专利名称：：4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别涉及一种4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法。
背景技术：
：2-喹诺酮是许多生物碱和生物活性物质的重要结构单元。2-喹诺酮类化合物已被证实可以用作抗肿瘤药、抗菌药、抗高血压药、巨噬细胞集落剌激因子受体抑制剂和P38丝裂原活化的蛋白激酶等。此外，2-喹诺酮类化合物还是相应喹啉类和异喹啉类化合物的有用前驱体。近年来，人们对具有生物活性的2-喹诺酮类化合物的研究兴趣日益升高。4-取代_3-卤素-2-喹诺酮由于已被证实可以用作心脏剌激剂和除草剂，更是受到科学家们的极大关注。文献报道的4-取代-3_卤素-2-喹诺酮的合成方法主要有①将4-取代-2-喹诺酮直接进行卤代反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，例如将4-取代-2-喹诺酮与NBS或溶解在乙酸中的溴进行溴代反应，可制得4-取代-3-溴-2-喹诺酮；②将4-取代-2-喹诺酮的衍生物进行取代反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，例如将环重氮二羰基化合物与酰卤在Rh2(0Ac)4催化下反应，可制得4-取代-3-氯-2-喹诺酮或4-取代-3-溴-2-喹诺酮；③将4-三氟甲氧基-3-溴-2-喹诺酮与Pd(Cl)2(PPh)3反应制得4-取代-3-溴-2-喹诺酮；将N-酰基-邻氨基苯基酮类化合物进行分子内縮合反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，该方法应用较多，例如，将a-氯-芳酰基乙酰苯胺或a-溴-芳酰基乙酰苯在浓硫酸作用下进行分子内縮合反应，可制得4-取代-3-氯-2-喹诺酮或4-取代-3-溴-2-喹诺酮，或者，将2-氯-2-(2-氟苯甲酰基)乙酰苯胺在质量百分浓度为85%的氢氧化钾溶液作用下进行分子内縮合反应，可制得4-(2-氟苯基)-3-氯-2-喹诺酮。但是，上述方法存在卤代困难(难以控制卤代的区域选择性)、反应条件剧烈、副反应较多(发生多卤代)、取代基易发生转移(重排)、产物收率较低、操作复杂耗时、原料难以获得等问题。因此，需要开发一种通用、有效、简单的4-取代-3-卤素-2-喹诺酮的合成方法。
发明内容有鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，通用性强，操作简便，反应条件温和，产物收率高，原料价廉易得。为达到上述目的，本发明采用如下技术方案4-取代-3-溴-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，4I&为烷基或芳香基，R2和R3独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；包括以下步骤a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，经酰化反应制得通式III所示化合物；化学反应式如下oonBrR3^^%H2uBrOOIIiiIIIIIb、将通式111所示化合物经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；化学反应式如下IIII在上述通式II和通式III中，Rp&和Rs具有通式I中所给定义。进一步，所述^为甲基或苯基，R2为氢、甲氧基、氯原子或硝基，R3为氢或甲氧基；进一步，所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮为下述化合物中的任一种4-甲基-3-溴-2-喹诺酮，6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹诺酮，6，7-二甲氧基-4_甲基-3-溴-2-喹诺酮，4-苯基-3-溴-2-喹诺酮，6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹诺酮，6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹诺酮；进一步，所述步骤a是将2-溴二乙基磷乙酸先与草酰氯反应制得2-溴二乙基磷乙酰氯，再与通式II所示化合物在吡啶存在下发生酰化反应制得通式III所示化合物；进一步，所述步骤a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室温并有惰性气体保护条件下搅拌反应生成2-溴二乙基磷乙酰氯，反应完全后浓縮反应液，加入二氯甲烷稀释，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴条件下缓慢加入吡啶，室温下搅拌反应生成通式III所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式III所示化合物；进一步，所述步骤b是将通式III所示化合物在氯化锂和1，8-二氮杂二环存在下经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；进一步，所述步骤b是在室温并有惰性气体保护条件下，向含有氯化锂和通式III所示化合物的四氢呋喃中缓慢加入l，S-二氮杂二环，搅拌反应生成通式I所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式I所示化合物。本发明的有益效果在于本发明通过两步反应合成4-取代-3-溴-2-喹诺酮，先通过2-溴二乙基磷乙酸与通式II所示化合物(邻氨基苯基酮类化合物)发生酰化反应生成通式III所示化合物(酰胺类化合物)引入溴原子，从而克服了卤代反应的区域选择性难以控制的问题，再通过通式III所示化合物的分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得目标化合物，通式III所示化合物中的二乙基磷酰基可以活化氨甲酰基的a位，且易于在碱性条件下的环化反应后被消除；以不同取代基取代的通式II所示化合物为起始原料的反应结果显示，本发明方法具有普遍适用性，且操作简便，反应条件温和，产物易于提纯、收率高，原料价廉易得，应用前景好。