专利名称：制备取代的5-氨基-吡唑并[4,3-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶的方法
技术领域：
本发明涉及在7位有氨基烷基取代基的取代的5-氨基-吡唑并[4，3-e]_l，2， 4-三唑并[l，5-c]嘧啶化合物的制备方法。在TO 01/92264中公开的取代的5-氨基-吡唑并[4，3_e] _1，2，4_三唑并[1,5-c] 嘧啶化合物在中枢神经系统疾病(特别是帕金森病)的治疗中可用作A2a受体拮抗物。在WO 01/92264中公开了制备5-氨基-2-取代的吡唑并[4，3-e]_l，2，4-三 唑并[1,5-c]嘧啶的方法，包含胼的脱水重排。Baraldi等在J.Med. Chem.，41，(1998)， p. 2126-2133中公开了在7位有苯基烷基取代基的5-氨基-吡唑并[4，3_e]-l，2，4-三唑 并[l，5-c]嘧啶的形成，其中的反应包括苯基烷基取代的胼与(乙氧基亚甲基)丙二酰基 腈反应以形成取代的吡唑。Baraldi等在J. Med. Chem.，39，(1996)，p. 1164-1171中公开了 通过烷基化吡唑与(乙氧基亚甲基)丙二酰基腈反应形成7-取代的5-氨基-吡唑并[4， 3-e]-l，2，4-三唑并[l，5-c]嘧啶。这两种Baraldi等的方法都是使用NH2CN完成最后的 环的闭合。
发明内容
本发明涉及具有结构式I的化合物 或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、Rltl-苯基、R1-吡咯基或环烯基；X 是 C2-C6 亚烷基；Y 是-N (R2) CH2CH2N (R3) -、-OCH2CH2N (R2) -、- (CH2) 2_NH_ 或
背景技术：
Z是R5-苯基、R5-苯基烷基、R5-杂芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-, R6-SO2、或
苯基-CH(OH)-；或当Q是一+一时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基； R1是1至3个取代基，独立地选自氢、烷基、-CF3、卤素、-N02、-NR12R13、烷氧基、烷硫 基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；R2和R3独立地选自氢和烷基；m和η独立地是2_3 ； R4是1-2个独立地选自氢和烷基的取代基，或在同一碳原子上的两个R4取代基可 以形成=0;R5是1至5个独立地选自以下的取代基氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、二烷 基-氨基、-CF3、-0CF3、乙酰基、-NO2、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氧基-烷氧基、烷氧 基-烷氧基-烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基-烷氧基、二烷基-氨基-烷 氧基、吗啉基、烷基-SO2-、烷基-SO2-烷氧基、四氢吡喃氧基、烷基羰基-烷氧基、烷氧羰基、 烷基羰基氧基_烷氧基、-SO2NH2或苯氧基；或相邻的R5取代基一起是-0-CH2-0-、-O-CH2CH2 -0-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-,并与它们所连接的碳原子一起形成环；R6是烷基、R5-苯基、R5-苯基烷基、噻吩基、卩比啶基、环烷基、烷
基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基_、二烷基-氨基甲基或烷基义 R9是1-2个独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3和烷氧基-烷氧基的基 团；Rltl是1-5个独立地选自以下的取代基氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、_NH2、烷 基氨基、二烷基氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)ch2烷基；R12是H或烷基；R13 是烷基-C (0)-或烷基-SO2-；所述方法包括a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基
4
与活化剂反应，得到式III化合物，
其中L是离去基团，
并且在碱存在下，使式III化合物同式IV化合物偶合 Z-Y-HIV
而得到式V化合物
b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三烷基酯处理式V化合物，得到式VI化合物
其中R7是烷基；
c)在酸存在下，使式VI化合物与式VII的酰胼缩合 H2NHN-C (0) -RVII
得到式VIII化合物
并水解式VIII化合物，得到式IX化合物
