专利名称：作为par1抑制剂的三唑盐、其制备及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式I化合物
权利要求
式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐其中X为C R1或N，A 为有机酸或无机酸的阴离子，Q1为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R11、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) N(R11) R12、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) R11、 OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基或 (C3 C6) 环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R1、R2、R3和R4相同或不同并各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； O (C1 C8) 烷基； O (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 C(O) N(R11) R12； (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R11； (C0 C4) 亚烷基 N(R11) C(O) O R12； (C0 C4) 亚烷基 C(O) R11； (C0 C4) 亚烷基 N(R11) R12； (C0 C4) 亚烷基 N(R11) C(O) R12；卤素；OH； CN； NO2； SO2CH3； SO2CF3； SF5； Si[ (C1 C4) 烷基]3； (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； O (C1 C4) 亚烷基 (C3 C6) 环烷基； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代；或 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 环烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或R1和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R11和R12(应该也适用于Q1！)各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、 (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基、 (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het、 SO2CH3或 SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R11) R12”和“N(R11) C(O) R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 CN、 NO2、 O (C1 C8) 烷基、 O (C3 C6) 环烷基、 (C0 C4) 亚烷基 (CO) N(R21) R22、 SO2CH3、 SO2CF3、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R21、卤素、 SF5、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) R21、 (C0 C4) 亚烷基 N(R21) R22、 (C0 C4) 亚烷基 N(R21) C(O) R22、 (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基、 Si[ (C1 C4) 烷基]3、 (C0 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基、 (C4 C15) Het、 (C0 C6) 亚烷基 O (C1 C4) 亚烷基 (C3 C6) 环烷基或 (C0 C6) 亚烷基 O (C0 C6) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 环烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、 (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基、 (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het、 SO2CH3或 SO2CF3，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21) R22”和“N(R21) C(O) R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。FPA00001232765600011.tif
2.权利要求1的式I化合物，其中X 为 C-Rl 或 N，A—为有机酸或无机酸的阴离子，Ql为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(Cci-C4)-亚烷 基-C(0)-0_R11、-(C0-C4)-亚烷基-C(0)-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷 基-C (0) -Rl 1、-OH、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取 代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基 单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷 基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，RU R2、R3和R4相同或不同并各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；-O-(C1-C8)-烷基；-O-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚烷 基-C (O)-N (Rll)-R12 (Ctl-C4)-亚烷基-N (Rl 1)-C (0)-0-R12 (Ctl-C4)-亚烷 基-C (0) -O-Rl 1 ；-(C0-C4)-亚烷基-C (0) -Rl 1 ；-(C0-C4)-亚烷基-N (Rl 1) -R12 ；-(C0-C4)-亚 烷基-N(Rll)-C(O)-R12 ；卤素；OH ；-CN ；-NO2 ；-SO2CH3 ；-SO2CF3 ；-SF5 ；-Si [_(C「C4) -烷基]3 ；-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷 基；-ο- (C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷 基、-(C1-C4)-烷基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取 代；-O- (C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立 经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-o-(c「c6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或 三取代；或-0-(C1-C6)-亚烷基-ο-(C1-C6)-亚烷基-ο-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基 和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代^(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷 基；OH ；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取 代；-(C4-C15)-Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、_ (C3-C6)-环烷基、 Ol-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基； 其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2、R3或R4中 的至少一个不是氢原子，或Rl和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和 R4与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些 原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成 的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Rll和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、- (C0-C4)-亚烧 基-(C6-C14)-芳基、-(Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 与氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰 胺含有至多2个选自N、0和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-NO2、-0- (C1-C8)-烷基、-0- (C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚 烷基-(CO)-N (R21)-R22、-S02CH3、-S02CF3、-(Ctl-C4)-亚烷基-C(0)-0_R21、卤 素、-SF5, -(Ctl-C4) -亚烷基-C(0)-R21、-(Ctl-C4) -亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4) -亚烧 基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷 基-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C6)-亚烷基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；OH ^O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立 经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基 单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代； 或-O-(C3-C6)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替； 