专利名称：假脯氨酸二肽的制作方法
假脯氨酸二肽本发明涉及新的制备下式化合物的方法
权利要求
1.制备式I化合物的方法
2.权利要求1的方法，其特征在于R1是选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、氨基异丁酸和脯氨酸的侧链。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于R2选自Fmoc、Z、Moz、Troc、Teoc*Voc。
4.权利要求1至3的方法，其特征在于水溶性的碳二亚胺是EDC或其盐。
5.权利要求4的方法，其特征在于EDC或其盐与HOSu—起应用。
6.权利要求1至5的方法，其特征在于丝氨酸或苏氨酸与式II的氨基酸衍生物的比例在1.5至4.0比1的范围内选择。
7.权利要求1至6的方法，其特征在于步骤a)中的转化在无机碱存在下进行。
8.权利要求7的方法，其特征在于无机碱选自碳酸盐碱或氢氧化物碱或选自其混合物。
9.权利要求1至8的方法，其特征在于步骤a)中的转化在7.5至9.5的pH下进行。
10.权利要求1至9的方法，其特征在于步骤a)中的转化在-10°C至25°C的温度下进行。
11.权利要求1至10的方法，其特征在于在步骤a)中的转化后将反应混合物用无机酸进行酸化。
12.权利要求1至11的方法，其特征在于式III的二肽没有被分离直接用于方法的步骤b)中。
13.权利要求1至12的方法，其特征在于用于步骤b)中的环合的式IV化合物是2，2-二甲氧基丙烷。
14.权利要求13的方法，其特征在于将2，2-二甲氧基丙烷连续地加入到反应混合物中，同时将产生的甲醇连续地蒸馏掉。
15.权利要求1至14的方法，其特征在于用于步骤b)中的环合的酸性催化剂选自甲磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶每言。
16.权利要求1至15的方法，其特征在于步骤b)中的环合在甲苯或四氢呋喃或其混合物的存在下进行。
17.权利要求1至16的方法，其特征在于步骤b)中的环合在15°C至35°C温度下进行。
18.权利要求1至17的方法，其特征在于通过后处理得到式I的目标化合物，所述后处理包括a)将反应混合物用水萃取，同时保持pH在7.0到9.0的范围内；b)将水相用有机的、水不相混溶的溶剂萃取，同时保持pH在5.5到6.0的范围内；c)从有机相中获得式I的目标产物；和任选的d)在有机溶剂中结晶式I的目标产物。
19.权利要求18的方法，其特征在于有机的、水不相混溶的溶剂是甲苯。
20.权利要求18的方法，其特征在于目标产物从甲苯、异丙醇和庚烷的混合物中结晶。
全文摘要
本文公开了从式(II)的氨基酸衍生物开始制备式(I)的假脯氨酸二肽的方法，在式(I)中R1是α-氨基酸的侧链，R2是氨基保护基并且R3和R4独立地选自氢或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氢，R5是氢或甲基，在式(II)中R1和R2如文中所述。假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保护基并且因此在肽化学中是万能工具。
文档编号C07K1/02GK102159587SQ200980136724
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年10月7日
发明者S·希尔德布兰德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司