(m，1H);7，94(m，1H);7，05(s，2H);4，91(s，2H);3，94(t，2H);3，47(t，2H);2，86(s，6H);2，52(m，3H);1，24(d，6H);1，13(d，6H);1，01(d，6H).
实施例912-N-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-5-氯-4-(2，4，6-三异丙基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH3(CH3)2〕3C6H2;R3＝Cl;Ar2＝3吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)将2.3g实施例2的化合物溶于80ml水和10ml的1N的HCl水溶液的混合物中并向该溶液中引入0.36g氯气。在室温下搅拌过夜后浓缩至干，向剩余物中倒入约20ml的2N的NaOH冰水溶液，直至明显达到碱性pH。水相用二氯甲烷萃取;有机相洗涤和干燥后浓缩，剩余物用硅胶色谱法提纯，其中用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2-V/V)作为洗脱液。
丙酮中制得的草酸氢盐熔点为178℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，54(m，2H);7，70(m，1H);7，40(m，1H);7，06(s，2H);4，71(s，2H);3，82(t，2H);3，30(t，2H);2，76(s，6H);2，61(m，3H);1，24(d，6H);1，13(d，6H);1，04(d，6H).
实施例922-N-〔2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝4-(COOH)-2，6-(CH3)2C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)将1;6g实施例61的化合物的50ml甲醇溶液与2.13gKOH的50ml水溶液一起回流加热3小时;15℃下加入2N的HCl水溶液而中和介质，然后减压蒸出甲醇。水相用二氯甲烷萃取而得1.4g要求化合物，与0.5H2O结晶，熔点125℃。
RMN1H(DMSOd6-D2O)baseδ＝8，53(m，2H);7，72(m，1H);7，60(s，2H);7，35(m，1H);6，60(s，1H);4，72(s，2H);3，55(t，2H);2，47(t，2H);2，15(s，6H);2，10(s，6H).
实施例93N-甲基-N-｛2-N′-〔(3-吡啶基)甲基〕-N′-〔4-(2，4，6-三异丙基苯基)-2-噻唑基〕氨基乙基｝乙酰胺(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NCH3COCH3)10℃将0.06g乙酰氯加入含0.35g实施例66的化合物和0.2ml三乙胺的20ml二氯甲烷溶液。室温放置1小时后，加入20ml水并分出有机相，再从中萃取出0.32g油状目的化含物。异丙醇中制得的磷酸氢盐与1.5H2O结晶，熔点165℃。
RMN1H(DMSOd6)baseδ＝8，5(m，2H);7，7(m，1H);7，4(m，1H);7(s，2H);6，55(m，1H);4，73(s，2H);3，55(m，4H);3-2，65(m，6H);1，90(s，3H);1，32(d，6H);1，05(d，12H).
实施例94N-甲基-N-｛2-N′-〔(3-吡啶基)甲基〕-N′-〔4-(2，4，6-三异丙基苯基)-2-噻唑基〕氨基乙基｝甲烷磺酰胺(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NCH3SO2CH3)用甲烷磺酰氯代替乙酰氯并采取实施例93的方法制得该化合物。
这种化合物与1/3分子的水结晶，熔点120℃。
RMN1H(DMSOd6)baseδ＝8，55(m，2H);7，72(m，1H);7，30(m，1H);7，02(s，2H);6，28(s，1H);4，78(s，2H);3，69(t，2H);3，40(t，2H);2，86(s，3H);2，80(m，3H);2，76(s，3H);1，26(d，6H);1，14(d，12H).
实施例95N-甲基-｛2-N′-甲基-N′-〔N″-(3-吡啶基)甲基〕-N″-〔4-(2，4，6-三异丙基苯基)-2-噻唑基〕氨基乙基｝硫脲(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NCH3CSNHCH3)将0.08甲基异硫氰酸甲酯引入5ml的0.5g实施例66的二氯甲烷溶液之中。室温搅拌1小时，浓缩至干并向剩余物中加入10ml异丙醚。沉淀分出后用乙酸乙酯重结晶，从而得到0.26g要求化合物，熔点160℃。
RMN1H(CDCl3)baseδ＝8，63(m，2H);7，90(s，1H);7，70(m，1H);7，38(m，1H);7，04(s，2H);6，35(s，1H);4，61(s，2H);3，55(s，4H);3，26(s，3H);2，90(m，1H);2，70(m，2H);2，07(s，3H);1，22(d，6H);1，11(d，12H).
实施例96N-甲基-｛2-N′-甲基-N′-〔N″-〔(3-吡啶基)甲基〕-N″-4-〔(2，4，6-三异丙基苯基)-2-噻唑基〕氨基乙基｝脲(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH(CH3)2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝NCH3CONHCH3)用异氰酸甲酯代替甲基异硫氰酸甲酯并采取实施例95的方法可制得该化合物。熔点138℃。
RMN1H(DMSOd6)baseδ＝8，51(m，2H);7，69(m，1H);7，35(m，1H);7，02(s，2H);6，58(s，1H);6，48(d，1H);4，71(s，2H);3，55(m，2H);3，34(m，2H);2，72(m，3H);2，69(s，3H);2，15(d，3H);1，18(d，6H);1，05(d，12H).