具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。在优选实施例中，化合物的核磁共振氢谱CHNMR，300MHz)、核磁共振碳谱(13CNMR，75MHz)和核磁共振磷谱(31PNMR，121MHz)均用BrukerAV-300型核磁共振波谱仪测定，以氖代氯仿(CDC13)或二甲亚砜(DMS0)为溶齐『HNMR和13CNMR以四甲基硅为内标，31PNMR以体积百分浓度为85%的磷酸水溶液为外标；高分辨质谱(HRMS)用高分辨的电喷雾离子化傅立叶变换离子回旋共振(ESI-FTICR)和基质辅助激光解吸电离傅立叶变换离子回旋共振(MALDI-FTICR)质谱仪测定；熔点(mp)用X_4型显微熔点测定仪(数显)测定且结果未经校正。为便于结果比较，优选实施例中的"室温"均控制在25±rc。1、起始原料2-溴二乙基磷乙酸的合成在优选实施例中，2-溴二乙基磷乙酸是由2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯经浓度为lmol/L的氢氧化钠水解制得，而2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯是根据文献方法(C.E.McKenna，etal.J.Org.Chem.，1986，51，5467-5471.)由磷酰基乙酸三乙酯先经溴代反应制得2，2-二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯，再经选择性还原反应制得。主要合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)2,2-二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯的合成在冰盐浴、搅拌条件下，向新制的次溴酸钠溶液(3.6mol/L，70mL)中逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(1.2g，5.4mmo1)，滴加过程中维持温度10°C以下，滴加完毕后，将反应液立即用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合并氯仿萃取液，用水洗涤2次(每次2mL)，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，残余物用正己烷(40mL)溶解后，用水洗涤2次(每次0.5mL)，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得2，2-二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯(1.78g，收率87X)。(2)2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯的合成将2，2-二溴_2_磷酰基乙酸三乙酯(2.0g，5.2mmo1)溶于乙醇(5mL)中，冰浴冷却，在搅拌条件下逐滴加入溶解有SnCl22H20(1.12g，5.Ommol)的水(10mL)，滴加过程中维持温度在l(TC以下，滴加完毕后，室温下搅拌反应5分钟，将反应液用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯(1.28g，收率81X);工HNMR(CDCl3):S=4.37(d，2JP,H=14.0Hz，lH，CHBr)，4.33-4.24(m，6H，CH2)，1.40-1.30(m，9H，CH3)卯m。(3)2-溴二乙基磷乙酸的合成向溶解有氢氧化钠(0.84g，15.Ommol)的水(15mL)中加入2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯(10.Ommol)，室温下搅拌反应20小时，将反应液用二氯甲烷萃取2次(每次10mL)，收取水层，用体积百分浓度为10X的盐酸水溶液调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，即得2-溴二乙基磷乙酸(2.26g，收率82X);无色油/HNMR(匿SO):S=5.01(d，2jp,H=14.6Hz，1H，CHBr)，4.19—3.98(m，4H，CH2)，1.29—1.20(m，6H，CH3)ppm。2、起始原料化合物lib和IIc的合成为考察本发明方法的普遍适用性，在优选实施例中，分别以6种不同取代基取代的通式II所示化合物(化合物IIa-f)为起始原料，化合物IIa-f见表1。表1化合物IIa-f<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中，化合物IIa和IId-f为商品化试剂；化合物lib和lie是根据文献方法(lib:美国专利2006063841A1;11c:A.V.Butin，etal.Tetrahedron,2007，63，474-491.)制得。化合物lib和lie的主要合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)化合物lib的合成5-氯-2-硝基苯乙酮的合成在温度_201:并快速搅拌条件下，向含有发烟硝酸(8.5mL)和浓硫酸(1.3mL)的溶液中逐滴加入化合物5-氯苯乙酮(2.5g，16.2,1)，15分钟滴加完毕，升温至-l(TC保温搅拌反应5小时，将反应液倒入冰水混合物(40ml)中，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用水洗涤5次，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷与石油醚(体积比为4:1)的混合液为流动相)，得浅绿色油，再用乙醚和石油醚的混合液重结晶，即得5-氯-2-硝基苯乙酮(2.52g，收率78%);淡黄色固体？