5，5’位连接的1，1’-联苯类轴手性2，2’-双膦配体及其制备方法

专利名称：：5，5’位连接的1，1’-联苯类轴手性2，2’-双膦配体及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种化工
技术领域：
的化合物及其制备方法，具体的说，涉及一种5，5'位连接的l，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体及其制备方法。
背景技术：
：不对称催化合成的关键是如何设计和合成高选择性和催化活性的手性催化剂，其中手性配体是催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。C2型轴手性双膦配体配体，由于其结构的特殊性，被广泛应用于金属催化的不对称氢化反应中，如酮的不对称催化氢化反应、烯烃的不对称催化氢化反应等等。经过30年来的发展，已有大量的双膦配体涌现出来。经多年的研究积累含有联萘结构的轴手性双膦配体BINAP已成功地应用于工业化生产具有光学活性的化合物上。BINAP的成功工业化应用，大大推进了轴手性在双膦配体设计合成上的应用。经对现有技术的文献检索，E.J.Corey等在《TetrahedronLetters》(四面体通讯)Vol.36，No.48，pp.8745-8748上发表的"TheFirstEnantioselectiveSynthesisoftheChemotacticFactorSireninbyanIntramolecular[2+1]CyclizationUsingaNewChiralCatalyst"(—类新型手性催化剂通过分子内[2+1]环化反应第一次实现了Sirenin对映选择性合成)，该文中提出的轴手性配体的设计概念均是在联芳基轴邻位加上两个较大的基团，通过它们的位阻来得到稳定的轴手性，但同样限制了联苯可转动的角度，即限制了由联轴双苯环平面形成的二面角大小；而该二面角的大小已被证实影响着不对称催化反应的催化活性和选择性。为此设计和合成新型的轴手性配体是有机化学者研究的热点之一。
发明内容本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体及其制备方法。本发明用途十分广泛，它可与二价金属钯络合生成相应的钯催化剂作为不对称催化氢化的催化剂，能够获得高的催化性能和对映选择性。本发明涉及5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体化合物I的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或者轴具有(R)和(S)两种构型的光学纯化合物和？的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W可以是氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基(该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构)，不饱和基团、取代芳基；m=(T2。R2可以为链状、环状或枝状烷基(该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构);不饱和基团，芳香基团；R3可以为氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基(该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构)，不饱和基团、取代芳基；m=(T2。本发明所述的5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体具有轴向手性，所以分别具有两个旋光异构体，该两个旋光异构体的等量混合物则成为外消旋的5，5'位连接的l，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体。因此，本发明所述的5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体实际上包含外消旋体、右旋体和左旋体；外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。本发明5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体的合成方法，是以取代的4-甲氧基苯酚为原料经上溴和酯化制得化合物V。化合物V钯催化上膦后用铜粉偶联并脱甲基化反应制得5，5'-二羟基-l，l'-联苯-2，2'-双膦氧化合物W。然后化合物W通过与R2、二卤代烷烃(X'、X')的反应得到5，5'-位相联的(R)和(S)构型混合的化合物IX，化合物IX经过手性拆分得到(R)和(S)两种构型的光学纯化合物IX，(R)和(S)两种构型的光学纯化合物IX分别为X和XI，IX、X和XI由三氯硅烷还原分别得到配体I、II和III。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>轴具有(R)构型和(S)构型的化合物IX的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明涉及上述5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体的制备方法，具体步骤如下(1)在液溴存在下，取代4-甲氧基苯酚转化为化合物IV。其中，有机溶液浓度为1100%;取代的4-甲氧基苯酚与液溴的摩尔比为l:0.ri00;反应温度为-2(T7(TC;反应时间为ri00小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。(2)在三氟甲磺酸酐存在下，化合物IV转化为化合物V。其中，化合物IV与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:0.ri00;反应温度为-2(T70。C;反应时间为1100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。(3)在钯催化剂存在下，化合物V与二(W)膦氧氢反应转化为化合物VI。