专利名称：制备5-氮杂胞嘧啶核苷和其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及有效工业合成1-糖基-5-氮杂胞嘧啶(下文中称为5-氮杂胞嘧啶核苷)。本发明的方法特别适用于制备5-氮杂胞嘧啶核苷，例如5-氮杂胞苷(阿扎胞苷 (azacitidine)),2'-脱氧_5_氮杂胞苷(地西他滨(decitabine))。众所周知，阿扎胞苷和其脱氧核糖衍生物地西他滨适用于治疗疾病，尤其是骨髓增生异常综合症(MDS)。
背景技术：
先前曾报导过5-氮杂胞嘧啶核苷和其合成方法的实例。最初合成阿扎胞苷(也称为5-氮杂胞苷、5-AC和Vidaza )和其脱氧核糖衍生物地西他滨(也称为2 ‘-脱氧_5_氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、DAC、DaCOgen )是作为癌症的潜在化疗剂。已经开发出多种方法来制备这些物质，但总体来说，这些方法效率较低，并且不太适合工业生产。一个重要的问题是，当5-氮杂胞嘧啶环(s-三嗪环)与碳水化合物结合时，其易于被水分解(在中性、碱性和酸性条件下)，并且实际上，在水性调配物、水性乳液、水溶液中以及在合成期间暴露于水性处理中的水分时，其易于发生水解，由此为工业制造带来问题。[1L[13]因此，需要开发一种限制或避免这些核苷与水接触的制备方法。例如参见以下文献(I)J. A.贝斯勒(J. A. Beisler),医药化学杂志(J. Med. Chem. )，1978，21，204。 (2)US3350388(1967)和 DE1922702 (1969)，索姆(§orm)和皮斯卡拉(Piskala)(捷克和斯洛伐克科学院(Ceskosl Ovenska Akademieved)) ；A.皮斯卡拉(A. Piskala)和 F.索姆 (F. Sorm)，捷克斯洛伐克化学通讯(Collect. Czech. Chem. Commun.) 1964，29，2060。(3)Μ. W.文克雷(Μ. W. ffinkley)和 R. K.罗宾斯(R. K. Robins)，有机化学杂志 (J. Org. Chem.)，1970，35，491。(4)Α·皮斯卡拉(A. Piskala)和F.索姆(F. Sorm),核酸化学(Nuc 1. Acid Chem.)， 1978，1,435ο(5)DE2012888(1971)，沃布鲁格(Vorbriiggen)和尼德贝拉(Niedballa)(先灵制药(Schering AG))。(6)U.尼德贝拉(U. Niedballa)和H.沃布鲁格(H. Vorbriiggen)，有机化学杂志 (J. Org. Chem.)，1974，39，3672-3674。(7)US7038038(2006)，艾诺库(Ionescu)和布鲁伯格(Blumbergs)(法姆龙公司 (Pharmion Corporation))。(8)H.沃布鲁格(H. Vorbruggen),K.克洛利克维兹(K. Krolikiewicz)和 B.本纳 (B. Bennua)，有机化学(Chem. Ber.)，1981，114，1234-1255。
(9) US4082911(1978),沃布鲁格(Vorbriiggen)(先灵公司(Schering Aktiengesellschaft))。(10)US6887855Q005)，艾诺库(Ionescu)和布鲁伯格(Blumbergs)以及西尔维(Silvey)(法姆龙公司(Pharmion Corporation)，埃希斯蒂文斯公司(Ash Stevens, Inc.)) ο(11)US6943249(2005),艾诺库(Ionescu)和布鲁伯格(Blumbergs)以及西尔维(Silvey)(埃希斯蒂文斯公司(Ash Stevens, he.)，法姆龙公司(Wiarmion Corporation))。(12) J.本哈特(J. Ben-Hatter)和 J.吉瑞尼(J. Jiricny)，有机化学杂志(J. Org. Chem.)，1986，51，3211-3213。(13) L. D.金丝尼格(L.D.Kissinger)和 N. L.斯蒂姆(N. L. Stemm)，色谱学杂志 (J. Chromatography)，1986，353，309—318。(14)U.尼德贝拉(U. Niedballa)和H.沃布鲁格(H. Vorbriiggen)，有机化学杂志 (J. Org. Chem.)，1974，39，3654-3660。上述各参考文献的完整内容以引用的方式并入本文中。皮斯卡拉(Pi skala)和索姆(Sorm) [2]教示一种合成阿扎胞苷和地西他滨的冗长方法，其涉及使用具有构型的反应性N-糖基异氰酸酯中间物。合成方法(方案1)包含经12到M小时在密封容器中，使戊酰基(peracyl)糖基异氰酸酯与S-烷基异硫脲反应以得到戊酰基糖基异硫脲，使戊酰基糖基异硫脲与脂肪酸原酸酯在高温(135°C)下缩合以得到羟基保护的糖基-4-烷基巯基-2-氧代-1，2-二氢-1，3，5-三嗪，随后用氨(NH3)的甲醇(MeOH)溶液脱除保护基。尽管以异氰酸酯计，阿扎胞苷的总产率为43%，且地西他滨的总产率为33%，但异氰酸酯很难贮存，并且其使用可能带来健康问题。这一途径还在按比例扩大步骤中经历了其它困难，包括使用致癌的ICH第I类溶剂苯，以及在脱除保护基步骤中需要压力容器。