匪R(CDCl3):S=8.09(d，J。=8.7Hz，lH，Ar-H)，7.57(d，J。=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar—H)，2.56(s，3H，OCH3bpm。化合物IIb(5-氯-2-氨基苯乙酮)的合成将化合物5-氯-2-硝基苯乙酮(2.2g，11.0mmol)、Pt02(20mg)和木炭(200mg)溶于乙醇(40mL)中，在室温并快速搅拌条件下通氢气反应4.5小时，将反应液用硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷与石油醚(体积比为4:1)的混合液为流动相)，得浅绿色油，再用乙醚与石油醚的混合液重结晶，即得化合物lib(1.35g，收率72%);浅绿色固体？HNMR(CDCl3):S=7.67(s，1H，Ar—H)，7.22(d，J。=8.7Hz，1H，Ar—H)，6.62(d，J。=8.7Hz，1H，Ar—H)，6.28(s，2H，NH2)，2.57(s，3H，OCH3bpm。[OO46](2)化合物lie的合成4，5_二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成在温度Ot:条件下，向溶解有4，5_二甲氧基苯乙酮(3.6g，20.Ommol)的乙酸(14mL)中逐滴加入发烟硝酸(6.OmL，140mmo1)，滴加完毕后，温度Ot:继续搅拌反应10分钟，再于室温下搅拌反应20分钟，将反应液倒入冰水混合物中，有大量固体析出，抽滤，固体用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为7，再用乙醇与丙酮的混合液重结晶，即得4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.34g，收率52X);黄色固体，工HNMR(CDCl3):S=7.62(s，lH，Ar-H)，6.76(s，lH，Ar-H)，3.99(s，6H，OCH3)，2.51(s，3H，OCH3)ppm。化合物1Ic(4，5-二甲氧基-2-氨基苯乙酮)的合成在圆底烧瓶中，加入化合物4，5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(2.0g，9.Ommol)、铁粉(5.Og)、乙酸(18mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(5mL)，回流搅拌反应6小时，将反应液用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，抽滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤3次(每次40mL)，合并滤液和洗液，静置分层，分别收集有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯与正己烷的混合液重结晶，即得化合物IIc(l.19g，收率68%);浅黄色固体？匪R(CDCl3):S=7.lO(s，lH，Ar-H)，6.26(s，2H，NH2)，6.ll(s，lH，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，OCH3)i)pm。3、中间体化合物IIIa-f的合成主要合成路线如下IIa-fIIIa-f向溶解有2-溴二乙基磷乙酸(0.50g，2.3mmo1，1.Oeq.)的二氯甲烷(2mL)中逐滴加入草酰氯(0.40mL，4.7mmol，2.0eq.)，在室温并有氩气保护条件下搅拌反应24小时，将反应液减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(5mL)，再逐滴加入溶解有化合物1Ia-e(2.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(4mL)或溶解有化合物IIf(2.3mmo1，1.Oeq.)的二氯甲烷(30mL)，再在冰浴条件下逐滴加入吡啶(0.38mL，4.7mmol，2.Oeq.)，室温下搅拌反应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程，4.5小时后加入浓度为3mol/L的盐酸水溶液(2mL)终止反应，反应液用二氯甲烷萃取4次(每次lOmL)，合并二氯甲烷萃取液，用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化，即得化合物IIIa-f。结果见表2。表2中间体化合物11Ia-f的合成化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>化合物IIIa:硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为90:1)的混合液为流动相，得淡黄色固体0.82g;mp88-90°C,HNMR(CDCl3):S=12.43(s，1H，NH)，8.71(d，J=8.4Hz，1H，Ar-H)，7.93(d，J=7.9Hz，1H，Ar_H)，7.58(t，J=7.4Hz，1H，Ar_H)，7.19(t，J=7.5Hz，lH，Ar-H)，4.44(d，2jp,H=14.5Hz，lH，CHBr)，4.38—4.25(m，4H，CH2)，2.69(s，3H，COCH3)，1.40-1.35(t，6H，CH3bpm;13CNMR(CDC13):S=202.2，162.9，139.9，135.O(d，J=2.8Hz)，131.5(d，J=2.8Hz)，123.4(d，J=1.8Hz)，122.5(d，J=3.2Hz)，120.82，64.76(d，2JP,c=6.8Hz)，39.8(d，1JP,c=140.OHz)，28.4(d，J=3.6Hz)，16.3(d，3JP,c=5.6Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=13.39(s，1P)卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为414.0076，实测值为414.0081。