专利名称：作为nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗的化合物，特别是用于治疗精神病的化合物，涉及包含所述 化合物的组合物，和涉及包括给予所述化合物的治疗疾病的方法。
背景技术：
目前已批准的抗精神病药共享减少脑中多巴胺信号传导的共同特征。这通过或者 多巴胺D2受体拮抗作用或者部分激动作用而获得。第一代抗精神病药(也称为“典型的”) 常常与锥体外副作用有关，为此理由，这些药物的使用已经减少。第二代即“非典型的“抗 精神病药，除了 D2受体亲和力外，还具有对五羟色胺受体2Α(5-ΗΤ2Α)的亲和力。一些非典 型的抗精神病药另外还对5-HT2。、5-HT6，或5-HT7受体受体具有亲和力。非典型的抗精神病 药引起较少的锥体外副作用，但仍然受到体重增加和QTe作用的阻碍。非典型的的实例为 氯氮平、奥氮平和利培酮。晚近，已提出神经激肽受体为CNS疾病的靶标[Albert，Expert Opin. Ther. Patents, 14，1421-1433，2004]。神经激肽(即速激肽)为神经肽家族，其包括物质P (SP)、 神经激肽A (NKA)和神经激肽B (NKB)。这些物质的生物学作用主要通过结合于神经激肽受 体NKl、NK2和NK3并激活这些受体来进行。虽然很可能存在一些交叉反应性，SP具有最高 的亲和力并被认为是对NKl的内源性配体。类似地，NKA被认为是对NK2的内源性配体，而 对NKB来说，其被认为是对NK3的内源性配体。NK3主要在中枢表达于包括皮层区域，例如前额、头顶和带状束皮层；杏仁核，例 如基底核、中央核和侧核 ’海马；及中脑结构，例如中脑腹侧被盖区、黑质致密区，和背侧中 缝核在内的区域[Spooren等，Nature Reviews，4，967-975，2005]。NK3受体表达于多巴胺 能神经元上，和Spooren等提出，NK3拮抗剂的抗精神病作用受多巴胺状况的抑制的介导， 特别是在D2受体合并有5-羟色胺能状况的降低，特别是5-HT2A受体。两种在结构上不同的NK3拮抗剂，即他奈坦和奥沙奈坦，已临床用于抗精神病的
试验，且特别是用于抗精神分裂症的作用.
权利要求
1.依据式I的化合物
2.依据权利要求1的化合物，其中A表示CH。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中R1表示Cp6烷基。
4.依据权利要求3的化合物，其中R1表示乙基、环丙基或环丁基。
5.依据权利要求1-4中任一项的化合物，其中X表示H，任选被F取代的甲基， 或-CH2-X'，其中X’表示选自哌嗪基和吡咯烷基的单环饱和部分，其中所述单环部分可被一 个或多个取代基W取代，其中W选自Cp6烷基和(=0)。
6.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-CH2-和Y表示Cy烷基、C2_4烯 基或C2-4炔基，和其中P选自卤素、羟基、-S-CH3和氰基。
7.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-CH2-和Y表示含有4-6个环原 子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和0，其余的为C，且该单环饱和部分可被 一个或多个取代基Z取代，其中Z选自Cp6烷基、(=0)、C (0) H、-C (0) -O-Cp6烷基、卤素、 (V6烷氧基、C1^6羟基烷基和羟基。
8.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-NH-和Y表示C^6烷基，其中P 是卤素，或其中Y表示具有4、5或6个环原子的单环部分，所述环原子选自C。
9.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-0-和Y表示CV4烷基。
10.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示键和Y表示含有4-6个环原子的 单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和0，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个 或多个取代基Z取代，其中Z选自Cp6烷基、(=0)，卤素，和羟基。
11.依据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4-R8的每一个独立地表示氢或卤素。
12.依据权利要求11的化合物，其中R7表示卤素和R4、R5和R8表示氢。
13.依据权利要求11的化合物，其中R4-R8都表示氢。
14.依据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R9-R12的每一个独立地表示氢或卤素。
15.依据权利要求14的化合物，其中R12表示卤素和R9-R11表示氢。
16.依据权利要求14的化合物，其中R9-R12都表示氢。
17.依据权利要求1的化合物，所述化合物具有式I’其中R1表示Cp6烷基；X表示氢，任选被F取代的Cp6烷基，或-CRaRb-X'，其中X’表示含有5-6个环原子的单 环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、0和S的杂 原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，
18.依据权利要求17的化合物，其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；X表示任选被F取代的Cp6烷基，或-CH2-X'，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱 和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、0和S的杂原子， 所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W 选自Cp6烷基或(=0)； Q 表示-CH2-或-NH-；Y表示Cp6烷基、C2_6烯基或C2-6炔基，所有这些基团任选被至多3个卤素取代，或者可 选择地，Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和0，其余 的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自Cp6烷基； R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢、卤素、Cp6烷氧基或CV6卤代烷基。
19.依据权利要求18的化合物，其中R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢或卤素。
20.依据权利要求19的化合物，其中R7表示卤素、R5、R6和R8表示氢。
21.依据权利要求17的化合物，其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；X表示任选被F取代的Cp6烷基，或-CH2-X'，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱 和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、0和S的杂原子， 所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W 选自Cp6烷基或(=0)； Q 表示-CH2-或-NH-；Y表示Ci_4烷基、C2_4烯基或C2-4炔基，所有这些基团任选被至多3个卤素取代； R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢或卤素。
22.依据权利要求21的化合物，其中R7和R12各自独立地表示商素和R4-R6,R8和R9-R11 表不S ο
23.依据权利要求1的化合物，其选自下表中包含的化合物Ia 2-环戊基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙基)-酰胺Ib 2-环丙基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Ic 2-环丁基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Id 2-环己基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙基)-酰胺Ie 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-1，2_ 二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-I-苯基-丙基)-酰胺If 3-甲基-1-氧代-2- (2，2，2-三氟-乙基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺Ig 3-甲基-1-氧代-2-哌啶-1-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ih 2-叔-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ii 2-异丙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ij 3-甲基-2-吗啉-4-基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ik 3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺11 2-丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Im 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺In 2- (2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺Io 3-甲基-1-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，2_ 二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Ip 3-甲基-1-氧代-2-戊基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Iq 3-甲基-2- (2-甲基硫基-乙基)-1-氧代-1，2_ 二氢-异喹啉_4_羧酸((S) 苯 基-丙基)_酰胺Ir 2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Is 2-环丁基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(( -环丙 基-苯基-甲基)-酰胺It 2-环戊基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(( -环丙 基-苯基-甲基)-酰胺Iu 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸(⑶-环丙基-苯 基-甲基)_酰胺Iv 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙 基)_酰胺.1w 8-氯-2-异丁氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺.1x 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)-酰胺.1y 2，3_ 二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.1z 2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺1aa 2-(2，2-二氟-丙基)-3-甲基氧代_1，2_ 二氢-异喹啉_4_羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺2a 2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)_酰胺2b 3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)_酰胺2c 2-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)-酰胺2d 2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)-酰胺2e 