其中，化合物V与二(W)膦氧氢的摩尔比为1:0.riOO;反应温度为-2(Tl5(TC;反应时间为1100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。(4)在铜粉存在下，化合物VI转化为化合物VII。其中，化合物VI与铜粉的摩尔比为1:0.1500;反应温度为2(T25(TC;反应时间为广100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。(5)化合物VII与三溴化硼反应制得化合物W。其中，化合物VII与三溴化硼的摩尔比为1:0.1500;反应温度为-78100。C;反应时间为1100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。(6)化合物W与二卤代烃反应制得5，5'-相联的(R)和(S)构型混合的化合物IX，采用手性HPLC进行拆分得到(R)和(S)单一构型的化合物X和XI。其中，化合物W与二卤代烃的摩尔比为1:0.1500;反应温度为1(T10(TC;反应时间为110天；碱可以是有机碱如三乙胺、苯胺等或无机碱如碳酸钾，氢氧化钾等；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。采用手性HPLC进行拆分得到(R)禾n(S)单一构型的化合物X和XI。状或枝状烷基(该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构)；不饱和基团，芳香基团；X和X'为氯基、溴基或碘基，X和X'可能相同或不同。(7)化合物IX与三氯硅烷反应可制得化合物I;或者手性HPLC对IX进行拆分得到(R)和(S)单一构型的化合物、还原得到化合物II和III。其中化合物IX与三氯硅烷、三乙胺的摩尔比为l:0.1500;反应温度为1(T10(TC;反应时间为1100小时；碱可以是有机碱如三乙胺、苯胺等或无机碱如碳酸钾，氢氧化钾等;有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。由(R)和(S)两种构型的光学纯化合物X和xi分别还原可以得到目标配体ii和in。本发明用途十分广泛，它可与二价金属钯络合生成相应的钯催化剂作为不对称催化氢化的催化剂，能够获得高的催化性能和对映选择性。具体实施例方式通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不限制本发明的内容。本发明的制备方法可进一步代表化合物制备过程，体现如下实施例l:从4-甲氧基苯酚制备化合物IV4-甲氧基苯酚(1.24g，10mmol)溶于CH2Cl2(60ml)的溶液中，室温下缓慢滴入Br2(0.51ml，10.1mmol)，继续搅拌30min，过滤得化合物IV(1.84g，91%)。工HNMR(400腿z，CDC13)S7.25(d，J=10Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=3Hz，1H，ArH)，6.88(dd，J=10，3Hz，1H，ArH)，3.82(s，3H，OMe)。实施例2:从化合物IV制备化合物V化合物IV(2.01g，10mmol)与吡啶(2.88ml，35mmo1)溶于CH2Cl2(20ml)，冰浴下滴加Tf20(4.87ml，28.7mmol)，滴加完毕，自然升温搅拌过夜，冰浴下加入lNHC1(2ml)搅拌lh，分出有机层，Na2S04干燥，旋干得产物V(3.11g，93%)。工HNMR(400腿z，CDC13)S7.25(d，J=10Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=3Hz，1H，ArH)，6.88(dd，J=10，3Hz，1H，ArH)，3.82(s，3H，OMe)。实施例3:从化合物V制备化合物VI化合物V(1.68g，5mmo1)、二苯基膦氧氢(1.21g，6mmo1)、二异丙基乙基胺(1.31ml，7.5mmol)、Pd2(dba)3.CHC13(0.23g，0.25mmol)、d卯p(0.llg，0.25mmol)溶于甲苯(10ml)中，回流llh，EtOAc萃取，Na2S04干燥，旋干用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物VI(1.10g，57%)。4NMR(400MHz,CDC13)S7.69(m,4H,ArH)，7.55(m,2H,ArH)，7.47(m，4H，ArH)，7.27(dd，J=12，8Hz，1H，ArH)，7.21(t，J=2Hz，1H，ArH)，6.82(dq，J=8，3，2Hz，1H，ArH)，3.82(s，3H，OMe)。实施例4:从化合物vi制备化合物vn化合物VI(0.3g，0.77mmol)与活化Cu(5g，78mmol)加到DMF(5ml)中升温至170。C反应10h，冷至室温，过滤，CH2Cl2溶解，旋干用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物VH(0.16g，96%)。4NMR(400MHz,CDC13)S7.65(m,4H,ArH)，7.75(m,4H,ArH)，7.28—7.50(m，12H，ArH)，7.05(dd，J=8，13Hz，2H，ArH)，6.83(d，J=2Hz，2H，ArH)，6.62(dd，J=1，8Hz，2H，ArH)，3.48(s，6H，OMe)。实施例5:从化合物VH制备化合物W冰水浴条件下，三溴化硼(19.2mL，203mmo1)滴加入精制的二氯甲烷中。将化合物VII(6.14g，lOmmol)溶解于精制的70mL二氯甲烷中，缓缓滴加入上述三溴化硼溶液中，氮气氛围下搅拌过夜，缓慢升至室温。反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加蒸馏水，有大量白色不溶物生成。过滤，滤饼用热水洗涤三次，得产物W(5.74g，98%)。4NMR(400腿z，CDC13)S7.35—7.69(m，20H，ArH)，7.01(dd，J=4，13Hz，2H，ArH)，6.57(dd，J=2，8Hz，2H，ArH)，6.36(dd，J=2，4Hz，2H，ArH)。