化合物IIIb:硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为90:1)的混合液为流动相，得黄色油0.90g,HNMR(CDCl3):S=12.30(s，1H，NH)，8.70(d，J。=9.OHz，1H，Ar-H)，7.87(s，1H，Ar_H)，7.53(dd，Jm=1.5Hz，J。=9.0Hz，1H，Ar_H)，4.43(d，2JP,H=14.6Hz，lH，CHBr)，4.37—4.28(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，C0CH3)，1.40—1.35(m，6H，CH3)ppm;13CNMR(CDC13):S=201.1，162.9(d，2jp,c=1.7Hz)，138.4，134.6，131.1，128.4，123.6，122.3，64.8(d，2JP,C=6.9Hz)，39.57(d，丄Jp,c=139.8Hz)，28.4，16.3(d，3JP,C=5.8Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=4.74(s，1P)ppm;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为447.9687，实测值为447.9683。化合物IIIc:硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为100:1)的混合液为流动相，得淡黄色固体0.95g;mp128-130°C,HNMR(CDCl3):S=12.69(s，lH，NH)，8.47(s，1H，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar—H)，4.45(d，2JP,H=14.6Hz，1H，CHBr)，4.38—4.26(m，4H，CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.63(s，3H，COCH3)，1.39—1.35(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=200.4，162.8(d，2jp,c=1.6Hz)，154.3，144.1，136.6，114.9，113.4，103.5，64.7(d，2jp,c=6.8Hz)，56.3，56.2，39.9(d，工Jp,c=140.8Hz)，28.2，16.3(d，3JP,c=5.9Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=9.50(s，1P)卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为474.0288，实测值为474.0280。化合物IIId:硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为110:1)的混合液为流动相，得黄色油0.68g,HNMR(CDCl3):S=11.44(s，1H，NH)，8.57(d，J=8.5Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J=7.6Hz，2H，Ar_H)，7.60-7.57(m，3H，Ar_H)，7.49(t，J=7.4Hz，2H，Ar-H)，7.16(t，J=7.6Hz，1H，Ar_H)，4.45(d，2JP,H=14.5Hz，1H，CHBr)，4.36-4.24(m，4H，CH2)，1.40-1.31(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=198.6，162.5(d，2JP,c=1.6Hz)，139.2，138.1，133.9，133.2，132.6，129.9X2，128.2X2，124.3，123.1，121.6，64.7(d，2JP,c=6.8Hz)，39.4(dJp,c=140.OHz)，16.2(d，3JP,c=5.8Hz)卯m;31PNMR(CDC13):S=10.39(s，IP)ppm;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为476.0233，实测值为476.0225。化合物IIIe:硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为100:1)的混合液为流动相，得黄色油0.98g,HNMR(CDCl3):S=11.24(s，1H，NH)，8.54(d，J=9.6Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，J=7.6Hz，2H，Ar_H)，7.65(t，J=7.lHz，1H，Ar_H)，7.56—7.50(m，4H，Ar-H)，4.44(d，2jp,H=14.5Hz，1H，CHBr)，4.35—4.24(m，4H，CH2)，1.37—1.31(m，6H，CH3)ppm;13CNMR(CDC13):S=197.2，162.5(d，2JP,c=1.4Hz)，137.6，137.3，133.5，133.1，132.3，129.9X2，128.5X2，128.4，125.8，123.1，64.8(d，2Jp,c=6.8Hz)，39.3(d，,c=140.OHz)，16.2(d，3jp,c=5.8Hz)卯m;31PNMR(CDC13):S=4.83(s，IP)卯m;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为509.9843，实测值为509.9842。