实施例97
2-N-〔2-(N′，N′-二甲氨基)乙基〕-N-〔(3-吡啶基)甲基〕氨基-4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)噻唑(式ⅠA＝S;B＝C;Ar1＝2，6-(CH3)2-4-NH2C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝(CH2)2;Z2＝CH2;W＝N(CH3)2)将0.8g实施例55的化合物在5ml乙醇和2ml的12N盐酸水溶液混合物中的溶液回流4小时。然后去除溶剂，加2N的NaOH冰水溶液而转化为碱性介质并用乙酸乙酯萃取。有机溶剂蒸发后将所得油溶于丙酮中，从中加0.3g草酸(二水合物)溶液而沉淀出要求产物的三草酸盐。因此可得到0.6g产物，熔点157℃。
RMN1H(DMSOd6)selδ＝8，55(m，2H);7，73(m，1H);7，41(m，1H);6，51(s，1H);6，29(s，2H);4，72(s，2H);3，86(t，2H);3，37(t，2H);2，81(s，6H);1，96(s，6H).
权利要求
1.下式化合物制法
其中A为O或S；B为C或N；Z1为1-4碳亚烷基或亚苯基；Z2为1-4碳亚烷基；W为NR1R2，其中R1为H或1-4碳烷基，而R2为H，1-4碳烷基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，其中Q1和Q2分别为H或1-4碳烷基，SO2Q3或COQ3，其中Q3为1-4碳烷基，COOQ4，其中Q4为1-4碳烷基或苄基，或R1和R2一起与N形成吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪或4-(1-3)碳烷基哌嗪饱和杂环基，或W为胺NR1R2的N-氧化物，或W为1-4碳烷氧基或硫代烷氧基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，吡啶基，咪唑基或COOQ5，其中Q5为1-5碳烷基；R3在B为N时不存在，或为H，1-8碳烷基或卤素；Ar1为苯基，必要时经过选自下列的一个或多个基团取代卤素，1-4碳烷基，烷氧基或硫代烷氧基，羟基，羧基，COOQ6或COSQ6或CSOQ6，其中Q6为1-4碳烷基，酰氨基，氰基、氨基，乙酰氨基、硝基，三氟甲基，或Ar1为噻吩基，呋喃基，吲哚基芳杂环基，或Ar1和R3一起形成如下基团
如苯基的碳可连在杂环的4-位上且其中q为2-4，Xp相同或不同，为H，1-3碳烷基或卤素，而n为1-3；Ar2为含氮杂环基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基或吡啶基，必要时被1-3碳烷基或烷氧基或卤素取代；还包括这些化合物与酸或碱的盐，其特征在于将伯胺H2N-Z1W或H2N-Z2Ar2或式Ⅳ的仲胺与式Ⅴ的杂环进行取代反应
式中X为卤素或磺酸根，在胺为伯胺时，这种情况下反应后再进行W-Z1-Y或Ar2-Z2-Y反应所得，仲胺的取代，其中Y为卤素或磺酸根，而A，B，R3，Ar1，Ar2，Z1，Z2，W定义同式Ⅰ，只是R3=卤素除外，或Ar1，Ar2，W为对应于式Ⅰ的基团，其中活性官能团已被保护，在这种情况下，取代反应后再脱保护基，反应后必要时再成盐。
2.权利要求所述的式Ⅰ中A为S且B为C的化合物及其盐的制法，其特征是用式Ⅶ的α-卤代酮缩合式Ⅵ的硫脲
其中Ar1，Ar2，Z1，Z2，R3和W定义同式Ⅰ，只是R3＝卤素除外，或Ar1，Ar2，W为对应基团，其中活性官能团已被保护，在这种情况下，缩合后脱保护基，反应后必要时成盐。
3.权利要求所述的式Ⅰ中A为S且B为C的化合物及其盐的制法，其特征是用式Ⅷ的α-氰硫酮缩合式Ⅳ的胺
其中Ar1，Ar2，Z1，Z2，R3和W定义同式Ⅰ，只是R3＝卤素除外，或Ar1，Ar2，W为相应基因，其中活性官能团已被保护，在这种情况下缩合后脱保护基，反应后必要时成盐。
4.权利要求1所述的式Ⅰ中A为S或O，B为C且R3为卤素的化合物及其盐的制法，其特征是将权利要求1-3所述方法之一制得的R3为H的相应式Ⅰ化合物与卤素反应而进行卤代。
5.权利要求1所述的式Ⅰ中W为NR1 R2且R2为CON Q1 Q2，CSNQ1 Q2，SQ2 Q3，COQ3，而Q1，Q2和Q3定义同权利要求1的化合物及其盐的制法，其特征是将R2的活性衍生物与权利要求1-3所述方法之一制得的R2为H的相应化合物反应，反应后必要时成盐。
6.权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为碳原子的化合物及其盐。
7.权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为碳原子且A为硫原子的化合物及其盐。
8.权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S，Ar1至少邻位取代的苯基的化合物及其盐。
9.权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S，Ar1为邻位无取代基的苯基且R3为1-3碳烷基的化合物及其盐。
10.权利要求1-4之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S且W为1-2碳烷氧基或硫代烷氧基的化合物及其盐。
11.权利要求1-4之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S且W为氨基的化合物及其盐。
12.药用组合物制法，其特征是其中并用至少一种权利要求1-11之一新得的化合物和至少一种赋形剂。
全文摘要
下式化合物的制法，式中A，B，Z
文档编号A61P11/14GK1053064SQ9011016
公开日1991年7月17日 申请日期1990年12月29日 优先权日1989年12月29日
发明者巴特·阿里, 赫巴特·让-马克, 伏莱特·吉莱德 申请人:萨诺菲