条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8与 它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中 所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未 经取代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任 选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、- (Ctl-C4)-亚烷 基-(C6-C14)-芳基、_ (Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0)-R22” 片段中的 R21 和 R22 与氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰 胺含有至多2个选自N、0和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成 的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中 X 为 C-Rl 或 N，A—为有机酸或无机酸的阴离子，Ql为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(Cci-C4)-亚烷 基-C(0)-0_R11、-(C0-C4)-亚烷基-C(0)-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷 基-C (0) -Rl 1、-OH、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取 代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基 单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷 基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，5Rl、R2、R3 和 R4 相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、--O-(C1-C8)-烷基、-o-(c:,-C6)-环烷基、-(Cq"-C4)-亚烷基-C(0)-N(R11)-R12、~ (Cq —C4) ~~亚烧 基 _C(O) -O-Riu _-(C0-C4)-亚烷基.-N(Rll)-C(0)-0-R12、-(C0-C4)--亚烧 基 “-C(O)-RlU -(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12、-(Cci-C4)-亚烷基-N(Rll)-C(O) -R12、卤素、OH、_CN、-NO2, -S02CH3、-Si [-(C1-C4)-烷基]3、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-烷基、-0- (C1-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-烷 基、-0- (C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基、-0- (C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15) -Het 或-0-(C1-C6)-亚烷基-0-(C1-C6)-亚烷基-0-(C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环 烷基各自未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-0- (C1-C6)-烷基 或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代，其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子 任选被氟代替；条件是Rl、R2、R3或R4中的至少一个不是氢原子，或Rl和R2与它们各自所相连的环原子、R2和R3与它们各自所相连的环原子或R3和 R4与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的环:2，3，5，6，7，8-六氢-1，2，3&，4， 5，8_六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8_四氢-3H-5-氧杂-l，2，3a，4，8-五氮杂-环戊 并[b]萘；2，3，6，7_四氢-5，8-二氧杂-l，2，3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7_四 氢-5H-8-氧杂-l，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8-四氢-3H-5-硫杂-1，2，3a， 4，8_五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9_六氢-l，2，3a，4，6，9-六氮杂环戊并[a]萘； 2，3_ 二氢-5，7-二氧杂-l，2，3a，4-四氮杂-二环戊并[a, d]苯；2，6，7，8_ 四氢-3H-环 戊并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；2，7，8，9-四氢-3H-环戊并[d] [1,2,4]三唑并[4， 3-b]哒嗪；和 2, 3,6a, 9a-四氢-[1，3] 二氧杂环戊并[4，5_d] [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒 嗪，其中所述环未经取代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-0- (C1-C6)-烷基 或-0- (C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些 或所有氢原子任选被氟代替，Rll和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、- (C0-C4)-亚烧 基-(C6-C14)-芳基、-(Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 与氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基团一起表示选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂萆基、 吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经 取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷 基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选 被氟代替，R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-CN、-N02、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷 基、-SO2CH3、-SO2CF3、- (C0-C4)-亚烷基-(CO) -N (R21) -R22、- (C0-C4)-亚烷基-C (0) -0-R21、 卤素、-SF5, -(Ctl-C4)-亚烷基-C(O)-R21、-(Ctl-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4)-亚烧 基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C6)-亚烷基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；OH ^O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立 经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基 单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代； 或-O-(C3-C6)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替； 条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8 与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的 5至8元环2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯；3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]喊、嗪；1，2，3，4-四氢喹喔啉；苯并[1，3]二氧杂环戊烯；3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪；和2，3，4，5-四 氢-IH-苯并[b] [1,4] 二氮杂革,其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环 烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中 的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、- (Ctl-C4)-亚烷 基-(C6-C14)-芳基、_ (Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 与氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基团一起表示选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂革基、 吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3，`5-二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经 取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷 基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选 被氟代替。