权利要求
1.中用于制备式I的5-氮杂胞嘧啶核苷化合物的方法，其中R1是氢、羟基或卤素；R2是氢或卤素；所述方法包含a.使5-氮杂胞嘧啶与硅烷化剂反应，以产生含有式II的硅烷化5-氮杂胞嘧啶的反应混合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤b)之前，从所述步骤a)的反应混合物中分离出固体形式的所述硅烷化5-氮杂胞嘧啶化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合步骤b)是在与所述硅烷化5-氮杂胞嘧啶化合物的摩尔量相比低于摩尔量的所述硅烷化剂存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含用第二有机溶剂稀释在所述步骤b) 中得到的所述式(IV)的经保护5-氮杂胞嘧啶核苷溶液的步骤，且其中第二有机溶剂是沸点高于所述第一有机溶剂的溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第二有机溶剂是极性非质子溶剂。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述第二有机溶剂是二甲亚砜。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式III的经保护D-呋喃核糖选自由以下组成的群组
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式III的经保护D-呋喃核糖是下文所示的 2-脱氧-D-呋喃核糖
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂是极性水溶性溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂是乙腈。
11.根据权利要求1所述的方法，其中相对于所述式III的经保护D-呋喃核糖，所述磺酸的量低于1摩尔当量。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酸的量是所述式III的经保护D-呋喃核糖摩尔量的10到30摩尔％。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酸是三氟甲烷磺酸。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述硅烷化剂是六甲基二硅氮烷。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤c)包含在碱性解封端剂存在下，脱除所述式(IV)的经保护5-氮杂胞嘧啶核苷的保护基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述碱性解封端剂是金属烷醇盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述金属烷醇盐是甲醇钠的甲醇溶液。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合步骤b)是在不存在与水不混溶的溶剂的情况下进行。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)和c)是在一个反应容器中进行。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法不含从液体混合物中分离出所述式 (IV)的经保护5-氮杂胞嘧啶核苷的步骤。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法不含水性处理步骤来淬灭或去除所述磺酸催化剂。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟基保护基是任选取代的C1-C2tl烷基酰基或芳基酰基。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤c)是在20°C到30°C的温度下进行。
24.一种用于制备式(IV)的经保护5-氮杂胞嘧啶核苷的方法，
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述式(IV)的经保护5-氮杂胞嘧啶核苷进一步转化成式(I)的5-氮杂胞嘧啶核苷
26.一种用于制备式(I)的5-氮杂胞嘧啶核苷化合物的方法，
27.根据权利要求对所述的方法，其中在所述步骤ii)之前，所述方法不含在大量水存在下进行的步骤。
全文摘要
一种合成诸如阿扎胞苷和地西他滨等5-氮杂胞嘧啶核苷的方法包含在磺酸催化剂存在下，使硅烷化5-氮杂胞嘧啶与经保护的化学式的D-呋喃核糖偶合。
文档编号C07H19/12GK102216315SQ200980136786
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月10日 优先权日2008年8月8日
发明者张孝恒, 朱利安·保罗·汉史克, 王龙虎, 陈勇发 申请人:台湾神隆股份有限公司