化合物IIIf:硅胶柱色谱纯化以二氯甲烷与甲醇(体积比为110:1)的混合液为流动相，得黄色油0.98g,HNMR(CDCl3):S=11.68(s，1H，NH)，8.84(d，J=9.2Hz，1H，Ar-H)，8.49(s，1H，Ar_H)，8.44(d，J=9.4Hz，1H，Ar_H)，7.76(d，J=7.7Hz，2H，Ar_H)，7.69(t，J=7.3Hz，1H，Ar-H)，7.55(t，J=7.4Hz，2H，Ar_H)，4.48(d，2JP,H=14.7Hz，1H，CHBr)，4.34-4.25(m，4H，CH2)，1.38—1.31(m，6H，CH3)wm;13CNMR(CDC13):S=197.0，163.2(d，2Jp,c=1.6Hz)，144.6，142.0，136.9，133.6，130.0X2，128.8X2，128.7，128.4，123.7，121.7，65.0(d，2Jp,c=7.OHz)，39.2(d，^p,c=139.4Hz)，16.3(d，3JP,c=6.1Hz)ppm;31PNMR(CDC13):S=3.61(s，IP)ppm;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为521.0084，实测值为521.0079。由表2可知，2-溴二乙基磷乙酸先在草酰氯的作用下转变为相应的酰氯，再和化合物IIa-f在过量吡啶存在下发生酰化反应，制得化合物IIIa-f;反应进展顺利，除化合物IIId的产率相对较低(65%)之外，化合物IIIa-c和IIIe-f都有较高产率(8592%);从表2还可以看出，该反应对通式II所示化合物(邻氨基苯基酮类化合物)具有普遍适用性，取代基&、&和R3对反应基本没有影响，不管&为芳香基或烷基，R2和R3为吸电子基或给电子基，酰化反应都可以成功完成。4、目标化合物Ia-f的合成主要合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在室温并有氩气保护条件下，向含有氯化锂(0.13g，3mmol，3.0eq.)和化合物3a-f(lmmol，1.Oeq.)的四氢呋喃(THF，4mL)中逐滴加入1，8_二氮杂二环(DBU，0.45mL，3mmol，3.Oeq.)，滴加完毕后搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后停止反应，将反应液减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解后，依次用浓度为3mol/L的盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗品，粗品用乙醇重结晶，即得化合物Ia-f。结果见表3。表3目标化合物Ia-f的合成化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>化合物Ia(4-甲基-3-溴-2-喹诺酮)白色固体；mp268-269°C一HNMR(DMSO):S=12.16(s，1H，NH)，7.82(d，J=8.lHz，1H，Ar_H)，7.55(t，J=7.7Hz，1H，Ar_H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H，Ar-H)，7.24(t，J=7.7Hz，1H，Ar_H)，2.63(s，3H，CH3)卯m;13CNMR(DMSO):S=157.6，147.5，137.3，131.1，125.8，122.8，119.6，119.5，115.9，19.9(d，J=1.6Hz)ppm。化合物lb(6-氯-4-甲基-3-溴_2-喹诺酮)白色固体；mp204-206°C;工HNMR(DMS0):S=12.29(s，1H，NH)，7.87(s，1H，Ar_H)，7.60(dd，Jm=1.6Hz，J。=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，J。=8.8Hz，1H，Ar_H)，2.63(s，3H，CH3bpm;13CNMR(DMS0):S=157.0，146.2，135.8，130.5，126.4，124.6，120.6，120.3，117.4，19.6ppm。化合物Ic(6，7-二甲氧基-4-甲基-3-溴-2-喹诺酮)白色固体；mp227-229°C;工HNMR(DMS0):S=11.97(s，1H，NH)，7.20(s，1H，Ar_H)，6.88(s，1H，Ar_H)，3.84(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)，2.63(s，3H，CH3)i)pm;13CNMR(DMS0):S=158.1，152.9，147.4，146.0，133.7，117.0，113.3，107.4，98.7，56.8，56.5，20.8卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为319.9893，实测值为319.9889。化合物Id(4-苯基-3-溴-2-喹诺酮)白色固体；mp228_230°C,HNMR(DMS0):S=ll-12(br.s，1H，NH)，7.59-7.52(m，4H，Ar-H)，7.36(s，lH，Ar-H)，7.31(d，J=7.6Hz，2H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar—H)卯m;13CNMR(DMS0):S=160.3，152.7，137.3，137.1，130.8，128.7X2，128.5X2，127.2，123.0，120.8，117.9，116.6ppm。化合物Ie(6-氯-4-甲基_3_溴_2_喹诺酮)白色固体；mp218-220。C;^NMR(DMS0):S=12.55(s，1H，NH)，7.62-7.53(m，4H，Ar-H)，7.42(d，J=8.8Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J=6.8Hz，2H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar—H)卯m;13CNMR(DMS0):S=157.4，150.0，136.5，136.4，130.7，129.0X2，128.9，128.2X2，126.2，125.4，120.9，120.4，117.6ppm;HRMS-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为355.9448，实测值为355.9444。