d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IX化合物环化， 得到式I的化合物。
特别是，本发明涉及用氰化剂使式IX化合物环化以得到式I化合物。 发明详述
依据要求保护的方法制备的式I的优选化合物是那些其中R为R1-呋喃基、R1-噻 吩基、R1-吡咯基或Rltl-苯基，更优选R1-呋喃基的化合物。R1最好为氢或卤素。另一组优选化合物是其中X是亚乙基的化合物。Y优选为一Q、一其中Q是 或丨 而Q优选为氮。 优选m和η各自为2，R4为H。对于Z的优选定义是R5-苯基、R5-杂芳基、R6-C (0)-或R6-S02-。R5优选是H、卤 素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。R6优选是R5-苯基。其中Z是R5-苯基且R5 是一个选自烷氧基和烷氧基烷氧基的取代基的化合物是特别优选的。优选的烷氧基是甲氧 基，而烷氧基烷氧基更优选例如甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；甲氧基乙氧基是最优选的。在步骤a中，该方法的最佳实施方案是用式IV-A化合物 在步骤b中，优选的原甲酸三烷基酯是原甲酸三乙酯。该方法的最佳实施方案是在步骤c用2-糠酸酰胼(2-furoichydrazide)(式 VII)，由此制备R是2-呋喃基的式I化合物。在步骤f中用于环化的优选试剂是氰酸酯。在一个优选方面，本发明的方法包括式I-A至I-C的化合物的制备 在一个最优选方面，本发明的方法包括式I-A的化合物的制备，包括a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基
并水解式VIIIa化合物，得到式IXa化合物
与甲磺酰氯反应，得到式IIIa化合物
然后在碱存在下，使式IIIa化合物同式IVa化合物偶合
而得到式Va化合物
b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三甲酯处理式Va化合物，得到式VIa化合物
c)在酸存在下，使式VIa化合物与式VIIa的酰胼缩合
Vl
HN \
2N
7 d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IXa化合物环化。式II的原材料在本领域是已知的(见，如Baraldi等，J. Med. Chem.，39，(1996)， ρ 1165)。在步骤a中，式II化合物的羟基与包含离去基团L的活化剂反应，其中L是任选 取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基。当L是磺酰基如甲磺酰、三氟甲磺酰、乙磺酰、苯磺酰、对 甲苯磺酰、对溴代苯磺酰或间硝基苯磺酰时，通常含有L的活化剂是L-卤化物，例如，甲磺 酰氯。一个优选的离去基团是甲磺酰。该反应是在温度为约_20°C至约0°C、最优选约0°C，在非质子有机溶剂如CH3CN中 进行。使用大约1-2当量、优选约1-1. 5当量的活化剂，和大约1-2当量、优选约1-1. 5当 量的有机碱如二异丙基乙胺。活化的式III化合物未被分离。让式III化合物与一种式IV的胺偶合。反应在无机碱如NaOH或K2CO3存在下进 行，反应温度范围为_50°C至约150°C，优选约-20°C至约0°C，最优选约-10°C。使用约1-2 当量的碱。在步骤b中，通过用在非质子有机溶剂如甲苯中的1-10当量的原甲酸三烷基酯， 在回流温度下在催化剂量的酸(如，约lmol% )存在下处理，使式V化合物上的氨基取代基 转变为亚氨酸酯。可以使用任何有机或无机酸，但优选的酸是对甲苯磺酸。优选的原甲酸 三烷基酯是原甲酸三甲酯。然后，式VI的亚氨酸酯在步骤c中与式VII的酰胼缩合。该反应在有机溶剂如甲 苯，温度范围约-20°C至约110°C，在1-2当量的酸如异丁酸存在下进行。然后，式VIII化合物在酸性条件下被水解，以形成式IX的开环化合物。该酸可以 是无机酸或烷基或芳基磺酸；酸的浓度并不重要，但优选是2-5%。反应在温度范围为约室 温至约110°C下进行。在步骤d，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂处理使式IX化合物环化，得到式I化合 物。该反应在有机溶剂如CH3CN或四氢呋喃(THF)中进行，比率为4-20w/v，优选是约5w/v， 任选有水(0-30% v/v，优选约 10% )存在。无机碱(如 Na2C03、NaHC03、KHC03、Na0H、K0H、 K3PO4、K2HPO4、Na3P04、Na2HPO4)或有机碱(如三烷基胺)以0. 2-0. 5当量的比率加入。反应 进行的温度在约35°C至回流，优选约53°C至约58°C。使用1_2当量氰化剂，其中氰化剂是 氰酸酯或卤化氰。氰酸酯(即式Ar-OCN化合物，其中Ar是任选取代的芳香族部分)的实 例为取代的氰酸苯酯，如氰酸2-甲氧基苯酯、氰酸4-甲氧基苯酯、氰酸4-苯基苯酯和双酚 A氰酸酯。卤化氰的实例为溴化氰和氯化氰。优选氰酸酯，最优选氰酸2-甲氧基苯酯的。 通过添加无机碱(如 Na2C03、NaHC03、KHCO3> NaOH、KOH、K3PO4, K2HPO4, Na3PO4, Na2HPO4)的水 溶液使反应猝灭。与以前本领域中所报道的方法的相比，本方法提供了一个优势。那些已知方法使 用高毒性和腐蚀性NH2CN以使环发生环化，而本方法使用如氰酸酯(如氰酸2-甲氧基苯