2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-3-甲基氧代_1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-I-苯基-丙基)-酰胺2f 2-(环丙基甲基-氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2g 3-甲基-2- (3-甲基-丁基氨基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2h 8-氯-2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2i 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙 基-苯基-甲基)-酰胺2j 8-氟-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(s)-环丙 基-苯基-甲基)-酰胺2k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙 基-苯基-甲基)-酰胺.21 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2m 8-氯-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2n 2-乙基氨基-1-氧代-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺2o 1-氧代-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基氨基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺2p 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2r 2-乙基氨基-8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)_1，2- 二氢-异喹 啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺2s 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2t 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺2u 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙 基-苯基-甲基)-酰胺2v 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(4-氟-苯基)_甲基]-酰胺2w 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丙 基-(4-氟-苯基)_甲基]-酰胺2x 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3，4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2y 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丙 基-(3，4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2z 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁 基-(3，4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2aa 2-乙基氨基_8_氟-3-甲基氧代_1，2_ 二氢-异喹啉_4_羧酸[⑶-环丁 基-(3，4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2ab 8-碘-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基_1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸3-碘-苄基酰胺3a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺3b 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺3c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺3d 5，8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4a 8-氟-2，3-二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯 基)_甲基]-酰胺4b 8-氟-2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4c 2-氰基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (3，3，3-三氟-丙基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4e 2- (2，2- 二氟-丙基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉_4_羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4f 8-氟-2- (2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉_4_羧酸[⑶-环 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4h 8-氟-3-甲基-2- (2-吗啉-4-基-乙基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4h 2-烯丙基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺-4i 8-氟-3-甲基-2- (3-吗啉-4-基-丙基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4i 2- (3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺-4j 6，8- 二氟-3-甲基-1-氧代-2- (3，3，3-三氟-丙基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4k 3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙 基)_酰胺-41 8-氟-1-氧代-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2- (3，3，3-三氟-丙基)_1，2- 二 氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4m 2-环丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4n 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (5-氧代-吡咯烷_2_基甲基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4o 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-哌啶-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[( -环 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4p 8-氟-2-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟-“苯基)-甲基]-酰胺-4q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-1，2_:二氢-异喹啉I-羧[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4r 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(幻-四氢-呋喃-3-基-1，2_:二氢-异喹啉I-羧[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(S)-环丁 (S)-环丙 (S)-环丙 (S)-环丁 ⑶-环丙 (S)-环丁 (S)-环丙 (S)-环丁4s 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，2_ 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺4t 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4u 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4v 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4w 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4x 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4y 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4z 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4aa 8-氟_3_甲基氧代-2-丙_2_炔基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4ab 2-环丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺5a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-⑶-1-吡咯烷_2_基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5b 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-I-吡咯烷-3-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-I-吡咯烷-3-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-I-吡咯烷-2-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5e 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-I-吡咯烷-2-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5f 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-I-吡咯烷-2-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (R)-吡咯烷-3-基-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[⑶-环 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺5h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-⑶-吡咯烷-3-基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺6a 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺6b 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6c 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氯-1-氧代-2-丙基-1，2- 