实施例6:从化合物W制备化合物K将化合物WI(1.7g，3.0mmo1)和l，8-辛二溴(0.58mL，3.0mmo1)溶于500mLDMF中，缓慢加至无水碳酸钾(4.6g，33.lmmol)的500mLDMF溶液，在9(TC下搅拌72h。将反应液过滤，减压蒸除DMF，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物K(1.38g，66%)。K采用手性HPLC进行拆分获得左旋及右旋产物X和XI。4NMR(400腿z，CDC13)S7.61—7.73(m，8H，ArH)，7.51—7.44(m，6H，ArH)，7.28—7.33(m，6H，ArH)，7.03(dd，J=8，13Hz，2H，ArH)，6.67(d，J=2Hz，2H，ArH)，6.39(dd，J=1，8Hz，2H，ArH)，3.80—3.75(m，4H,PhCH2),1.64(m,2H,CH2),1.49(m,2H,CH2),1.15-1.28(m，8H，CH2)。实施例7:从化合物仅制备化合物I将化合物K(0.16g，0.24mmo1)、三乙胺(0.69mL，4.8mmo1)溶于无水甲苯中。冰浴下小心加入三氯硅烷(0.5mL，4.9mmo1)，在80度下反应12小时。反应结束后用30%氢氧化钠溶液淬灭，蒸干溶剂，EtOAc萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到得到产物I(0.13g，83%)(如果是从光学纯化合物X或XI制备则得到相应化合物ii和m)。工HNMR(400腿z，CDC13)S6.37-7.37(m，26H，Ar-H)，3.80-3.75(m，4H，0CH2)，1.64(m，2H，CH2)，1.49(m，2H，CH2)，1.14—1.27(m，8H，CH2)。实施例8:a-phthalimideketones的催化氢化(以(R)-(2，2')-二-二苯基膦基-5，5'-二烷氧基癸烷-l，l'-联苯三氟乙酸钯络合物催化氢化a-邻苯二甲酰亚胺苯乙酮为例)将a-邻苯二甲酰亚胺苯乙酮(33mg，0.125mmo1)加入10ml反应釜内管中，氮气氛围下加入(R)-(2，2')-二-二苯基膦基-5，5'-二烷氧基癸烷-l，l'-联苯三氟乙酸钯络合物(2.9mg，2.5x10—3mmol)，lml脱气三氟乙醇，经5次氢气置换后，使初始氢气压力为1500psi，油浴10(TC搅拌反应24小时，减压放出氢气，旋转蒸馏除去溶剂过硅胶柱得到目标产物做HPLC测定。所得催化氢化实验结果见下表l(a-phthalimideketones中R=Me、Ph、m-C1C4H4、p-FC4H4、2-naphthyl、p-PhC4H4、m-0CH3C4H4、p-(^3(]4114为例表l:a-phthalimideketones催化氢化的实验结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.一种5，5’位连接的1，1’-联苯类轴手性2，2’-双膦配体，其特征在于，化合物I的结构式为或者轴具有(R)和(S)两种构型的光学纯化合物II和III的结构式为其中R1为氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基，不饱和基团、取代芳基。R2为链状、环状或枝状烷基、不饱和基团、芳香基团；R3为氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基，不饱和基团、取代芳基；m＝0~2。2.如权利要求1所述的5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体，其特征是，所述的烷基，其中包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中包含手性结构。3.如权利要求1所述5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)在液溴存在下，取代4-甲氧基苯酚转化为化合物IV;(2)在三氟甲磺酸酐存在下，化合物IV转化为化合物V;(3)在钯催化剂存在下，化合物V与二(r1)膦氧氢反应转化为化合物VI;(4)在铜粉存在下，化合物vi转化为化合物vn;(5)化合物vn与三溴化硼反应制得化合物w;(6)化合物W与二卤代烃反应制得5，5'-相联的(r)和(s)构型混合的化合物K，采用手性hplc进行拆分得到(r)和(s)单一构型的化合物X和XI;(7)化合物仅与三氯硅烷反应可制得化合物I;或者手性hplc对仅进行拆分得到(r)和(s)单一构型的化合物、还原得到化舍物ii和m，合成路线如下[VVV]4如权利要求1所述5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双R2、膦配体的制备方法，其特征是，步骤(6)中所述的二卤代烃为X'、X'，其中r2为链状、环状或枝状烷基，该烷基中包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中包含手性结构；不饱和基团，芳香基团；x和x'为氯基、溴基或碘基。5如权利要求1所述5，5'位连接的1，l'-联苯类轴手性2，2'-双膦配体的制备方法，其特征是，步骤(7)中所述的得到化合物ii和m，是指由手性拆分得(R)和(S)两种构型的光学纯化合物X和XI，X和XI分别由三氯硅烷还原得到目标配体ii和m。全文摘要本发明涉及一种化工
技术领域：
的5，5’位连接的1，1’-联苯类轴手性2，2’-双膦配体及其制备方法。轴具有(R)构型和(S)构型的化合物I或者轴具有(R)和(S)两种构型的光学纯化合物II和III。制备方法取代4-甲氧基苯酚在有机溶液中转化为化合物IV；化合物IV转化为化合物V；化合物V与二(R¹)膦氧氢反应转化为化合物VI；化合物VI转化为化合物VII；化合物VII与三溴化硼反应制得化合物VIII；化合物VIII与二卤代烃反应制得5，5’-相联的(R)和(S)构型混合的化合物IX，采用手性HPLC进行拆分得到(R)和(S)单一构型的化合物X和XI；制得化合物I或者化合物II和III。本发明可与二价金属钯络合生成催化剂，能够获得高的催化性能和对映选择性。文档编号C07F9/00GK101654463SQ20091030649公开日2010年2月24日申请日期2009年9月2日优先权日2009年9月2日发明者菁庄,张万斌,杨国强,王常清申请人:上海交通大学;日本化学工业株式会社