8酯)或卤化氰(如溴化氰)的氰化剂。此外，与相对较高毒性的卤化氰相比，优选的氰化试 剂-氰酸酯更为可取。另外，本发明步骤a的第二部分的反应温度是约150°C，低于在参考 文献的制备中所使用的温度。因此，本发明允许在较温和的条件下大规模生产且产量高。本文所用的“烷基”是指脂族烃基，可以是直链或支链的，在链上包含约1至约6个 碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链上。亚烷 基，意指二价的烷基，同样意指直链或支链。“烷氧基”是指烷基-0-基团，其中的烷基如前面所描述，除非另有所指。合适的烷 氧基的非限制性的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过 醚氧与母体部分的结合。“环烷基”是指包括约3至约6个碳原子的非_芳香环系统。合适的单环环烷基的 非限制性例子包括环丙基、环戊基和环己基等。环亚烷基意指二价环烷基。环链烯基意指 包含一个双键的C4-C6环烷基环。“杂芳基”是指有5-10个原子的单环、双环或苯并稠合的杂芳基，包括2-9个碳原 子和独立地选自N、0和S的1-4个杂原子，只要这些环不包括相邻的氧和/或硫原子。环 氮的N-氧化物包括在内。单环杂芳基的例子有吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃 基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基和三唑基。双环杂芳基的例子有萘啶基(如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2， 3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合的杂芳基的例子有吲哚基、喹啉基、异 喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋 咱基。全部位置异构体都被考虑，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R5-取代的杂芳基 意指其中可取代的环碳原子有如上定义的取代基的这些基团。“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中的烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性例 子有甲硫基、乙硫基和异丙硫基。与母体部分的结合是通过硫进行。“烷基磺酰”是指烷基-S (O2)-基团。与母体部分的结合是通过磺酰基进行。“烷基亚磺酰”是指烷基-S (0)-基团。与母体部分的结合是通过亚磺酰基。“羰基”是指-C(O)-部分，如烷氧基羰基意指烷氧基-C(O)-基团(也就是烷 基-O-C(0)-)。“ 乙酰基”是指-C (0) CH3。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子物理结合。该物理结合 涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够分 离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入在晶态固体的结晶晶格中时。“溶剂合物”包含了溶液 相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物和类似 的溶剂合物。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的一种溶剂合物。本发明中的某些化合物可能以不同的立体异构体形式(如，对映体、非对映异构 体和阻转异构体)存在。本发明考虑了所有这些纯形式和混合物(包括外消旋混合物)形 式的立体异构体。某些化合物的性质为酸性，如那些带有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以 形成可药用盐。这些盐的例子可以包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也考虑了同可 药用胺形成的盐，所述胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基甲葡糖胺等。