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中 X 为 C-Rl 或 N，A—为有机酸或无机酸的阴离子，Ql为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(Cci-C4)-亚烷 基-C(0)-0_R11、-(C0-C4)-亚烷基-C(0)-N(R11)-R12、-(C0-C4)-亚烷 基-C (0) -Rl 1、-OH、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取 代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基 单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷 基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，RU R2、R3和R4相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C8)-烷 基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(Cci-C4)-亚烷基-C(O)-N(Rll)-R12、-(Cci-C4)-亚烷 基-C (O)-O-Rl 1、-CF3、-(Ctl-C4)-亚烷基-N(Rll)-C(0)-0-R12、-(Cci-C4)-亚烷 基-N (Rl 1) -Rl 2、氯、-0- (C1-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-烷基、-0- (C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳自吖啶基、氮杂革基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并硫代吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、 苯并异噻唑基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并 [2,3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烷基、2H，6H-1，5，2-二噻 嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚 基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、 异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异π恶、唑基、异口恶唑烷基、2-异。恶唑啉基、吗啉基、二 氮杂萘基、八氢异喹啉基、1，2，3-哦、二唑基、1，2，4-喊、二唑基、1，2，5-哦、二唑基、1，3，4-喊、 二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧代硫杂环戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁 基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、批喃基、批嗪基、批唑烷基、批唑啉 基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2Η-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、 四氢吡啶基、6Η-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、 1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并·# 唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、三嗪基、1，2， 3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基，其中亚烷基未经取代或 经_ (C1-C4)-烷基或-(C3-C6)-环烷基单取代，或亚烷基中的一些或所有氢原子被氟代替， Rll和R12各自独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、 OH、-O-(C1-C8)-烷基、氯、溴、-SF5, -(C0-C4)-亚烷基-N(R21)-R22、- (C4-C15)-Het、-(C0-C 4) _ 亚烷基-N (R21) -C (0) -R22、-CF3- (C0-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-烷 基、-(Cci-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基或-(Cci-C6)-亚烷 基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中亚烷基未经取代或经-0- (C1-C6)-烷基单取代； 条件是R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不是氢原子，或R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子、R7和R8 与它们各自所相连的环原子或R8和R9与它们各自所相连的环原子一起形成吗啉环，其中 所述环未经取代或经_ (C1-C4)-烷基单取代，R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中式I化合物选自1-{2-[3_乙酰基氨 基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-3-氨基-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-1-铕三氟乙酸盐、3-氨基_1-[2-(3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-6-三 氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶I翁、3-氨基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟 基苯基)-2_氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶铕、3-氨基-1_[2_(3-叔 丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-1-铕、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯 基)-2_氧代乙基]-5-甲基-7-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶铕、3-氨 基-5-氯-l-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-铕、3-氨基-7-乙氧基-6-乙氧基羰基-1_{2_[3-甲基氨基_5_(五氟硫 基)苯基]-2-氧代乙基}-[丨，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-丨-错、3_氨基-^2-C3-叔丁 基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-7-乙氧基-6-乙氧基羰基_[1，2， 4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基) 苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-6-甲基氨甲酰基_[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-锚、 3-氨基-6-氯-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)_2_氧代 乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲 氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-异丙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-1-铕、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)_2_氧代乙 基]-6-甲氧基_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-6-乙氧基-l_[2-(4-甲 氧基-3-(吗啉-4-基)-5_三氟甲基苯基)-2_氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-1-铕、1- {2- [3-乙酰基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基} -3-氨基-6-乙氧 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-l_i翁、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基_5_(吗 啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-环戊基氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪_l_i翁、3-氨 基-1- [2- (3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环丁氧基-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基) 苯基)-2_氧代乙基]-6-苯氧基_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-错、3-氨基-6-苄基氧 基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧 代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-l-[2-(3-叔 丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-环己基氧基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯 基)-2-氧代乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪错、3-氨 基-1- [2- (3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-环丙基甲氧 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-l_i翁、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基_5_(吗 啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪铕、3-氨 基-6-(l-乙基丙氧基)-1-{2-[3-甲基氨基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1-{2-[3_甲氧基_5_(五氟 硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-l-[2-(3-叔丁 基-5-乙氧基甲基苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-1-错、3-氨基-1- [2- (3-叔丁基-5-环丙基甲氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6- (1-乙 