化合物If(6-硝基-4-苯基-3-氯-2-喹诺酮)白色固体；mp202-204°C;工HNMR(DMS0):S=12.97(s，1H，NH)，8.39(dd，Jm=2.2Hz，J。=9.0Hz，1H，Ar—H)，7.74(d，J迈=2.lHz，1H，Ar-H)，7.67—7.60(m，3H，Ar-H)，7.56(d，J。=9.1Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J=6.5Hz，2H，Ar-H)卯m;13CNMR(DMS0):S=157.7，150.7，142.0，141.7，135.9，129.2，129.0X2，128.4X2，125.4，122.7，121.1，119.4，116.8卯m;匪S-ESI:m/z[M+Na]+理论计算值为366.9689，实测值为366.9682。由表3可知，化合物IIIa-f在Masamune-Roush条件(LiCl/DBU)下发生分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应，生成目标化合物Ia-f;其中，&为甲基的化合物Ia-c的产率较高(7888%)，而&为苯基的化合物Id-f的产率相对较低(1826%)。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。权利要求4-取代-3-溴-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，R1为烷基或芳香基，R2和R3独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；其特征在于包括以下步骤a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，经酰化反应制得通式III所示化合物；化学反应式如下b、将通式III所示化合物经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；化学反应式如下在上述通式II和通式III中，R1、R2和R3具有通式I中所给定义。F2010100420921C00011.tif,F2010100420921C00012.tif,F2010100420921C00013.tif2.根据权利要求l所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，其特征在于所述I^为甲基或苯基，R2为氢、甲氧基、氯原子或硝基，R3为氢或甲氧基。3.根据权利要求2所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，其特征在于所述4-取代_3-溴-2-喹诺酮为下述化合物中的任一种4-甲基_3-溴-2-喹诺酮，6-氯-4-甲基-3-溴-2-喹诺酮，6，7-二甲氧基-4-甲基-3-溴-2-喹诺酮，4-苯基_3-溴-2-喹诺酮，6-氯-4-苯基-3-溴-2-喹诺酮，6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹诺酮。4.根据权利要求1或2或3所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，其特征在于所述步骤a是将2-溴二乙基磷乙酸先与草酰氯反应制得2-溴二乙基磷乙酰氯，再与通式II所示化合物在吡啶存在下发生酰化反应制得通式III所示化合物。5.根据权利要求4所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，其特征在于所述步骤a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室温并有惰性气体保护条件下搅拌反应生成2-溴二乙基磷乙酰氯，反应完全后浓縮反应液，加入二氯甲烷稀释，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴条件下缓慢加入吡啶，室温下搅拌反应生成通式III所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式III所示化合物。6.根据权利要求1或2或3所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，其特征在于所述步骤b是将通式III所示化合物在氯化锂和1，8-二氮杂二环存在下经分子内Hor證-Wadsworth-E,ns反应制得通式I所示化合物。7.根据权利要求6所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮的合成方法，其特征在于所述步骤b是在室温并有惰性气体保护条件下，向含有氯化锂和通式III所示化合物的四氢呋喃中缓慢加入1，8-二氮杂二环，搅拌反应生成通式I所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式I所示化合物。全文摘要本发明公开了4-取代-3-溴-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，是以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，先经酰化反应制得通式III所示化合物，再经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；本发明方法通用性强，且操作简便，反应条件温和，产物收率高，原料价廉易得，应用前景好。文档编号C07D215/227GK101747268SQ20101004209公开日2010年6月23日申请日期2010年1月19日优先权日2010年1月19日发明者何延红,官智,赵帅申请人:西南大学