某些碱性化合物也形成可药用盐，如酸加成盐。例如，吡啶并-氮原子可以同强 酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也同弱酸形成盐。用于盐形成的合适酸的例 子有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血 酸、顺丁烯二酸、甲磺酸和在本领域技术中所熟知的其它无机酸和羧酸。通过将游离碱形式 以常规方式同足够量的所需酸接触以产生盐，来制备这些盐。通过用合适的稀的碱水溶液 (如稀的NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液)去处理盐，可使这些游离碱形式再生。这些 游离碱形式与其相应的盐在某些物理特性上有所不同，如在极性溶剂中的溶解度，然而对 于本发明的目的而言，这些酸盐和碱盐在别的方面与它们相应的游离碱形式是相同的。所有这些酸盐和碱盐在本发明的范围内均意指可药用盐，并且对于本发明的目的 而言，所有的酸盐和碱盐被认为等同于其相应的游离形式。以下是对使用本发明方法进行化合物的制备的叙述。下列缩写用于说明书和权利要求书中Ms (甲基磺酰)；Me (甲基)；Et (乙基)； LOD (干燥损失)；DMAP (4- 二甲氨基-吡啶)；andDMSO ( 二甲基亚砜)。实施例1在0°C，向在CH3CN(600毫升)中化合物II (200. 0克，1. 0当量)和二异丙基乙胺 (280毫升，1.2当量)的混合物中缓慢加入CH3SO2Cl (112毫升，1. 1当量)。在添加完成后， 在5°C加入Na0H(25%，250毫升)，然后加入化合物IVa(34. 2克，1. 1当量)的水(600毫 升)溶液。将该反应混合物回流6小时，然后浓缩至体积为900毫升，以除去CH3CN。将水 (1. 2升)加入到该反应混合物中，将该批料冷却至22°C。将该批量过滤，用水(600毫升) 冲洗湿滤饼，然后在真空箱中于65°C干燥24小时。得到黄色产物(大约415克)。
将在甲苯(1.2升)中的化合物va(150.0克，1.0当量)、原甲酸三甲酯(120毫 升，2. 6当量)和催化剂量的对甲苯磺酸的混合物加热至温度在105-115°c间。使该反应混 合物缓慢地浓缩至520毫升。然后将该反应混合物冷却至15-25°c，加入庚烷(1.6升)以 完成沉淀作用。将该批料过滤，用庚烷冲洗，并在真空箱里于20-30°c干燥约24小时至lod < 0. 5%。得到浅灰色的产物(大约160. 8克)。质谱m+1= 413. 1HNMR(DMSo) 8. 55 (s, 1h), 7. 90 (s, 1h), 6. 80 (m, 4h), 4. 15 (m, 2H)，4. 00 (m, 2H)，3. 95 (s,3H)，3. 65 (m, 2H)，3. 30 (s,3H)，2. 94 (bs,4H)，2. 70 (bs,2H)， 2. 55 (bs,4H). 13CNMR(DMSo) 162. 5，152. 4，150. 4，141. 4，117. 6，115. 3，114. 8,79. 7,70. 9， 67. 5,58. 5,56. 9,55. 0,53. 0,49. 7,45. 3.替代步骤b: 将在甲苯(1.8升)中的化合物Va(300.0克，1.0当量)、原甲酸三乙酯(280毫升， 2. 6当量)和催化剂量的对甲苯磺酸(3. 0克)的混合物加热至温度在105-115°C间。将该 反应混合物缓慢地浓缩至1000毫升。然后让该反应混合物冷却至15-25°C，加入庚烷(2. 1 升)以完成沉淀作用。该批料经过滤，用庚烷冲洗，并在真空箱里于20-30°C干燥约24小时 至LOD < 0. 5%。得到浅灰色的产物-VIb (大约301. 2克)。质谱M+1= 427. 1HNMR(DMSO) 8. 50 (S, 1H), 7. 92 (S, 1H), 6. 81 (m, 4H), 4. 35 (m, 2H)，4. 10 (t,2H)，3. 99 (m 2H)，3. 60 (m, 2H)，3. 30 (s,3H)，2. 90 (bs,4H)，2. 50 (m, 4H)， 2. 70(t，2H)，1. 38(t，3H). 13CNMR (DMSO) 162. 1，152. 4，150. 6，145. 8，141. 4，117. 6，115. 3， 114. 9,79. 770. 9,67. 4,64. 1,58. 5,56. 9,53. 0,49. 7,45. 4，14. 2.步骤c: 混合化合物VIadOO克，1. 0当量)、化合物VIIa(2_糠酸酰胼)(28. 8克，0. 97当 量)、甲苯(400毫升)和异丁酸(23毫升，1.0当量)，将该反应混合物加热至50°C并搅拌 4小时以上。将该反应混合物在50°C馏出至约300毫升。将该反应混合物加热至110°C， 恒沸蒸馏以除去在反应中生成的水，然后将混合物在110-115°C搅拌4小时以上。在冷却 至25°C后，将该反应混合物加入4. 1% HCl溶液(450毫升)并加热至回流。在回流下搅拌 该反应混合物2小时以上，然后冷却至25°C。让该反应化合物沉降，将水相与有机相分离。 水相加热至50°C，将pH调整到1. 8至2. 8间。在pH调整后，将水层在50°C搅拌30分钟， 然后缓慢地冷却至0°c达2小时以上。将水相在0°c搅拌1小时以完成沉淀作用。固体经 过滤，并用水(250毫升)冲洗。