基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-4，5-二 乙氧基苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、 3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-4，5- 二(环丙基甲氧基)苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基 丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-错、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-5-丙氧基甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪锚、3-氨 基-1-[2-(3-叔丁基-5-乙氧基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)_[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-6-(l-乙基丙氧基)-1-[2-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯 基)-2_氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-5-甲 氧基苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-1-铕、3-氨 基-1- [2- (3-叔丁基-5-环丙基甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6- (1-乙基丙氧基)_ [1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-1-彩t、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-环丁基甲氧基苯基)-2-氧代乙 基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-苄基氧 基甲基-5-叔丁基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-1-铕、3-氨基-1- [2- (3-环己基甲氧基-4，5- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]_6_ (1-乙 基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-6-丁氧基-l-[2-(3-叔丁 基-5-甲氧基甲基苯基)-2_氧代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-错、3-氨 基-1-[2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-l-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嵊 嗪-6-基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪锚、3-氨 基-l-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-二乙基氨 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-l-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基_5_(吗 啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-(哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪锚、 3_氨基-1 _ [2- (3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧 基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基 苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨 基-1-[2-(3-溴-5-甲氧基苯基)-2_氧代乙基]-6-(l-乙基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-1_[2-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)-2-氧 代乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-l-[2-(3-环己基甲氧基-5-甲氧 基苯基)-2-氧代乙基]-6-(1-乙基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪铕、3-氨 基-1- {2- [3- (3，3- 二甲基丁氧基)-5-乙氧基苯基-2-氧代乙基} -6- (1-乙基丙氧基)-[1， 2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-1-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-1-错、 3-氨基-6- 二乙基氨基-l-{2-[3-甲氧基_5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}_[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基) 苯基)-2_氧代乙基]_6-(吗啉-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪.铕、3-氨 基-1- [2- (5-溴-2，3- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6- (1-乙基丙氧基)_ [1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-1- [2- (3-氯-4，5- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6- (1-乙 基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-4翁、3-氨基-1-{2-[3-叔丁基-5-(2-甲氧基 乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-(1-乙基丙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪错、 3_氨基-l-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基苯基)-2_氧代乙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-1-[2-(3-叔丁基-5-甲氧基甲基苯基)-2-氧代 乙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-锚、3-氨基-1-[2-(3-叔 丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2_氧代乙基]-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3_b] 哒嗪-1-镇、3-氨基-6-(l-乙基丙氧基)-1-{2-[3-(吗啉-4-基)-5-(五氟硫基)苯 基]-2-氧代乙基}_[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-1-锗、3-氨基-6-乙基_1-{2-[3_甲 氧基-5-(五氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-错、3-氨 基-1- [2- (3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-1-铕、3-氨基-6-氯-7-二乙基氨甲酰基-1-{2-[3-甲氧基_5_(五 氟硫基)苯基]-2-氧代乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-1-错或3-氨基-l-[2-(3-叔 丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基]-6-氯-7- 二乙基氨甲酰基_ [1， 2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-1-4翁。
6.一种药物，其包含有效含量的至少一种权利要求1至5中任一项的式I化合物及药 学上合适的且生理学上相容的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
7.权利要求1至5中任一项的式I化合物在制备用于预防、二级预防和治疗各种与血 栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的那些障碍的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其应用于心肌梗塞、心绞痛和其它类型的急性冠状动脉综合征、 中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、 心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入 和分流手术后的再狭窄或降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险或导致 血液与异质表面接触的操作例如用于透析患者和具有留置导管的患者或弥散性血管内凝 血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗 症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病、止血系统受 损例如纤维蛋白沉积、肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或 眼部手术后的眼部纤维蛋白沉积或预防和/或治疗瘢痕形成。
9.用于制备权利要求1至5中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式 I化合物，式II化合物如下
全文摘要
本发明涉及新的式I化合物、其制备方法及其作为药物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(PAR1)。
文档编号C07D487/04GK101981035SQ200980111509
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月23日 优先权日2008年2月5日
发明者亨宁·斯坦哈根, 卡尔·舍纳芬格, 尤维·海内尔特, 沃尔克马·韦纳, 马赛厄斯·赫尔曼 申请人:赛诺菲-安万特