二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6d 8-氯-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6e 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-批咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6f 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，2- 二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6g 3- ((2R，5S) -2，5- 二甲基-哌嗪-1-基甲基)~8~ 氟-1-氧代-2- (3,3,3-三氟-丙 基)-1，2_ 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-I-甲基-吡咯烷_2_基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7b 2-((S)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(⑶-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2- 二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7d 2-(⑶-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异 喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-I-甲基-吡咯烷_2_基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7f 2-((R)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- ((R)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2- 二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7h 2-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异 喹啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-I-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7k 2-((S)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.71 8-氟-3-甲基-2-((R)-I-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺8a 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-1-(4-氟-苯基)_丙基]-酰胺8b 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁 基-(4-氟-苯基)_甲基]-酰胺8c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺9a 8-氟-3-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基_1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺IOa 8-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-3-甲基氧代_1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺IOb 8-氟-2-(2-氟-乙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺IOc 2- (2，2- 二氟-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺IOd 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基氨基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺Ila 2-乙基氨基-8-羟基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙 基-苯基-甲基)-酰胺， 及其药学上可接受的盐。
24.依据权利要求17-20中任一项的化合物，其中每个C可以是11C同位素和每个F可 以是18F同位素，其中所述化合物包含至少一种所述同位素；及其药学上可接受的盐。
25.依据权利要求M，其选自下表中包含的化合物2- ((I-11C)-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2- ((I-11C)-丙基氨基)-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2-乙基氨基-8-氟-3- (18F)-氟代甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺8-氟-3- (18F)-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2-乙基氨基-8- (18F)-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-■ 二氢-异喹啉-4-羧菌I [(S)--环丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺8-(18F)-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-■ 二氢-异喹啉-4-羧菌I [(S)--环丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-(11C)-羧菌I [(S)--环丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2- 二氢-异喹啉-4-(11C)-羧菌I [(S)--环丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二.氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3--(18F)-氟-苯基)_甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二.氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3--(18F)-氟-苯基)_甲基]-酰胺 118-氟-2-(3-(18F)_氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺8-氟-2-(3-(18F)_氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-(18F)_氟-苯基)-甲基]-酰胺。
26.依据权利要求M-25中任一项的化合物用作测定NK3配体在NK3受体中的结合占 有率的PET配体的用途。
27.一种测定NK3配体在NK3受体中的结合占有率的方法，该方法包括使用依据权利要 求M-25中任一项的化合物。
28.—种在动物如人类中测定NK3配体在NK3受体中的结合占有率的方法，该方法包括 给予所述动物有效量的依据权利要求M-25中任一项的化合物。
29.依据权利要求1-23中任一项的化合物，其用于治疗。
30.一种药用组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合的依据 权利要求1-23中任一项的化合物。
31.依据权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的 用途精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神 失调症；共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物诱导的精神失 调症(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症 有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁 症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂 症；认知力受损；ADHD ；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽； 哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性 肠道综合征；PTSD ；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
32.依据权利要求31的用途，其中所述疾病是精神分裂症。
33.依据权利要求32的用途，其中阳性、阴性和/或认知症状得到治疗。
34.依据权利要求1-23中任一项的化合物，所述化合物用于治疗选自以下的疾病精 神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症； 共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物诱导的精神失调症(可 卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精 神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性 焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力 受损；ADHD ；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道 过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合 征；PTSD ；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
35.依据权利要求34的化合物，其中所述疾病是精神分裂症。
36.依据权利要求35的化合物，其中阳性、阴性和/或认知症状得到治疗。
37.一种治疗选自以下疾病的方法精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂 情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物诱导的精神失调症(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍; 分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默 氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防 和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD ；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕 金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻 塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合征；PTSD ；痴呆和老年人的颤动和谵妄，所述方法包 括给予有需要的患者治疗有效量的依据权利要求1-23中任一项的化合物。
38.依据权利要求37的方法，其中所述疾病是精神分裂症。
39.依据权利要求38的方法，其中阳性、阴性和/或认知症状得到治疗。
全文摘要
本发明涉及用于治疗的化合物，特别是治疗精神病的化合物，涉及包含所述化合物的组合物，和涉及包括给予所述化合物的治疗疾病的方法。
文档编号C07D403/06GK102149685SQ200980136727
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月15日
发明者K·B·西蒙森, K·朱尔, N·坎齐恩, S·M·尼尔森 申请人:H.隆德贝克有限公司