产物在真空箱中于75-80°C干燥。产物以单HCl盐分离，产 量是110克(82% ) οMS :m/z 479，463，447，433，419，298，286，285，272，263，249，247，243，235，229， 216,206，194，191. 1H 匪R(DMS0_d6) δ 8. 03 (s, 1H) ；7.9(d，lH) ；7. 35 (d, 1H) ；7. 1 (m, 2H)； 6. 9(m，2H) ；6.7(m，lH) ；4.6(m，2H) ；4. 05(m，2H) ；3.6(m，4H) ；3. 5 (broad, 6H) ；3.3(s，3H)； 2. 5 (m, 2H)或者，可用等当量的化合物VIb取代化合物VIa以得到化合物IXa。步骤d 向温度在53-58 °C间在CH3CN(500毫升)和水(10毫升)中的化合物 IXadOO. 0克，1. 0当量)和KHCO3 (40克，1. 5当量)的混合物中缓慢加入氰酸2-甲氧基苯 酯(39. 0克，1. 35当量)。该反应混合物在温度53-58°C间振摇1小时。在结束反应时，加 入10% NaOH水溶液(200毫升)以猝灭反应。然后，将该批料冷却至温度在20_25°C间，并 过滤。滤饼用水(400毫升)和CN3CN (400毫升)冲洗，在真空箱中于65-75 °C干燥约12小 时。得到白色产物(大约91.0克)，收率约95%。质谱M+1= 504. 1HNMR(DMSo) :8· 37 (s，1H)，8. 13 (bs，2H)，7. 95 (m，1H)，7. 18 (m， 1H)，6. 78 (m, 4H)，6. 70 (m, 1H)，4. 38 (m, 2H)，4. 93 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 37 (s, 3H)，2. 90 (m, 4H)，2. 80 (m, 2H)，2. 55 (m, 4H)，2. 45 (m, 2H).实施例2向温度在75-85°C间在CH3CN (850毫升)中的化合物IXa (实施例1，步骤c) (50.0 克，1.0当量)和DMAP (24.0克，2.0当量)的混合物中缓慢加入在CH3CN(150. 0毫升)中的 BrCN(15. 0克，1. 3当量)溶液。再将该反应混合物回流3小时。将反应冷却至25°C，加入 10% NaOH溶液(500毫升)以猝灭反应。该批料经过滤，用水冲洗并在真空箱里于65_75°C 干燥约24小时。得到浅灰色产物(大约32. 0克)。质谱M+1= 504. 1HNMR(DMSo) :8· 37 (s，1H)，8. 13 (bs，2H)，7. 95 (m，1H)，7. 18 (m， 1H)，6. 78 (m, 4H)，6. 70 (m, 1H)，4. 38 (m, 2H)，4. 93 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 37 (s, 3H)，2. 90 (m, 4H)，2. 80 (m, 2H)，2. 55 (m, 4H)，2. 45 (m, 2H). 实施例3 向温度在60_70°C间在THF (500毫升)中的化合物IXa (实施例1，步骤c) (100. 0 克，1. 0当量)、水(100毫升)和NaOH(50%, 17. 0克)的混合物中缓慢加入在THF(125. 0 毫升)中的氰酸双酚A酯(30.0克，1. 1当量)溶液。再将该反应混合物回流1.5小时。将 反应混合物冷却至25°C，经过滤，用水冲洗并在真空箱里于65-75°C干燥约24小时。得到 浅灰色产物(大约88. 0克)。质谱M+1= 504. 1HNMR(DMSo) :8· 37 (s，1H)，8. 13 (bs，2H)，7. 95 (m，1H)，7. 18 (m， 1H)，6. 78 (m, 4H)，6. 70 (m, 1H)，4. 38 (m, 2H)，4. 93 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 37 (s, 3H)，2. 90 (m, 4H)，2. 80 (m, 2H)，2. 55 (m, 4H)，2. 45 (m, 2H).尽管连同上面陈述的具体实施方案一起描述了本发明，但许多其替代方案、改进 和变化对本领域技术人员而言是显而易见的。所有这些替代方案、改进和变化都将落入本 发明的精神和范畴内。
权利要求
式VIIIa的化合物FSA00000086498100011.tif
2. 一种选自下式的化合物
全文摘要
公开了一种制备在7位有氨基烷基取代基的取代的5-氨基-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶化合物的方法，其中使用氰化剂使嘧啶环环化。
文档编号C07D405/14GK101899050SQ201010161198
公开日2010年12月1日 申请日期2004年10月26日 优先权日2003年10月28日
发明者A·D·琼斯, D·J·-S·蔡, L·T·特兰, P·张, S·-C·扩 申请人:先灵公司